Document: 07.08.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 08.09.2014   Fachinformation (deutsch)
• 07.08.2015   Fachinformation (deutsch)

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Dosierung

Erwachsene ab 18 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Rizatriptan täglich.

Rizatriptan Mylan dura 10 mg Schmelztabletten: Es stehen auch andere Arzneimittel mit einer niedrigeren Wirkstärke (5 mg) zur Verfügung und sollten bei Patienten, die eine niedrigere Dosis benötigen, angewendet werden.

Einnahme weiterer Dosen: Die Dosen sollten in einem Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden; innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2 Dosen eingenommen werden.

-    Wiederauftreten der Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden:

Falls die Kopfschmerzen nach dem ersten Ansprechen auf das Arzneimittel wieder auftreten, kann eine zweite Dosis eingenommen werden. Die oben genannten Dosierungsbeschränkungen sollten beachtet werden.

-    Bei Nichtansprechen: Die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Therapie desselben Anfalls, wenn die Initialdosis nicht effektiv war, wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht. Daher sollten Patienten, die auf die erste Dosis nicht ansprechen, für denselben Anfall keine zweite Dosis einnehmen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung eines Anfalls nicht ansprechen, durchaus auf die Behandlung nachfolgender Anfälle ansprechen können.

Bestimmte Patienten sollten eine niedrigere Dosis (5 mg Rizatriptan Schmelztablette) erhalten, vor allem folgende Patienten:

-    Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Zwischen der Einnahme von Rizatriptan und Propranolol sollten mindestens 2 Stunden liegen (siehe Abschnitt 4.5).

-    Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion.

-    Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion.

Die Dosen sollten in einem Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden; innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2 Dosen eingenommen werden.

Patienten über 65 Jahren

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Rizatriptan wurden bei Patienten über 65 Jahren nicht systematisch untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Einfluss von Nahrung: Wenn Rizatriptan nach einer Mahlzeit eingenommen wird, kann die Wirkung verzögert einsetzen (siehe Abschnitt 5.2).

Rizatriptan Mylan dura Schmelztabletten müssen nicht mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Rizatriptan Mylan dura Schmelztabletten sind in Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen verpackt. Die Patienten sollten angeleitet werden, die Blisterpackung mit trockenen Händen auseinander zu ziehen und die Schmelztablette auf die Zunge zu legen, wo sie sich auflöst und mit dem Speichel hinuntergeschluckt werden kann.

Schmelztabletten können in Situationen eingesetzt werden, in denen keine Flüssigkeit zur Einnahme zur Verfügung steht oder zur Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen, die mit der Aufnahme von Flüssigkeit verbunden sein können.

FI 4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Rizatriptan oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern oder Anwendung innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen eines MAO-Hemmers (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz.

Patienten mit einem Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) in der Krankengeschichte.

Mäßige oder schwere Hypertonie oder unbehandelte leichte Hypertonie.

Manifeste koronare Herzerkrankung wie ischämische Herzerkrankung (Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder dokumentierte stumme Ischämie), Anzeichen oder Symptome einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina.

Periphere Gefäßerkrankung.

Gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten (siehe Abschnitt 4.5).

FK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Rizatriptan sollte nur bei eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden. Rizatriptan sollte nicht bei Patienten mit Basilaris- oder hemiplegischer Migräne eingesetzt werden.

Rizatriptan Mylan dura Schmelztabletten sollten nicht zur Behandlung “atypischer” Kopfschmerzen angewendet werden, d. h.

Kopfschmerzen, die Ausdruck ernsthafter Erkrankungen sein könnten (z. B. Schlaganfall, Aneurysmenruptur), bei denen eine zerebrovaskuläre Vasokonstriktion gefährlich sein könnte.

Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen einschließlich Schmerzen und Engegefühl in der Brust assoziiert sein, die intensiv sein und auch im Rachen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung schließen lassen, sollte keine weitere Dosis eingenommen und es sollten entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Wie andere 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten, sollte Rizatriptan nicht ohne vorherige Untersuchung von Patienten angewendet werden, bei denen wahrscheinlich eine bisher nicht erkannte Herzerkrankung vorliegt, oder von Patienten mit einem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK), z. B. Patienten mit Bluthochdruck, Diabetiker, Raucher und Anwender einer Nikotinersatztherapie, Männer über 40 Jahren, Frauen nach der Menopause, Patienten mit Schenkelblock und solche mit einer stark positiven Familienanamnese für KHK. Kardiologische Untersuchungen können nicht jeden Patienten mit einer Herzerkrankung identifizieren und in sehr seltenen Fällen traten bei Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankungen bei Gabe von 5-HT1-Agonisten schwerwiegende kardiale Ereignisse auf. Bei bestehender KHK darf Rizatriptan nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten wurden mit Koronarspasmen in Zusammenhang gebracht. Unter 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten einschließlich Rizatriptan wurde in seltenen Fällen das Auftreten von myokardialer Ischämie oder von Myokardinfarkt berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Andere 5-HT1B/1D-Agonisten (z. B. Sumatriptan) sollten nicht gemeinsam mit Rizatriptan eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, zwischen der Anwendung von Rizatriptan und Arzneimitteln vom Ergotamintyp (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin oder Methysergid) mindestens 6 Stunden verstreichen zu lassen. Zwischen der Anwendung eines ergotaminhaltigen Arzneimittels und der Einnahme von Rizatriptan sollten mindestens 24 Stunden liegen.

Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 16 gesunden Männern unter oralem Rizatriptan und parenteralem Ergotamin keine additiven vasospastischen Effekte beobachtet wurden, sind sie doch theoretisch möglich (siehe Abschnitt 4.3).

Ein Serotoninsyndrom (einschließlich veränderten mentalen Status, autonomer Instabilität und neuromuskulären Störungen) wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) berichtet. Diese Reaktionen können schwerwiegend sein. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch erforderlich, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere zu Therapiebeginn, bei einer Dosiserhöhung oder bei Beginn einer weiteren serotonergen Medikation (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Triptanen (5-HT1B/1D-Agonisten) und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, treten möglicherweise vermehrt Nebenwirkungen auf.

Bei Patienten, die mit Triptanen einschließlich Rizatriptan behandelt werden, können Angioödeme (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge und Pharynxödem) auftreten. Falls Angioödeme der Zunge oder des Pharynx auftreten, sollte der Patient bis zum Abklingen der Symptome unter ärztlicher Beobachtung bleiben. Die Medikation sollte sofort abgesetzt und durch ein Medikament einer anderen Substanzklasse ersetzt werden.

Die Möglichkeit einer Interaktion bei gleichzeitiger Anwendung von Rizatriptan mit Substraten des CYP2D6 sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Medikamenteninduzierter Kopfschmerz (MIKS)

Eine Langzeitanwendung jeglichen Schmerzmittels gegen Kopfschmerzen kann zu einer Verschlimmerung der Kopfschmerzen führen. Wenn diese Situation eintritt oder vermutet wird, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden. Die Verdachtsdiagnose eines MIKS besteht bei Patienten mit häufigem oder täglichem Kopfschmerz trotz (oder aufgrund) der regelmäßigen Anwendung von Medikamenten gegen Kopfschmerzen.

Phenylketonurie: Phenylketonurie-Patienten sollten darüber informiert werden, dass Phenylalanin schädlich sein kann. Rizatriptan Mylan dura Schmelztabletten enthalten Aspartam (welches Phenylalanin enthält). Jede Rizatriptan Mylan dura 5 mg Schmelztablette enthält 5 mg Aspartam. Jede Rizatriptan Mylan dura 10 mg Schmelztablette enthält 10 mg Aspartam.

Ergotamin, Mutterkornderivate (einschließlich Methysergid), andere 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten: Aufgrund der additiven Wirkung erhöht die gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan mit Ergotamin, Mutterkornderivaten (einschließlich Methysergid), oder anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan) das Risiko für eine Vasokonstriktion der Herzkranzgefäße und für eine Blutdruckerhöhung. Diese Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Monoaminoxidase-Hemmer: Rizatriptan wird vorwiegend über das Monoaminoxidase-Isoenzym A (MAO-A) metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seinem aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren bei gleichzeitiger Gabe eines selektiven reversiblen MAO-A-Hemmers erhöht. Ähnliche oder stärkere Effekte sind mit nicht selektiven, reversiblen (z. B. Linezolid) und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos einer Konstriktion der Herzkranzgefäße und eines Blutdruckanstiegs ist die Gabe von Rizatriptan Mylan dura Schmelztabletten an Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Betablocker: Die Plasmakonzentration von Rizatriptan kann bei gleichzeitiger Gabe von Propranolol erhöht sein. Diese Erhöhung beruht höchstwahrscheinlich auf einer Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln im Rahmen des First-Pass-Metabolismus, da MAO-A an der Metabolisierung sowohl von Rizatriptan als auch von Propranolol beteiligt ist. Diese Interaktion führt zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax um 70-80 %. Bei Patienten, die Propranolol einnehmen, sollte Rizatriptan Mylan dura 5 mg Schmelztabletten eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Interaktionsstudie führten Nadolol und Metoprolol nicht zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/ SerotoninNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und Serotoninsyndrom:

