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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rizatriptan Aurobindo 5 mg Tabletten Rizatriptan Aurobindo 10 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Rizatriptan Aurobindo 5 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 7,265 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 5 mg Rizatriptan. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 30,25 mg LactoseMonohydrat.

Rizatriptan Aurobindo 10 mg Tabletten:

Jede Tablette enthält 14,53 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 10 mg Rizatriptan. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 60,50 mg LactoseMonohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Rizatriptan Aurobindo 5 mg Tabletten:

Blass-pinkfarbene, runde, flache, unbeschichtete Tabletten mit abgeschrägter Kante und der Prägung „X" auf der einen Seite und „13" auf der anderen. Die Tabletten können marmoriert sein.

Rizatriptan Aurobindo 10 mg Tabletten:

Blass-pinkfarbene, runde, flache, unbeschichtete Tabletten mit abgeschrägter Kante und der Prägung „X" auf der einen Seite und „14" auf der anderen. Die Tabletten können marmoriert sein.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Akute Behandlung der Kopfschmerzphase von Migräneanfällen mit oder ohne Aura bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Rizatriptan Aurobindo sollte nicht prophylaktisch angewendet werden.

Die Tabletten sollten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Einfluss von Nahrung: Die Resorption von Rizatriptan wird um ungefähr 1 Stunde verzögert, wenn das Arzneimittel zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wird. Daher kann es zu einer Verzögerung des Wirkmechanismus kommen, wenn Rizatriptan auf vollen Magen eingenommen wird (siehe auch „Pharmakokinetische Eigenschaften, Resorption“).

Rizatriptan ist alternativ auch als Schmelztablette erhältlich.

Dosierung

Erwachsene (über 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg.

Einnahme weiterer Dosen:

Einzeldosen sollten mindestens 2 Stunden auseinander liegen. Insgesamt sollten nicht mehr als 2 Einzeldosen Rizatriptan innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

-    Wiederkehr der Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden: Wenn die Kopfschmerzen nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wiederauftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Die oben genannten Dosierungsbeschränkungen sollten beachtet werden.

-    Bei Nichtansprechen: Die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Therapie derselben Attacke, wenn die Initialdosis nicht effektiv war, wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Daher sollten Patienten, die auf die erste Dosis nicht ansprechen, für dieselbe Attacke keine zweite Dosis einnehmen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die nicht auf die Behandlung einer Attacke nicht ansprechen, auf die Behandlung nachfolgender Attacken ansprechen können.

Bestimmte Patienten sollten die niedrigere Dosis (5 mg Rizatriptan) Rizatriptan Aurobindo erhalten vor allem folgende Patienten:

-    Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Zwischen der Einnahme von Rizatriptan und Propranolol sollten mindestens 2 Stunden liegen (siehe Abschnitt 4.5).

-    Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion

-    Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion.

Die Dosen sollten in einem Abstand von mindestens 2 Stunden verabreicht werden; innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2 Dosen eingenommen werden.

Kinder und JugendlicheKinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan Aurobindo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan wurden bei Patienten über 65 Jahren nicht systematisch untersucht.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Rizatriptan oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Verabreichung von Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern oder Anwendung von Rizatriptan innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen einer MAO-HemmerTherapie (siehe Abschnitt 4.5).

Rizatriptan Aurobindo ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung oder schwerer Niereninsuffizienz.

Rizatriptan Aurobindo ist kontraindiziert bei Patienten mit einem Schlaganfall oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke (TIA) in der Krankheitsgeschichte.

Mäßig oder schwere Hypertonie oder unbehandelte leichte Hypertonie.

Manifeste koronare Herzerkrankung, wie ischämischer Herzerkrankung (Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder dokumentierte stumme Ischämie), Anzeichen oder Symptome einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina.

Periphere Gefäßerkrankung.

Gleichzeitige Verabreichung von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rizatriptan Aurobindo sollte nur bei eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden. Rizatriptan Aurobindo sollte nicht bei Patienten mit Basilarmigräne oder hemiplegischer Migräne eingesetzt werden.

Rizatriptan Aurobindo sollte nicht eingesetzt werden zur Behandlung „atypischer“ Kopfschmerzen , d. h. solche, die Ausdruck potenziell ernsthafter Erkrankungen sein können(z. B. Schlaganfall, Aneurysmenruptur), bei denen eine zerebrovaskuläre Vasokonstriktion gefährlich sein könnte.

Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen, einschließlich Schmerzen und Druckgefühl in der Brust assoziiert sein, die intensiv sein und im Rachen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung schließen lassen, soll keine weitere Dosis eingenommen und entsprechende Untersuchung sollten durchgeführt werden.

Wie andere 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten sollte Rizatriptan sollte nicht ohne vorherige, Untersuchung an Patienten verabreicht werden, bei denen wahrscheinlich eine bisher nicht erkannte Herzerkrankung vorliegt, oder an Patienten mit einem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK), [z. B. Patienten mit Bluthochdruck, Diabetiker, Raucher oder Anwender von Nikotin-Substitutionstherapie, Männer über 40 Jahren, Frauen nach der Menopause, Patienten mit Schenkelblock und solche mit einer stark positiven Familienanamnese für KHK]. Kardiologische Untersuchungen können nicht jeden Patienten mit einer Herzerkrankung identifizieren und in sehr seltenen Fällen traten bei Patienten ohne bekannte kardiovaskulärer Erkrankungen bei Verabreichung von 5-HT1--Agonisten schwerwiegende kardiale Zwischenfälle auf. Bei bestehender KHK darf Rizatriptan Aurobindo nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wurden mit Koronarspasmen in Zusammenhang gebracht. Unter 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten einschließlich Rizatriptan Aurobindo wurde in seltenen Fällen das Auftreten von myokardialer Ischämie oder von Myokardinfarkt berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Andere 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan) sollten nicht gemeinsam mit Rizatriptan Aurobindo eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, nach der Anwendung von Rizatriptan mindestens 6 Stunden verstreichen zu lassen, bis Arzneimittel vom Ergotamintyp (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin oder Methysergid) angewendet werden. Nach der Anwendung eines ergotaminhaltigen Arzneimittels sollten mindesten 24 Stunden vergehen, bis Rizatriptan angewendet wird. Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 16 gesunden Männern unter oralem Rizatriptan und parenteralem Ergotamin keine additiven vasospastischen Effekte beobachtet wurden, sind sie doch theoretisch möglich (siehe Abschnitt 4.3).

Ein Serotoninsyndrom (einschließlich veränderten mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskuläre Störungen) wurde nach gleichzeitiger Anwendung mit Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) bzw. SerotoninNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) berichtet. Diese Reaktionen können schwerwiegend sein.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI bzw. SNRI klinisch erforderlich ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Beginn einer weiteren serotonergen Medikation (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Triptanen (5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten) und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, treten möglicherweise vermehrt Nebenwirkungen auf.

Bei Patienten, die mit Triptanen, einschließlich Rizatriptan behandelt werden, können Angioödeme (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge und Pharynxödem), auftreten. Falls Angioödeme der Zunge oder des Pharynx auftreten, sollte der Patient bis zum Abklingen der Symptome unter ärztlicher Beobachtung bleiben. Die Medikation sollte sofort abgesetzt werden und durch ein Medikament einer anderen Substanzklasse ersetzt werden.

Die Möglichkeit einer Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung von Rizatriptan mit Substraten des CYP2D6- sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Medikamenten-induzierter Kopfschmerz (MIKS)

Eine Langzeitanwendung jeglicher Schmerzmittel gegen Kopfschmerzen kann zu deren Verschlimmerung führen. Wenn diese Situation eintritt oder vermutet wird, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung unterbrochen werden. Die Verdachtsdiagnose eines MIKS besteht bei Patienten mit häufigem oder täglichem Kopfschmerz trotz (oder aufgrund) der regelmäßigen Anwendung von Medikationen gegen Kopfschmerz.

Rizatriptan Aurobindo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergotamin, Mutterkornderivate (einschließlich Methysergid) oder andere 5-HT-_1B/1D-Rezeptoragonisten:

Aufgrund der additiven Wirkung erhöht die gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan und Ergotamin, Mutterkornderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT-_1B/1D-Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan) das Risiko für eine Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und für eine Blutdruckerhöhung. Diese Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Monoaminooxidase-Hemmer:

Rizatriptan wird vorwiegend über das Monoaminooxidase-Isoenzym A (MAO-A) metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seinem aktiven N-Mono-Desmethyl-Metaboliten waren bei gleichzeitiger Gabe eines selektiven reversiblen MAO-A-Inhibitors erhöht. Ähnliche oder stärkere Effekte sind mit nicht selektiven, reversiblen (z. B. Linezolid) und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos von Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und Blutdruckanstieg ist die Verabreichung von Rizatriptan Aurobindo an Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Betablocker:

