Rizatriptan Heumann 10 Mg Schmelztabletten
Rizatriptan Heumann, 5 mg - 10 mg, Schmelztabletten - DE/H/2136/001-002/DC Page 1
DE SmPC
DE/s/111/16/2
Fachinformation
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Rizatriptan Heumann 5 mg Schmelztabletten Rizatriptan Heumann 10 mg Schmelztabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Rizatriptan Heumann 5 mg Schmelztabletten
Eine Schmelztablette enthält 7,265 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 5 mg Rizatriptan.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1,45 mg Aspartam (E 951).
Rizatriptan Heumann 10 mg Schmelztabletten
Eine Schmelztablette enthält 14,53 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 10,0 mg Rizatriptan. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 2,90 mg Aspartam (E 951).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Schmelztablette
Die 5 mg Schmelztabletten sind weiße, runde, nach außen gewölbte Schmelztabletten mit einer Länge von 7,1 ± 0,1 mm und einer Dicke von 2,4 ± 0,2 mm.
Die 10 mg Schmelztabletten sind weiße, runde, nach außen gewölbte Schmelztabletten mit einer Einkerbung auf einer Seite sowie einer Länge von 10,0 ± 0,1 mm und einer Dicke von 2,9 ± 0,2 mm.
Die Schmelztabletten dürfen nicht zerkleinert werden.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Akutbehandlung der Kopfschmerzphase während Migräne-Anfällen mit oder ohne Aura.
Rizatriptan Heumann ist nicht prophylaktisch anzuwenden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene ab 18 Jahren
Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg.
Einnahme weiterer Dosen: Es müssen mindestens zwei Stunden zwischen den Dosen liegen. Es dürfen nicht mehr als zwei Dosen innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.
- Wiederauftreten der Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden: Falls die Kopfschmerzen nach Besserung des ersten Migräne-Anfalls wieder auftreten, kann eine weitere Dosis eingenommen werden. Die oben genannten Dosierungsbeschränkungen sind hierbei zu beachten.
- Bei Nichtansprechen: Die Wirksamkeit einer zweiten Dosis zur Behandlung desselben MigräneAnfalls, im Falle einer Nichtwirksamkeit der ersten Dosis, wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Wenn daher ein Patient auf die erste Dosis nicht anspricht, ist keine weitere Dosis zur Behandlung desselben Migräne-Anfalls einzunehmen.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung eines Migräne-Anfalls nicht ansprechen, evtl. trotzdem auf die Behandlung nachfolgender Migräne-Anfälle ansprechen.
Bestimmte Patienten müssen eine niedrigere Dosis erhalten, die 5 mg Rizatriptan entspricht. Dies gilt insbesondere für folgende Patientengruppen:
- Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Die Einnahme von Rizatriptan und Propranolol muss mindestens zwei Stunden auseinander liegen (siehe Abschnitt 4.5).
- Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz.
- Patienten mit leichter oder mäßiger Leberinsuffizienz.
Es müssen mindestens zwei Stunden zwischen den Dosen liegen. Es dürfen nicht mehr als zwei Dosen innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.
Patienten über 65 Jahren
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Rizatriptan bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht systematisch untersucht.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Rizatriptan Heumann Schmelztabletten müssen nicht mit Flüssigkeit eingenommen werden. Die 10 mg Schmelztabletten dürfen nicht zerkleinert werden. [KH1][VG2]
Art der Anwendung
Die Schmelztablette kann auch dann eingenommen werden, wenn keine Flüssigkeit zur Verfügung steht oder um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, die bei einer Einnahme von Tabletten mit Flüssigkeit auftreten können.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder die Einnahme innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5)
- Rizatriptan ist bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz kontraindiziert
- Rizatriptan ist bei Patienten, die einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken erlitten haben, kontraindiziert
- Patienten mit mäßiger bis schwerwiegender Hypertonie sowie unbehandelter leichter Hypertonie
- Patienten mit koronarer Herzerkrankung, einschließlich ischämischer Herzerkrankungen (Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder einer medizinisch dokumentierten stummen Ischämie) bzw. Symptomen einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina
- Periphere Gefäßerkrankung
- Gleichzeitige Einnahme von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Rizatriptan sollte nur bei eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden.
