Rizatriptan Al 5 Mg Tabletten

Document: 16.05.2011 Fachinformation (deutsch) change

2323- 12 -

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 81311.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rizatriptan AL 5 mg Tabletten

Rizatriptan AL 10 mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rizatriptan AL 5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 5 mg Rizatriptan als 7,265 mg Rizatriptanbenzoat.

Rizatriptan AL 10 mg Tabletten

1 Tablette enthält 10 mg Rizatriptan als 14,53 mg Rizatriptanbenzoat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Tablette

Rizatriptan AL 5 mg Tabletten

Runde, flache, weiße bis weißliche Tabletten von 8 mm Durchmesser mit abgeschrägten Kanten.

Rizatriptan AL 10 mg Tabletten

Runde, flache, weiße bis weißliche Tabletten von 10 mm Durchmesser mit abgeschrägten Kanten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Akute Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura.

Rizatriptan AL sollte nicht prophylaktisch angewendet werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene (über 18 Jahren):

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Rizatriptan.

Einnahme weiterer Dosen

Einzeldosen sollten mindestens 2 Stunden auseinander liegen; insgesamt sollten nicht mehr als 2 Einzeldosen Rizatriptan innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

Wiederkehr der Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden: Falls die Kopfschmerzen nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Die oben genannten Dosierungsbeschränkungen sollten beachtet werden.
Bei Nichtansprechen: Die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Therapie derselben Attacke, wenn die Initialdosis nicht effektiv war, wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Daher sollten Patienten, die auf die erste Dosis nicht ansprechen, für dieselbe Attacke keine zweite Dosis einnehmen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung einer Attacke nicht ansprechen, auf die Behandlung nachfolgender Attacken ansprechen können.

Besondere Patientengruppen

Bestimmte Patienten sollten eine niedrigere Dosis (5 mg Rizatriptan) erhalten, vor allem folgende Patientengruppen:

Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Zwischen der Einnahme von Rizatriptan und Propranolol sollten mindestens zwei Stunden liegen (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion.
Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion.

Die Dosen sollten in einem Abstand von mindestens 2 Stunden verabreicht werden; innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2 Dosen eingenommen werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahren)

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Rizatriptan wurden bei Patienten über 65 Jahren nicht systematisch untersucht.

Pädiatrische Patienten

Kinder (unter 12 Jahren)

Der Einsatz von Rizatriptan AL wird bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen. Zum Einsatz von Rizatriptan bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine Daten vor.

Jugendliche (12-17 Jahre)

Der Einsatz von Rizatriptan AL bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen. In einer Plazebo-kontrollierten Studie lag die Wirksamkeit von Rizatriptan nicht über der von Plazebo. Die Wirksamkeit von Rizatriptan bei Patienten unter 18 Jahren konnte nicht nachgewiesen werden.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten im Ganzen (unzerkaut) mit Wasser eingenommen werden.

Einfluss von Nahrung:Die Resorption von Rizatriptan verzögert sich bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um etwa eine Stunde. Daher kann der Wirkungseintritt bei Verabreichung von Rizatriptan nach Nahrungsaufnahme verzögert sein (siehe auch Abschnitt 5.2, Resorption).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Rizatriptan, Menthol oder einen der sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Verabreichung von Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern oder Anwendung von Rizatriptan innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen einer MAO-Hemmer-Therapie (siehe Abschnitt 4.5).
Rizatriptan AL ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung oder schwerer Niereninsuffizienz.
Rizatriptan AL ist kontraindiziert bei Patienten mit einem Schlaganfall oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke (TIA) in der Krankengeschichte.
Mäßig schwere oder schwere Hypertonie oder unbehandelte leichte Hypertonie.
Manifeste koronare Herzarterienerkrankung wie ischämische Herzerkrankung (Angina pectoris, Herzinfarkt in der Vorgeschichte oder dokumentierte stumme Ischämie), Anzeichen oder Symptome einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina.
Periphere Gefäßerkrankung
Gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten (siehe auch Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rizatriptan AL sollte nur bei eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden. Rizatriptan AL sollte nicht bei Patienten mit Basilarismigräne- oder hemiplegischer Migräne eingesetzt werden

Rizatriptan AL sollte nicht eingesetzt werden zur Behandlung “atypischer” Kopfschmerzen, d.h. solche, die Ausdruck ernsthafter Erkrankungen sein könnten (z.B. Schlaganfall, Aneurysmaruptur), bei denen eine zerebrovaskuläre Vasokonstriktion gefährlich sein könnte.

Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen einschließlich Schmerzen und Druckgefühl in der Brust assoziiert sein, die intensiv sein und auch im Rachen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung schließen lassen, soll keine weitere Dosis eingenommen und es sollten entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Wie andere 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten, sollte Rizatriptan nicht ohne vorherige Untersuchung bei Patienten angewendet werden, bei denen möglicherweise eine bisher nicht erkannte Herzerkrankung vorliegt, oder bei Patienten mit einem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK) (z.B. Patienten mit Bluthochdruck, Diabetiker, Raucher und Anwender einer Nikotin-Substitutionstherapie, Männer über 40 Jahren, Frauen nach der Menopause, Patienten mit Schenkelblock und solche mit einer positiven Familienanamnese für KHK). Kardiologische Untersuchungen können nicht jeden Patienten mit einer Herzerkrankung identifizieren und in sehr seltenen Fällen traten bei Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen bei Verabreichung von 5-HT₁-Agonisten schwerwiegende kardiale Zwischenfälle auf. Bei bestehender KHK darf Rizatriptan nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wurden mit Koronarspasmen in Zusammenhang gebracht. Unter 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten einschließlich Rizatriptan wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von myokardialer Ischämie oder von Myokardinfarkt berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, zwischen der Verabreichung von Rizatriptan und Arzneimitteln vom Ergotamintyp (z.B. Ergotamin, Dihydro-Ergotamin oder Methysergid) mindestens 6 Stunden verstreichen zu lassen. Zwischen der Anwendung eines ergotaminhaltigen Arzneimittels und der Einnahme von Rizatriptan sollten mindestens 24 Stunden liegen. Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 16 gesunden Männern unter oralem Rizatriptan und parenteralem Ergotamin keine additiven vasospastischen Effekte beobachtet wurden, sind sie doch theoretisch möglich (siehe Abschnitt 4.3).

Ein Serotonin-Syndrom (einschließlich veränderten mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulären Störungen) wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) berichtet. Diese Reaktionen können schwerwiegend sein. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Beginn einer weiteren serotonergen Medikation (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die mit Triptanen, einschließlich Rizatriptan, behandelt werden, können Angioödeme (z.B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge und Pharynxödem) auftreten. Falls Angioödeme der Zunge oder des Pharynx auftreten, sollte der Patient bis zum Abklingen der Symptome unter ärztlicher Beobachtung bleiben. Die Medikation sollte sofort abgesetzt werden und durch ein Medikament einer anderen Substanzklasse ersetzt werden.

Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch (MÜK):

Bei längerer Anwendung von Medikamenten gegen Kopfschmerzen können sich diese verstärken. Falls diese Situation oder der Verdacht darauf besteht, sollte ärztlicher Rat eingeholt und die Behandlung abgesetzt werden. An die Möglichkeit von MÜK sollte bei Patienten mit häufigen oder täglichen Kopfschmerzen trotz (oder wegen) der regelmäßigen Anwendung von Kopfschmerzmedikamenten gedacht werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergotamin, Mutterkornderivate (einschließlich Methysergid), andere 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten

Aufgrund der additiven Wirkung erhöht die gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan mit Ergotamin, Mutterkornderivaten (einschließlich Methysergid), oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptor-Agonisten (z.B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan) das Risiko für eine Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und für eine Blutdruckerhöhung. Diese Kombinationen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Monoaminoxidase-Hemmer

Rizatriptan wird vorwiegend über das Monoaminoxidase-Isoenzym A (MAO-A) metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seinem aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren bei gleichzeitiger Gabe eines selektiven, reversiblen MAO-A-Inhibitors erhöht. Ähnliche oder stärkere Effekte sind mit nicht selektiven, reversiblen (z.B. Linezolid) und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos einer Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und eines Blutdruckanstieg ist die Verabreichung von Rizatriptan an Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Betablocker

Die Plasmakonzentration von Rizatriptan kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol erhöht sein. Diese Erhöhung beruht höchstwahrscheinlich auf einer Wechselwirkung zwischen den beiden Substanzen im Rahmen des First-Pass-Metabolismus, da MAO-A an der Metabolisierung sowohl von Rizatriptan als auch von Propranolol beteiligt ist. Diese Interaktion führt zu einem mittleren Anstieg der AUC und c_maxum 70-80%. Bei Patienten, die Propranolol einnehmen, sollte Rizatriptan AL 5 mg eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Interaktionsstudie führten Nadolol und Metoprolol nicht zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) / Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und Serotonin-Syndrom

Es gab Berichte, in denen bei Patienten nach Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Triptanen Symptome beschrieben wurden, die einem Serotonin-Syndrom (einschließlich veränderten mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulären Störungen) glichen. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Beginn einer weiteren serotonergen Medikation.