Die Plasmakonzentration von Rizatriptan kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol erhöht sein. Diese Erhöhung beruht höchstwahrscheinlich auf einer Wechselwirkung zwischen den beiden Substanzen im Rahmen des First-PassMetabolismus, da MAO-A an der Metabolisierung sowohl von Rizatriptan als auch Propranolol beteiligt ist. Diese Interaktion führt zu einem mittleren Anstieg der AUC und C_max um 70-80 %. Bei Patienten, die Propranolol einnehmen, sollte die 5-mg-Dosis Rizatriptan Aurobindo eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Interaktionsstudie führten Nadolol und Metoprolol nicht zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und Serotoninsyndrom:

Es gab Berichte, in denen bei Patienten nach Einnahme von selektiven SerotoninWiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Triptanen Symptome beschrieben wurden, die einem Serotoninsyndrom (einschließlich veränderten mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulärer Störungen) glichen (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien zeigten, dass Rizatriptan das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) inhibiert. Klinische Daten liegen hierzu nicht vor. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung bei der Anwendung von Rizatriptan bei Patienten, die bereits mit Substraten des CYP2D6 behandelt werden, sollte erwogen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Auswirkungen auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierstudien zeigten nur minimale Auswirkungen auf die Fertilität bei Plasmakonzentrationen, die weit über die human-therapeutischen Konzentrationen hinausgehen (mehr als das 500fache).

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Rizatriptan während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise darauf, dass Dosen, die den therapeutischen Dosisbereich übersteigen, schädigende Effekte auf die

Entwicklung des Embryos oder Fetus, auf den Verlauf der Trächtigkeit, die Geburt oder die postnatale Entwicklung haben. Da tierexperimentelle Reproduktions- und Entwicklungsstudien nicht immer ein Vorhersagen der Auswirkungen beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan Aurobindo in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rizatriptan in sehr starkem Umfang in die Muttermilch übertritt. Vorübergehende geringfügige Abnahmen des Körpergewichtes von Jungtieren vor der Entwöhnung wurden nur dann beobachtet, die Muttertiere einer systemischen Belastung mit Rizatriptan ausgesetzt waren, die die maximale Belastung beim Menschen weit überstieg. Vom Menschen liegen keine Daten vor.

Daher sollte bei der Verabreichung von Rizatriptan an stillende Frauen nur mit Vorsicht erfolgen. Die Exposition des Säuglings sollte minimiert werden, indem nach der Einnahme von Rizatriptan für 24 Stunden auf das Stillen verzichtet wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Migräne oder die Behandlung mit Rizatriptan Aurobindo kann bei manchen Patienten zu Schläfrigkeit hervorrufen. Bei einigen Patienten wurde unter Rizatriptan Aurobindo auch Schwindelgefühl berichtet. Daher sollten die Patienten bei Migräneanfällen und nach der Verabreichung von Rizatriptan Aurobindo ihre Fähigkeit zur Verrichtung komplexer Aufgabenabwägen.

4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Studien wurde Rizatriptan (als Tablette und als Schmelztablette) an über 8.630 erwachsenen Patienten bis zu einem Jahr lang untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Schwäche/Müdigkeit. Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien untersucht und/oder nach der Markteinführung berichtet:

(Sehr häufig [> 1/10]; häufig [> 1/100 bis < 1/10]; gelegentlich [> 1/1.000 bis < 1/100]; selten [> 1/10.000 bis < 1/1.000]; sehr selten [< 1/10.000]; nicht bekannt [Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar]).

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten:    Überempfindlichkeitsreaktion,

:    Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktion.

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig:    Schlaflosigkeit

Gelegentlich:    Desorientierung, Nervosität

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:    Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien, Kopfschmerzen,

Hypästhesie, verminderte Aufmerksamkeit Gelegentlich:    Ataxie, Vertigo, Geschmacksstörung/schlechter Geschmack,

Tremor, Synkope.

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Nicht bekannt:    Krampfanfälle, Serotoninsyndrom.

A ugenerkrankungen:

Gelegentlich:    Verschwommensehen

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich:    Hypertonie, Hitzewallungen.

Nicht bekannt:    periphere vaskuläre Ischämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig:    Rachenbeschwerden.