Rizatriptan sollte nicht bei Patienten mit Basilar- oder hemiplegischer Migräne eingesetzt werden.
Rizatriptan sollte nicht eingesetzt werden zur Behandlung „atypischer“ Kopfschmerzen, d. h. solche, die Ausdruck potentiell ernsthafter Erkrankungen sein könnten (z. B. Schlaganfall, Aneurysmenruptur), bei denen eine zerebrovaskuläre Vasokonstriktion gefährlich sein könnte.
Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen einschließlich Schmerzen und Druckgefühl in der Brust assoziiert sein, die intensiv sein und auch im Rachen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung schließen lassen, soll keine weitere Dosis eingenommen und entsprechende Untersuchungen sollten durchgeführt werden.
Wie andere 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten sollte Rizatriptan nicht ohne vorherige Untersuchung an Patienten verabreicht werden, bei denen wahrscheinlich eine bisher nicht erkannte Herzerkrankung vorliegt, oder an Patienten mit einem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK), [z. B. Patienten mit Bluthochdruck, Diabetiker, Raucher und Anwender einer Nikotin-Substitutionstherapie, Männer über 40 Jahren, Frauen nach der Menopause, Patienten mit Schenkelblock und solche mit einer stark positiven Familienanamnese für KHK]. Kardiologische Untersuchungen können nicht jeden Patienten mit einer Herzerkrankung identifizieren und in sehr seltenen Fällen traten bei Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen bei Verabreichung von 5-HT1-Agonisten schwerwiegende kardiale Zwischenfälle auf. Bei bestehender KHK darf Rizatriptan nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wurden mit Koronarspasmen in Zusammenhang gebracht. Unter 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten einschließlich Rizatriptan wurde in seltenen Fällen das Auftreten von myokardialer Ischämie oder von Myokardinfarkt berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Andere 5-HT1B/1D-Agonisten (z. B. Sumatriptan) sollten nicht gemeinsam mit Rizatriptan eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Es wird empfohlen, nach der Anwendung von Rizatriptan mindestens 6 Stunden verstreichen zu lassen, bis Arzneimittel vom Ergotamintyp angewendet werden (z. B. Ergotamin, Dihydro-Ergotamin oder Methysergid). Nach der Anwendung eines ergotaminhaltigen Arzneimittels sollten mindestens 24 Stunden vergehen, bis Rizatriptan angewendet wird. Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 16 gesunden Männern unter oralem Rizatriptan und parenteralem Ergotamin keine additiven vasospastischen Effekte beobachtet wurden, sind sie doch theoretisch möglich (siehe Abschnitt 4.3).
Ein Serotoninsyndrom (einschließlich verändertem mentalem Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulären Störungen) wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) berichtet. Diese Reaktionen können schwerwiegend sein.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Beginn einer weiteren serotonergen Medikation (siehe Abschnitt 4.5).
Bei gleichzeitiger Einnahme von Triptanen (5-HT1B/1D-Agonisten) und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, treten möglicherweise vermehrt Nebenwirkungen auf.
Bei Patienten, die mit Triptanen einschließlich Rizatriptan behandelt werden, können Angioödeme (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge und Pharynxödem) auftreten. Falls Angioödeme der Zunge oder des Pharynx auftreten, sollte der Patient bis zum Abklingen der Symptome unter ärztlicher Beobachtung bleiben. Die Medikation sollte sofort abgesetzt werden und durch ein Medikament einer anderen Substanzklasse ersetzt werden.
Die Möglichkeit einer Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung von Rizatriptan mit Substraten des CYP2D6 sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Medikamenten-induzierter Kopfschmerz (MIKS)
Eine Langzeitanwendung jeglicher Schmerzmittel gegen Kopfschmerzen kann zu deren Verschlimmerung führen. Wenn diese Situation eintritt oder vermutet wird, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung unterbrochen werden. Die Verdachtsdiagnose eines MIKS besteht bei Patienten mit häufigem oder täglichem Kopfschmerz trotz (oder aufgrund) der regelmäßigen Anwendung von Medikationen gegen Kopfschmerz.