In-vitro-Studien zeigten, dass Rizatriptan Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) inhibiert. Klinische Daten liegen hierzu nicht vor. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung bei der Anwendung von Rizatriptan bei Patienten, die bereits mit Substraten des CYP2D6 behandelt werden, sollte erwogen werden.

Johanniskraut

Bei gleichzeitiger Einnahme von Triptanen (5-HT_1B/1D-Agonisten) und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten, treten möglicherweise vermehrt Nebenwirkungen auf.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Rizatriptan während der Schwangerschaft ist nicht geklärt. Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis darauf, dass Dosen, die den therapeutischen Bereich übersteigen, schädigende Effekte auf die Entwicklung des Embryos oder Fetus, auf den Verlauf der Trächtigkeit, die Geburt sowie die postnatale Entwicklung haben.

Da tierexperimentelle Reproduktions- und Entwicklungsstudien nicht immer Vorhersagen der Auswirkungen beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn es eindeutig nötig ist.

Stillzeit

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rizatriptan in sehr starkem Umfang in die Muttermilch übertritt. Eine vorübergehende geringfügige Abnahme des Körpergewichts der Jungtiere bei Entwöhnung konnte lediglich beobachtet werden, wenn die Muttertiere einer systemischen Belastung mit Rizatriptan ausgesetzt waren, die die maximale Belastung beim Menschen weit überstieg. Es liegen keine Daten über Menschen vor.

Daher sollte die Verabreichung von Rizatriptan bei Frauen in der Stillzeit nur mit Vorsicht erfolgen. Für 24 Stunden nach der Einnahme ist das Stillen zu vermeiden, um die Belastung des Säuglings zu minimieren.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Migräne oder die Behandlung mit Rizatriptan können bei manchen Patienten Schläfrigkeit hervorrufen. Bei einigen Patienten wurde unter Rizatriptan auch über Schwindelgefühl berichtet. Daher sollten die Patienten bei Migräneanfällen und nach der Verabreichung von Rizatriptan AL ihre Fähigkeit zur Verrichtung komplexer Aufgaben abwägen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurde Rizatriptan (als Tablette und Lyophilisat zum Einnehmen) an über 3.600 Patienten bis zu einem Jahr untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Schwäche/Müdigkeit.

Folgende Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien untersucht und/oder nach Markteinführung berichtet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktion, Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktion.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Desorientiertheit, Schlaflosigkeit, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypästhesie, verminderte Aufmerksamkeit, Tremor.

Gelegentlich: Ataxie, Vertigo.

Selten: Synkope, Geschmacksstörungen/schlechter Geschmack, Serotonin-Syndrom.

Nicht bekannt: Krampfanfall.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Tachykardie.

Selten: Myokardiale Ischämie oder Infarkt, zerebrovaskuläres Ereignis. Die meisten dieser Nebenwirkungen traten bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine Koronararterienerkrankung auf.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hitzewallungen.

Gelegentlich: Hypertonie.

Nicht bekannt: peripher-vaskuläre Ischämie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Rachenbeschwerden, Atemnot.

Selten: exspiratorisches Giemen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, trockener Mund, Erbrechen, Durchfall.

Gelegentlich: Durst, Verdauungsstörung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hitzegefühl mit Hautrötung (Flush), Schwitzen.

Gelegentlich: Juckreiz, Urtikaria.

Selten: Angioödem (z.B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge, Pharynxödem), Hautausschlag, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) (zu Angioödem siehe auch Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schweregefühl in bestimmten Körperregionen.

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Verspannungen in bestimmten Körperregionen, Steifigkeit, Muskelschwäche.

Selten: Gesichtsschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schwäche/Müdigkeit, Bauch- oder Brustschmerzen.