Gelegentlich:    Atemnot

Selten:    Expiratorisches Giemen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig:    Übelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen,    Diarrhö, Verdauungsstörung.

Gelegentlich:    Durst.

Nicht bekannt:    ischämische Kolitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig:    Hitzegefühl mit Hautrötung (Flush.

Gelegentlich:    Juckreiz, Urtikaria, Angioödem (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der

Zunge und Pharynxödem) (zu Angioödem siehe auch Abschnitt 4.4) Hautausschlag Schwitzen

Nicht bekannt:    Toxische epidermale Nekrolyse Lyell-Syndrom)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig:    Schweregefühl in bestimmten Körperregionen, Nackenschmerzen,

Steifigkeit.

Gelegentlich:    Verspannungen in bestimmten Körperregionen, , Muskelschwäche,

Gesichtsschmerzen, Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig:    Schwäche/Müdigkeit, Bauchschmerzen oder Brustkorbschmerz

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Rizatriptan 40 mg (entweder als Einzeldosis oder in zwei Einzeldosen mit einem zeitlichen Abstand von 2 Stunden zwischen den beiden Dosen) wurde von mehr als 300 erwachsenen Patienten allgemein gut vertragen; die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren. Schwindelgefühl und Schläfrigkeit.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 12 erwachsenen Probanden, die Rizatriptan in einer kumulativen Gesamtdosis von 80 mg (innerhalb von 4 Stunden) erhielten, erlitten zwei Probanden eine Synkope und/oder Bradykardie: Eine 29-jährigeProbandin zeigte drei Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 2 Stunden verteilt) Erbrechen, Bradykardie und Schwindelgefühl. Ein AV-Block dritten Grades, der auf Atropin ansprach, wurde eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet. der zweite Proband, ein 25-jähriger Mann, erlitt vorübergehend Schwindelgefühl, eine Synkope, Inkontinenz und eine Asystolie von 5 Sekunden (auf dem EKG-Monitor) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion.

Die Venenpunktion wurde zwei Stunden, nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf vier Stunden verteilt) durchgeführt.

Darüber hinaus könnte es aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan nach einer Überdosierung zu Bluthochdruck oder sonstigen schwerwiegenderen kardiovaskulären Symptomen kommen. Eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosis von Rizatriptan Aurobindo erwogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung sollte mindestens 12 Stunden lang fortgesetzt werden, selbst wenn keine klinischen Symptome zu beobachten sind.

Über den Effekt einer Hämo- bzw. Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan ist nichts bekannt.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Migränemedikamente; selektive Serotonin-(5HT₁-

Rezeptor)agonisten

ATC-Code: N02C C04

Wirkmechanismus: Selektive Serotonin (5-HT₁R/_1D)-Rezeptoragonisten

Rizatriptan bindet selektiv mit hoher Affinität an menschliche 5-HT_1R- und 5-HT_1D-Rezeptoren und hat nur einen geringen oder gar keinen Effekt auf die pharmakologische Aktivität von 5-HT₂-, 5-HT₃-, a₁-, a₂- oder ß-adrenerge-, D₁-, D₂-, dopaminerge, histaminerge H₁-, Muskarin- oder Benzodiazepin-Rezeptoren.

Die therapeutische Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Rehandlung von Migränekopfschmerzen hängt wohl mit seinen agonistischen Effekten an den 5-HT_1R-und 5-HT_1D-Rezeptoren auf die extrazerebralen, intrakraniellen Blutgefäße, die - so wird angenommen - während einer Attacke dilatieren, zusammen, weiterhin auf die sensorischen Trigeminusnerven, welche sie innervieren.

Die Aktivierung dieser 5-HT_1R- und 5-HT_1D-Rezeptoren kann zu einer Konstriktion der schmerzerzeugenden intrakraniellen Blutgefäße und zur Inhibition der Freisetzung von Neuropeptiden, führen. Dies reduziert die Entzündung der empfindlichen Gewebe sowie die zentrale trigeminale Schmerzleitung.

Erwachsene

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Aurobindo in der Akuttherapie von Migräneattacken wurde in vier multizentrischen, placebokontrollierten Studien an über 2.000 Patienten untersucht, die bis zu einem Jahr lang Rizatriptan 5 mg Tabletten oder 10 mg Tabletten erhielten. Linderung der Kopfschmerzen trat bereits 30 Minuten nach der Einnahme auf und die Ansprechraten (d. h. Reduzierung von mittelstarken bis starken Kopfschmerzen auf keine oder leichte Schmerzen) lagen zwei Stunden nach Gabe der 10-mg-Tablette bei 67-77 %, nach Gabe der 5-mg-Tablettebei 60-63 % und nach Gabe von Placebo bei 23-40 %.