Rizatriptan Heumann Schmelztabletten enthalten Aspartam als Quelle für Phenylalanin und können schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Ergotamin, Mutterkornderivate (einschließlich Methysergid), andere 5-HT1B/iD-
Rezeptoragonisten: Aufgrund der additiven Wirkung erhöht die gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan mit Ergotamin, Mutterkornderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan) das Risiko für eine Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und für eine Blutdruckerhöhung. Diese Kombinationen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Monoaminoxidase-Hemmer: Rizatriptan wird vorwiegend über das Monoaminoxidase-Isoenzym A (MAO-A) metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seinem aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren bei gleichzeitiger Gabe eines selektiven, reversiblen MAO-A-Inhibitors erhöht. Ähnliche oder stärkere Effekte sind mit nicht-selektiven, reversiblen (z. B. Linezolid) und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos von Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und Blutdruckanstieg ist die Verabreichung von Rizatriptan an Patienten, die MAOHemmer einnehmen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Betablocker: Die Plasmakonzentration von Rizatriptan kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol erhöht sein. Diese Erhöhung beruht höchstwahrscheinlich auf einer Wechselwirkung zwischen den beiden Substanzen im Rahmen des First-Pass-Metabolismus, da MAO-A an der Metabolisierung sowohl von Rizatriptan als auch von Propranolol beteiligt ist. Diese Interaktion führt zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax um 70 - 80 %. Bei Patienten, die Propranolol einnehmen, sollten Rizatriptan 5 mg eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
In einer Interaktionsstudie führten Nadolol und Metoprolol nicht zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-
Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und Serotoninsyndrom: Es gab Berichte, in denen bei Patienten nach Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder SerotoninNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und Triptanen Symptome beschrieben wurden, die einem Serotoninsyndrom (einschließlich verändertem mentalen Status, autonom vegetativer Symptome und neuromuskulärer Störungen) glichen (siehe Abschnitt 4.4).
In-vitro-Studien zeigten, dass Rizatriptan Cytochrom-P450 2D6 (CYP2D6) inhibiert. Klinische Daten liegen hierzu nicht vor. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung bei der Anwendung von Rizatriptan bei Patienten, die bereits mit Substraten des CYP2D6 behandelt werden, sollte erwogen werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität
Auswirkungen auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierstudien zeigten nur minimale Auswirkungen auf die Fertilität bei Plasmakonzentrationen, die weit über die human-therapeutischen Konzentrationen hinausgehen (mehr als 500fach).
Schwangerschaft
Die Sicherheit der Anwendung von Rizatriptan während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise darauf, dass Dosen, die den therapeutischen Dosisbereich übersteigen, schädigende Effekte auf die Entwicklung des Embryos oder Fetus, auf den Verlauf der Trächtigkeit, die Geburt oder die postnatale Entwicklung haben.
Da tierexperimentelle Reproduktions- und Entwicklungsstudien nicht immer Vorhersagen der Auswirkungen beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillzeit
Untersuchungen an Ratten deuteten auf einen erheblichen Übergang von Rizatriptan in die Muttermilch hin. Bei einer systemischen Exposition der Muttertiere, die weit über der maximalen menschlichen Substanzbelastung lag, konnten sehr geringe, vorübergehende Gewichtsverluste bei säugenden Jungtieren beobachtet werden. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung am Menschen vor.
Daher sollte die Verabreichung von Rizatriptan an stillende Frauen nur mit Vorsicht erfolgen. Die Exposition des Säuglings sollte minimiert werden, indem nach der Einnahme von Rizatriptan für 24 Stunden auf das Stillen verzichtet wird.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Rizatriptan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
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Migräne oder die Behandlung mit Rizatriptan kann bei manchen Patienten zu Somnolenz führen.