FO 4.9 Überdosierung

Rizatriptan 40 mg (entweder als Einzeldosis oder in zwei aufeinander folgenden Dosen im Abstand von 2 Stunden verabreicht) wurde über 300 Patienten verabreicht; die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und Schläfrigkeit.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie an 12 Probanden, die Rizatriptan in einer kumulativen Gesamtdosis von 80 mg (innerhalb von 4 Stunden) erhielten, erlitten 2 Probanden eine Synkope und/oder Bradykardie: Eine 29-jährige Probandin zeigte 3 Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 2 Stunden verteilt) Erbrechen, Bradykardie und Schwindelgefühl. Ein AV-Block dritten Grades, der auf Atropin ansprach, wurde eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet. Der zweite Proband, ein 25-jähriger Mann, klagte vorübergehend über Schwindelgefühl, eine Synkope, Inkontinenz und eine Asystolie von 5 Sekunden (auf dem EKG-Monitor) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion. Die Venenpunktion wurde 2 Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 4 Stunden verteilt) durchgeführt.

Darüber hinaus könnte es aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan nach einer Überdosierung zu Bluthochdruck oder sonstigen schwerwiegenden kardiovaskulären Symptomen kommen. Eine Entgiftung des Magen-Darm-Trakts (z.B. Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle) sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosis Rizatriptan AL erwogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung sollte mindestens 12 Stunden lang fortgesetzt werden, selbst wenn keine klinischen Symptome zu beobachten sind.

Die Auswirkungen einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan sind nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Migränemittel, selektive Serotonin-5-HT₁-Agonisten

ATC-Code: N02CC04

Rizatriptan bindet selektiv mit hoher Affinität an menschliche 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren und hat nur einen geringen oder gar keinen Effekt oder pharmakologische Aktivität auf 5-HT₂-, 5-HT₃-, alpha₁-, alpha₂- oder beta-adrenerge, D₁-, D₂-, dopaminerge, histaminerge H₁-, Muskarin- oder Benzodiazepin-Rezeptoren.

Die therapeutische Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Behandlung von Migränekopfschmerzen hängt wohl mit seinen agonistischen Effekten an den 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren auf die extrazerebralen intrakraniellen Blutgefäße zusammen. Diese extrazerebralen intrakraniellen Blutgefäße - so wird angenommen - dilatieren während einer Attacke, auf die sensorischen Trigeminusnerven, welche sie innervieren. Die Aktivierung dieser 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren kann zu einer Konstriktion der Schmerz erzeugenden intrakraniellen Blutgefäße und zur Inhibition der Freisetzung von Neuropeptiden führen. Dies hemmt die Entzündung der empfindlichen Gewebe sowie die zentrale trigeminale Schmerzleitung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirksamkeit von Rizatriptan in der Akuttherapie von Migräneattacken wurde in vier multizentrischen placebokontrollierten Studien an über 2.000 Patienten untersucht, die bis zu einem Jahr lang Rizatriptan 5 mg oder 10 mg erhielten. Linderung der Kopfschmerzen trat bereits 30 Minuten nach der Einnahme auf und die Ansprechraten (d.h. Reduzierung von mittelstarken bis starken Kopfschmerzen auf keine oder leichte Schmerzen) lagen 2 Stunden nach Gabe der 10-mg-Tablette bei 67-77%, nach der 5-mg-Tablette bei 60-63% und nach Placebo bei 23-40%. Obwohl Patienten, die initial nicht auf die Behandlung mit Rizatriptan reagierten, für dieselbe Attacke keine zweite Dosis erhielten, bestand dennoch die Wahrscheinlichkeit, dass sie bei einer späteren Attacke auf die Behandlung wieder ansprachen. Rizatriptan führte zu einer Verringerung der Funktionseinschränkung und Besserung der mit Migräneattacken verbundenen Übelkeit, Photophobie und Phonophobie.

Rizatriptan ist bei der Behandlung der menstruellen Migräne wirksam, d.h. bei Migräne, die innerhalb von 3 Tagen vor oder nach Einsetzen der Monatsblutung auftritt.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rizatriptan wird nach oraler Verabreichung rasch und vollständig resorbiert.

Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt ca. 40-45% und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (c_max) werden in etwa 1-1,5 Stunden (t_max) erreicht. Die Verabreichung einer oralen Tablettendosis zusammen mit einem fettreichen Frühstück hatte keinen Effekt auf das Ausmaß der Resorption von Rizatriptan, allerdings wurde die Resorption um etwa 1 Stunde verzögert.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Rizatriptan ist gering (14%). Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern etwa 140 Liter und bei Frauen etwa 110 Liter.

Biotransformation

Primär wird Rizatriptan über oxidative Desaminierung durch Monoaminoxidase A (MAO-A) zu dem pharmakologisch inaktiven Indolessigsäuremetabolit metabolisiert, der allerdings nicht pharmakologisch aktiv ist. In geringem Ausmaß wird N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung am 5-HT_1B/1D-Rezeptor wie die Muttersubstanz, gebildet, trägt aber nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentrationen von N-Monodesmethyl-Rizatriptan betragen etwa 14% derjenigen der Muttersubstanz, die Elimination erfolgt in vergleichbarer Geschwindigkeit. Zu den weiteren unbedeutenden Metaboliten zählen das N-Oxid, die 6-Hydroxy-Verbindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ca. 17% der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Elimination

Nach intravenöser Applikation steigt die AUC bei Männern proportional und bei Frauen fast proportional zur Dosis über einen Dosisbereich von 10-60 g/kg. Nach oraler Gabe kommt es über einen Dosisbereich von 2,5-10 mg zu einem fast dosisproportionalen Anstieg der AUC. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen im Durchschnitt 2-3 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei Männern bei durchschnittlich ca. 1.000-1.500 ml/min und bei Frauen bei ca. 900-1.100 ml/min, wobei etwa 20-30% davon renale Clearance sind. Nach der oralen Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan werden ca. 80% der Radioaktivität mit dem Urin und ca. 10% der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär renal eliminiert werden.

Entsprechend dem First-Pass-Metabolismus werden ca. 14% einer oralen Dosis Rizatriptan mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden, während 51% in Form des Indolessigsäuremetaboliten zur Exkretion kommen. Höchstens 1% wird im Urin in Form des aktiven N-Monodesmethylmetaboliten ausgeschieden.

Wenn Rizatriptan entsprechend der maximal empfohlenen Dosierung verwendet wird, kommt es von einem Tag auf den anderen zu keiner Kumulation im Plasma.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Migräneattacke:

Eine Migräneattacke hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.

Geschlecht:Die AUC von Rizatriptan (10 mg oral) war bei Männern etwa 25% niedriger als bei Frauen, die c_maxwar 11% niedriger und die t_maxwar ungefähr gleich. Dieser offensichtliche pharmakokinetische Unterschied hatte keine klinische Bedeutung.

Ältere Patienten: Die bei älteren Probanden beobachteten Plasmakonzentrationen von Rizatriptan (Altersbereich 65-77 Jahre) waren ähnlich wie bei jungen Erwachsenen.

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6):

Nach oraler Gabe waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan bei Patienten mit leichter alkoholbedingter Leberzirrhose und entsprechender Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei jungen männlichen und weiblichen Probanden. Eine signifikante Erhöhung der AUC (50%) und der c_max(25%) wurde bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7) beobachtet. Bei Patienten mit einem Child-Pugh-Score >7 (hochgradige Leberfunktionsstörung) wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung:Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-60 ml/min/1,73 m²) unterschied sich die AUC nach der Gabe von Rizatriptan-Tabletten nicht signifikant von derjenigen gesunder Probanden. Bei hämodialysepflichtigen Patienten (Kreatinin-Clearance <10 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Rizatriptan etwa 44% größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan war bei allen Graden der Nierenfunktionsstörung mit der gesunder Probanden vergleichbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Daten lässt sich kein Risiko für den Menschen ableiten. Durchgeführt wurden die üblichen Studien zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Sicherheitspharmakologie, Pharmakokinetik und Verstoffwechselung.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Maltodextrin

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Saccharin-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Menthol-Aroma

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit 3, 6 oder 18 Tabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA GmbH

Gottlieb-Daimler-Str. 19

89150 Laichingen

Deutschland

Telefon: 07333 9651-0

Telefax: 07333 9651-6004

E-Mail: info@aliud.de

F5 8. Zulassungsnummern

Rizatriptan AL 5 mg Tabletten

81311.00.00

Rizatriptan AL 10 mg Tabletten

81312.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

23232313