Obwohl Patienten, die initial nicht auf die Behandlung mit Rizatriptan Aurobindo reagierten, für dieselbe Attacke keine zweite Dosis erhielten, bestand dennoch die Wahrscheinlichkeit, dass sie bei einer späteren Attacke auf die Behandlung ansprachen. Rizatriptan Aurobindo führte zu einer Verringerung der Funktionseinschränkung und Besserung der mit Migräneattacken verbundene Übelkeit, Photo- und Phonophobie.

Rizatriptan Aurobindo ist bei der Behandlung der menstruellen Migräne wirksam, d. h. bei Migräne, die innerhalb von 3 Tagen vor oder nach dem Einsetzen der Monatsblutung auftritt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rizatriptan-Tabletten eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Migräne gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Jugendliche (12-17 Jahre)

Die Wirksamkeit von Rizatriptan-Schmelztabletten bei pädiatrischen Patienten (12-17 Jahre) wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (n = 570) untersucht. Die Patientenpopulation durfte bekanntermaßen nicht auf NSAR und auf eine ParacetamolTherapie ansprechen. Patienten mit einem charakteristischen Migräne-Kopfschmerz wurde zuerst Placebo oder Rizatriptan innerhalb von 30 Minuten nach Beginn des Migräne-Anfalls verabreicht. 15 Minuten nach der Placebo-Gabe wurden diejenigen, die nicht auf Placebo ansprachen, bei einer einzelnen Migräne-Attacke mit Placebo oder Rizatriptan behandelt. Es wurde eine gewichtsabhängige Dosierung verwendet, wobei Patienten mit einem Gewicht von 20 kg bis < 40 kg 5 mg Rizatriptan und Patienten mit einem Gewicht von > 40 kg 10 mg Rizatriptan erhielten.

In dieser Studie mit einer verbesserten(„enriched") Population wurde für den primären Wirksamkeitsendpunkt der Schmerzfreiheit (Reduzierung von mäßigen oder schweren Schmerzen auf keine Schmerzen) 2 Stunden nach Behandlung ein Unterschied von 9% zwischen der Behandlung mit Wirkstoff und der mit Placebo beobachtet (31 % unter Rizatriptan vs. 22 % bei Placebo [p = 0,025]). Es wurde kein signifikanter Unterschied für den sekundären Endpunkt Schmerzlinderung (Reduzierung von mäßigen oder schweren Schmerzen auf leichte oder keine Schmerzen festgestellt.

Kinder (6-11 Jahre)

Die Wirksamkeit von Rizatriptan-Schmelztabletten wurde auch bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6-11 Jahren in derselben placebokontrollierten klinischen Studie zur Akutbehandlung (n = 200)untersucht. Der Anteil an Patienten, die 2 Stunden nach der Behandlung schmerzfreiwaren, unterschied sich bei Patienten, die 5 mg und. 10 mg Rizatriptan-Schmelztabletten erhielten, nicht statistisch signifikant von dem Anteil derjenigen, die Placebo erhielten (39,8 % vs. 30,4 %, p = 0,269).

Resorption

Rizatriptan wird nach oraler Anwendung schnell und vollständig resorbiert. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt ungefähr 40 - 45 % und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) werden in etwa1 - 1,5 Stunden (t_max) erreicht. Die Verabreichung einer oralen Tablettendosis zusammen mit einem fettreichen Frühstück hatte keinen Effekt auf das Ausmaß der Resorption von Rizatriptan, allerdings wurde die Resorption um etwa eine Stunde verzögert.

Einfluss von Nahrung: Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption von Rizatriptan aus der Schmelztabletten wurde nicht untersucht. Für die Rizatriptan-Tabletten ist tmax um etwa eine Stunde verzögert, wenn die Tabletten nach Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Eine weitere Verzögerung in der Resorption von Rizatriptan kann auftreten, wenn die Schmelztablette nach den Mahlzeiten eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Rizatriptan ist gering (14 %). Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern etwa 140 Liter bei Frauen etwa 110 Liter.