Bei einigen Patienten wurde unter Rizatriptan auch Schwindelgefühl berichtet. Daher sollten die Patienten bei Migräneanfällen und nach der Verabreichung von Rizatriptan ihre Fähigkeit zur Verrichtung komplexer Aufgaben abwägen.
4.8 Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Studien wurde Rizatriptan (als Tablette und als Schmelztablette) an über 8.630 erwachsenen Patienten bis zu einem Jahr lang untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Schwäche/Müdigkeit.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien untersucht und/oder nach Markteinführung berichtet:
Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Desorientiertheit, Schlaflosigkeit, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Somnolenz, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypästhesie,
Konzentrationsstörungen, Zittern
Gelegentlich: Ataxie, Schwindel (Vertigo), Geschmacksstörungen/schlechter Geschmack
Selten: Ohnmacht (Synkope)
Nicht bekannt: Krampfanfälle, Serotoninsyndrom
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Verschwommensehen
Herzerkrankungen
Häufig:
Gelegentlich:
Selten:
Nicht bekannt:
Palpitationen, Tachykardie Arrhythmie, EKG-Anomalien
Zerebrovaskuläres Ereignis (die meisten dieser Nebenwirkungen traten bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine Koronararterienerkrankung auf), Bradykardie
Myokardiale Ischämie oder Myokardinfarkt (die meisten dieser Nebenwirkungen traten bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine Koronararterienerkrankung auf)
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hitzewallungen
Gelegentlich: Hypertonie
Nicht bekannt: Periphere vaskuläre Ischämie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Rachenbeschwerden, Atemnot
Selten: Exspiratorisches Giemen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, trockener Mund, Erbrechen, Durchfall
Gelegentlich: Durst, Verdauungsstörung
Nicht bekannt: Ischämische Colitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hitzegefühl mit Hautrötung (Flush), Schwitzen
Gelegentlich: Juckreiz, Urtikaria, Angioödem (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge,
Pharynxödem) (zu Angioödem siehe auch Abschnitt 4.4), Hautausschlag Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schweregefühl in bestimmten Körperregionen, Nackenschmerzen, Steifigkeit
Gelegentlich: Verspannungen in bestimmten Körperregionen, Muskelschwäche,
Gesichtsschmerzen, Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schwäche/Müdigkeit, Bauch- oder Schmerzen im Brustkorb
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Eine Gesamtdosis von 40 mg Rizatriptan (Verabreichung als Einzeldosis oder in zwei aufeinander folgenden Dosen im Abstand von 2 Stunden) wurde von über 300 erwachsenen Patienten generell gut vertragen. Die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Schwindel und Somnolenz.
In einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 12 Studienteilnehmern, die Rizatriptan als kumulative Gesamtdosis von 80 mg innerhalb von 4 Stunden erhielten, konnten bei zwei Studienteilnehmern Synkopen und/oder Bradykardie beobachtet werden. Eine 29-jährige Studienteilnehmerin entwickelte 3 Stunden nach der Einnahme einer Gesamtdosis von 80 mg Rizatriptan, das über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht wurde, Erbrechen, Bradykardie und Schwindel. Außerdem konnte ein AV-Block dritten Grades, der mit Atropin ausreichend behandelt werden konnte, eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet werden. Ein zweiter 25-jähriger Studienteilnehmer entwickelte vorübergehende Schwindelgefühle, Synkope, Inkontinenz sowie eine Asystolie von 5 Sekunden (auf dem EKG-Monitor sichtbar) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion. Die Venenpunktion wurde zwei Stunden nach der Einnahme einer Gesamtdosis von 80 mg Rizatriptan, das über einen Zeitraum von 4 Stunden verabreicht wurde, durchgeführt.
Nach einer Überdosierung könnten aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan außerdem Hypertonie oder andere, schwerwiegendere Herzkreislaufsymptome eintreten. Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung mit Rizatriptan Heumann sollte eine gastrointestinale Dekontamination, wie z. B. eine Magenspülung mit anschließender Verabreichung von Aktivkohle, in Erwägung gezogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung des Patienten ist über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden fortzusetzen, selbst dann wenn keine klinischen Symptome beobachtet werden können.