Biotransformation

Primär wird Rizatriptan über oxidative Desaminierung durch Monoaminooxidase A (MAO-A) zu dem pharmakologisch inaktiven Indolessigsäuremetabolit metabolisiert. In geringem Ausmaß wird N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung am 5-HT1B/1D-Rezeptor wie die Muttersubstanz, gebildet, trägt aber nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentrationen von N-Monodesmethyl-Rizatriptan betragen etwa 14 % derjenigen der Muttersubstanz; die Elimination erfolgt in vergleichbarer Geschwindigkeit. Zu den weiteren unbedeutenden Metaboliten zählen N-Oxid, die 6-Hydroxy-Verbindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ca. 17 % der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Elimination

Nach intravenöser Anwendung steigen die AUC bei Männern proportional und bei Frauen fast proportional zur Dosis über einen Dosisbereich von 10-60 pg/kg. Nach oraler Gabe kommt es über einen Dosisbereich von 2,5 - 10 mg zu einem fast dosisproportionalen Anstieg der AUC. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen durchschnittlich 2-3 Stunden. Die Plasma-Clearance von Rizatriptan liegt bei Männern bei durchschnittlich ca.1.000 - 1.500 ml/min und bei Frauen bei ca. 900 - 1.100 ml/min, wobei etwa 20-30 % davon renale Clearance sind. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan werden ca. 80 % der Radioaktivität mit dem Urin und ca. 10 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär renal eliminiert werden.

Entsprechend dem First-Pass-Metabolismus werden ca. 14 % einer oralen Dosis mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden, während ca. 51 % in Form des Indolessigsäuremetaboliten zur Exkretion kommen. Höchstens 1 % wird im Urin in Form des aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten ausgeschieden.

Wenn Rizatriptan entsprechend der maximal empfohlenen Dosierung verwendet wird, kommt es von einem Tag auf den anderen zu keiner Kumulation im Plasma.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Migräneattacke: Eine Migräneattacke hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.

Geschlecht: Die AUC von Rizatriptan (10 mg oral) war bei Männern etwa 25 % niedriger als bei Frauen, die Cmax war 11 % niedriger und tmax war ungefähr gleich. Dieser scheinbare pharmakokinetische Unterschied hat keine klinische Bedeutung.

Ältere Patienten: Die bei älteren Probanden beobachteten Plasmakonzentrationen von Rizatriptan (Altersbereich 65 und 77 Jahre)waren ähnlich wie bei jungen Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche: Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit Rizatriptan (als Schmelztablette)bei pädiatrischen Migräne-Patienten im Alter von 6-17 Jahren durchgeführt. Die durchschnittliche Exposition nach einer Einzeldosisgabe von 5-mg-Rizatriptan-Schmelztabletten bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 20 -39 kg bzw. 10-mg-Rizatriptan-Schmelztabletten bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von > 40 kg, war im Vergleich zu der Exposition, die bei entsprechender Einzeldosisgabe von 10-mg-Rizatriptan-Schmelztabletten bei Erwachsenen beobachtet wurde, entsprechend 15 % niedriger bzw. 17 % höher. Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unklar.

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score von 5-6): Nach oraler Gabe waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan bei Patienten mit leichter alkoholbedingter Leberzirrhose und entsprechender Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei jungen männlichen und weiblichen Probanden. Eine signifikante Erhöhung der AUC (50 %) und der C_max (25 %) wurde bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7) beobachtet. Bei Patienten mit einem Child-Pugh-Score > 7 (hochgradige Leberfunktionsstörung) wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 10 - 60 ml/min/1,73 m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen gesunder Probanden. Bei hämodialysepflichtigen Patienten (Kreatinin-Clearance von < 10 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Rizatriptan etwa 44 % größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan war bei allen Graden der Nierenfunktionsstörung mit der von gesunden Probanden vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial, zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, zur Sicherheitspharmakologie, Pharmakokinetik und Metabolismus lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Maisstärke Eisen(III)-oxid rot Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Rizatriptan Aurobindo ist in Polyamid-/Aluminium-/PVC-Aluminiumblisterpackungen erhältlich.

Rizatriptan Aurobindo 5 mg Tabletten: 3 und 6 Tabletten Rizatriptan Aurobindo 10 mg Tabletten: 3, 6, 12 und 18 Tabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Aurobindo Pharma GmbH Willy-Brandt-Allee 2 81829 München

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Rizatriptan Aurobindo 5 mg Tabletten: 85716.00.00 Rizatriptan Aurobindo 10 mg Tabletten: 85717.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

21.09.2012

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2014

Verschreibungspflichtig