Die Wirkungen einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan sind nicht bekannt.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Migränemittel; selektive Serotonin-5HT1-Agonisten ATC-Code: N02CC04
Wirkmechanismus
Selektive Serotonin-(5-HT1B/1D-Rezeptor)agonisten
Rizatriptan wird selektiv und mit hoher Affinität an die 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren gebunden und hat eine geringe bis keine Affinität bzw. pharmakologische Wirkung an 5-HT2-, 5-HT3-, al-, a2- oder ß-Adreno-, D1-, D2-, Dopamin-, Histamin H1-, Muscarin- oder Benzodiazepinrezeptoren.
Die therapeutische Aktivität von Rizatriptan in der Behandlung des Migräne-Kopfschmerzes kann auf die agonistischen Wirkungen an den 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren der extrazerebralen intrakraniellen Blutgefäße, von denen angenommen wird, dass diese während eines Migräne-Anfalls erweitert werden, und auf die sensorischen Bereiche des Trigeminusnervs, der diese innerviert, zurückgeführt werden. Die Aktivierung dieser 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren kann zu einer Verengung der Schmerz verursachenden intrakraniellen Blutgefäße und einer Hemmung der Neuropeptid-Freisetzung führen. Dies führt wiederum zu einer Entzündungsminderung in den empfindlichen Geweben und verringert die Übertragung zentraler Schmerzsignale des Trigeminusnervs.
Pharmakodynamische Wirkungen
Erwachsene
Schmelztabletten
Die Wirksamkeit von Rizatriptan in der Akutbehandlung von Migräne-Anfällen wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht, denen ein ähnliches Studiendesign wie denjenigen Studien zur Untersuchung der Rizatriptan Schmelztabletten zugrunde lag. In einer Studie (n = 311) lagen die Ansprechraten 2 Stunden nach der Einnahme einer Dosis von 5 und 10 mg Rizatriptan Schmelztabletten bei 66 % im Vergleich zu 47 % bei Placebo. In einer größeren Studie (n = 547) lag die Ansprechrate 2 Stunden nach der Einnahme einer Dosis von 5 mg Rizatriptan Schmelztabletten bei 59 % und nach der Einnahme von 10 mg Rizatriptan Schmelztabletten bei 74 %, im Vergleich zu 28 % in der Placebo-Gruppe. Rizatriptan Schmelztabletten linderten die auch funktionseinschränkenden Migräne-Folgen sowie Übelkeit, Licht-(Photophobie) und Geräuschempfindlichkeit (Phonophobie), die mit Migräne-Anfällen einhergehen. In einer der beiden klinischen Studien wurde mit der 10 mg Dosis bereits 30 Minuten nach der Einnahme eine signifikante schmerzlindernde Wirkung beobachtet (siehe Abschnitt 5.2. Resorption).
Basierend auf den Studien zur Tablettenform, ist Rizatriptan auch bei einer Menstruationsmigräne, d. h. einer Migräne, die 3 Tage vor oder nach Menstruationsbeginn eintritt, wirksam.
Die Einnahme von Rizatriptan Schmelztabletten bietet Migränepatienten die Möglichkeit, deren Migräne-Anfälle ohne Einnahme von Flüssigkeit zu behandeln. Somit können Patienten ihr
Medikament bereits zu einem früheren Zeitpunkt einnehmen, d. h. selbst dann, wenn keine Flüssigkeit zur Verfügung steht. Außerdem kann somit eine mögliche Verschlimmerung von flüssigkeitsinduzierten gastrointestinalen Symptomen vermieden werden.
Jugendliche (12 - 17 Jahre)
Die Wirksamkeit von Rizatriptan Schmelztabletten bei pädiatrischen Patienten (12 - 17 Jahre) wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (n = 570) untersucht. Die Patientenpopulation durfte bekanntermaßen nicht auf NSAR und auf eine Paracetamol-Therapie ansprechen. Patienten mit einem charakteristischen Migräne-Kopfschmerz wurde zuerst Placebo oder Rizatriptan innerhalb von 30 Minuten nach Beginn des Migräne-Anfalls verabreicht. 15 Minuten nach der Placebo-Gabe wurden diejenigen, die nicht auf Placebo ansprachen, bei einer einzelnen Migräne-Attacke mit Placebo oder Rizatriptan behandelt. Es wurde eine gewichtsabhängige Dosierung verwendet, wobei Patienten mit einem Gewicht von 20 kg bis < 40 kg 5 mg Rizatriptan und Patienten mit einem Gewicht von > 40 kg 10 mg Rizatriptan erhielten.
In dieser Studie mit einer verbesserten („enriched“) Population wurde für den primären Wirksamkeitsendpunkt der Schmerzfreiheit (Reduzierung von mäßigen oder schweren Schmerzen auf keine Schmerzen) zwei Stunden nach Behandlung ein Unterschied von 9 % zwischen der Behandlung mit Wirkstoff und der mit Placebo beobachtet (31 % unter Rizatriptan vs. 22 % bei Placebo [p = 0,025]). Es wurde kein signifikanter Unterschied für den sekundären Endpunkt Schmerzlinderung (Reduzierung von mäßigen oder schweren Schmerzen auf leichte oder keine Schmerzen) festgestellt.
Kinder (6 - 11 Jahre)
Die Wirksamkeit von Rizatriptan Schmelztabletten wurde auch bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 - 11 Jahren in derselben placebokontrollierten klinischen Studie zur Akutbehandlung (n = 200) untersucht. Der Anteil an Patienten, die zwei Stunden nach Behandlung schmerzfrei waren, unterschied sich bei Patienten, die 5-mg- und 10-mg-Rizatriptan-Schmelztabletten erhielten, nicht statistisch signifikant von dem Anteil derjenigen, die Placebo erhielten (39,8 % vs. 30,4 %, p = 0,269).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Migräne gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Rizatriptan wird nach oraler Einnahme schnell und vollständig resorbiert.
Schmelztabletten: Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Schmelztablette beträgt ca. 40 bis 45 %, wobei die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach etwa 1,6 bis 2,5 Stunden (Tmax) erreicht wird. Im Vergleich zur Tablettenform ist die Zeit bis zur Erreichung der maximalen Plasmakonzentration nach Einnahme von Rizatriptan in Schmelztablettenform um 30 bis 60 Minuten verzögert.
Wirkung von Nahrung: Die Wirkung von Nahrung auf die Resorption von Rizatriptan Schmelztabletten wurde nicht untersucht. Der Zeitpunkt der Maximalkonzentration (Tmax) ist bei Rizatriptan Tabletten um etwa eine Stunde verzögert, sofern die Einnahme während der Verdauungsphase erfolgt. Eine weitere Resorptionsverzögerung könnte eintreten, wenn die Schmelztabletten zu einem späteren Zeitpunkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Rizatriptan wird zu 14 % gering an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern ca. 140 Liter und bei Frauen ca. 110 Liter.
Biotransformation
Der primäre metabolische Pfad von Rizatriptan erfolgt anhand der oxidativen Desaminierung durch Monoaminoxidase A (MAO-A) zu dem pharmakologisch inaktiven Metaboliten Indolessigsäure. N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung an den 5-HT1B/1D-Rezeptoren wie die Muttersubstanz, wird in geringem Ausmaß gebildet. Dieser trägt allerdings nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentration von N-Monodesmethyl-Rizatriptan beträgt ca. 14 % der Muttersubstanz. Dessen Ausscheidung erfolgt mit ähnlicher Geschwindigkeit. Zu den weiteren, in geringen Mengen auftretenden, Metaboliten zählen das N-Oxid, die 6-Hydroxyverbindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Einnahme von C-markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ca. 17 % der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung steigt die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) bei Männern proportional und bei Frauen nahezu proportional mit einer Dosis oberhalb eines Dosisbereichs von 10 bis 60 ^g/kg an. Nach oraler Einnahme steigt die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) nahezu proportional mit der Dosis oberhalb eines Dosis-Bereichs von 2,5 bis 10 mg an. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen durchschnittlich 2 bis 3 Stunden. Die Plasmaausscheidung von Rizatriptan liegt bei Männern bei durchschnittlich 1.000 bis 1.500 ml/min und bei Frauen bei ca. 900 bis 1.100 ml/min, wobei etwa 20 bis 30 % auf die renale Ausscheidung entfallen. Nach oraler Einnahme von C-markiertem Rizatriptan werden ca. 80 % der Radioaktivität mit dem Urin und ca. 10 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies deutet auf eine primär renale Ausscheidung hin.
In Übereinstimmung mit dem metabolischen First-Pass-Effekt werden ca. 14 % der oralen Dosis von Rizatriptan in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden, während 51 % in Form des Metaboliten Indolessigsäure ausgeschieden werden. Es wird maximal 1 % in Form des aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten im Urin ausgeschieden.
Sofern Rizatriptan entsprechend der maximal empfohlenen Dosierung angewendet wird, erfolgt keine täglich steigende Plasmakumulation.
Patientencharakteristika
Die folgenden Daten basieren auf klinischen Studien mit der Tablettenform.
Patienten mit Migräne-Anfällen: Ein Migräne-Anfall hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.
Geschlecht: Die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) von 10 mg oral angewendetem Rizatriptan war bei Männern ca. 25 % niedriger als bei Frauen. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) war ca. 11 % niedriger und der Zeitpunkt der Maximalkonzentration (Tmax) wurde nahezu zeitgleich erreicht. Dieser scheinbare pharmakokinetische Unterschied war ohne klinische Signifikanz.
Ältere Personen: Die bei älteren Studienteilnehmern, im Alter von 65 bis 77 Jahren, beobachteten Plasmakonzentrationen nach der Einnahme von Rizatriptan in Tablettenform waren denen von jungen Erwachsenen ähnlich.
Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation von 5 - 6 Punkten): Nach Einnahme von Rizatriptan in Tablettenform waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund leichter alkoholbedingter Leberzirrhose denen von jungen Erwachsenen sowie weiblichen Studienteilnehmern ähnlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation von 7 Punkten) konnte ein signifikanter Anstieg der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) von 50 % sowie der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von 25 % beobachtet werden. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit einer Child-Pugh-Klassifikation von über 7 Punkten (hochgradige Leberfunktionsstörung) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, d. h. einer KreatininAusscheidung von 1.060 ml/min/1,73 m , konnte nach Einnahme von Rizatriptan in Tablettenform keine signifikante Veränderung der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) im Vergleich zu gesunden Erwachsenen festgestellt werden. Bei Hämodialysepatienten, d. h. einer KreatininAusscheidung von weniger als 10 ml/min/1,73 m , konnte ein Anstieg der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) von 44 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt werden. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan bei Patienten mit verschiedenen Graden einer Nierenfunktionsstörung war denen von gesunden Studienteilnehmern ähnlich.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose Maisstärke
Hochdisperses Siliciumdioxid Aspartam (E 951)
Pfefferminz-Aroma, Pulver (bestehend aus:
- Minzöl,
- terpen-Minzöl
- Eukalyptol, Menthon,
- Isomenthon,
- Methylester
- Menthol)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Rizatriptan Heumann wird in PA/AL/PVC-Aluminium-Blisterpackungen angeboten. Packungen mit 2, 3, 6, 12 oder 18 Schmelztabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassungen
HEUMANN PHARMA GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667 E-Mail: info@heumann.de
Mitvertrieb:
Heunet Pharma GmbH Südwestpark 50 90449 Nürnberg
8. Zulassungsnummern
Rizatriptan Heumann 5 mg Schmelztabletten: 75402.00.00 Rizatriptan Heumann 10 mg Schmelztabletten: 75403.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen
Datum der Erteilung der Zulassungen: 07. Oktober 2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 09. Mai 2014
10. Stand der Information
04/2016
11. Verkaufsabgrenzung
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Verschreibungspflichtig