Es gab Berichte, in denen bei Patienten nach Einnahme von SSRI oder SNRI und Triptanen Symptome beschrieben wurden, die einem Serotonin-Syndrom (einschließlich veränderten mentalen Status, autonomer Instabilität und neuromuskulären Störungen) glichen (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien zeigten, dass Rizatriptan Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) hemmt. Klinische Daten liegen hierzu nicht vor. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung bei der Anwendung von Rizatriptan bei Patienten, die bereits mit Substraten des CYP2D6 behandelt werden, sollte erwogen werden.

FL 4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Rizatriptan während der Schwangerschaft ist nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis darauf, dass Dosen, die den therapeutischen Bereich übersteigen, schädigende Effekte auf die embryonale oder fetale Entwicklung, auf den Verlauf der Trächtigkeit, die Geburt sowie die postnatale Entwicklung haben.

Da tierexperimentelle Reproduktions- und Entwicklungsstudien nicht immer Vorhersagen über die Auswirkungen beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan Mylan dura Schmelztabletten in der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn es eindeutig nötig ist.

Stillzeit

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rizatriptan in sehr starkem Umfang in die Muttermilch übertritt. Eine vorübergehende geringfügige Abnahme des Körpergewichts der Jungtiere vor der Entwöhnung konnte lediglich beobachtet werden, wenn die Muttertiere einer systemischen Belastung mit Rizatriptan ausgesetzt waren, die die maximale Belastung beim Menschen weit überstieg. Humandaten zur Anwendung in der Stillzeit liegen nicht vor.

Daher sollte die Anwendung von Rizatriptan bei Frauen in der Stillzeit nur mit Vorsicht erfolgen. Für 24 Stunden nach der Einnahme ist das Stillen zu vermeiden, um die Belastung des Säuglings zu minimieren.

Fertilität

Auswirkungen auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierstudien zeigten nur minimale Auswirkungen auf die Fertilität bei Plasmakonzentrationen, die weit über die human-therapeutischen Konzentrationen hinausgehen (mehr als 500-fach).

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Migräne oder die Behandlung mit Rizatriptan Mylan dura Schmelztabletten können bei manchen Patienten Schläfrigkeit hervorrufen. Bei einigen Patienten wurde unter Rizatriptan auch Schwindelgefühl berichtet. Daher sollten die Patienten bei Migräneanfällen und nach der Einnahme von Rizatriptan Mylan dura Schmelztabletten ihre Fähigkeit zur Verrichtung komplexer Aufgaben abwägen.

FJ 4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In kontrollierten klinischen Studien wurde Rizatriptan an über 8.630 Patienten bis zu einem Jahr lang untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Schwäche/Müdigkeit.

Weitere Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien untersucht und nach Markteinführung berichtet wurden, sind folgende:

(Sehr häufig [> 1/10]; häufig [> 1/100 bis < 1/10]; gelegentlich [> 1/1.000 bis < 1/100]; selten [> 1/10.000 bis < 1/1.000]; sehr selten [< 1/10.000], nicht bekannt [Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar]).

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Überempfindlichkeitsreaktion, Anaphylaxie/ anaphylaktoide Reaktion
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Schlaflosigkeit
	Gelegentlich	Desorientiertheit, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypästhesie, verminderte Aufmerksamkeit
	Gelegentlich	Ataxie, Vertigo, Geschmacksstörungen/ schlechter Geschmack, Tremor, Synkope
	Nicht bekannt	Krampfanfälle, Serotoninsyndrom
Augenerkrankungen	Gelegentlich	Verschwommensehen
Herzerkrankungen	Häufig	Palpitationen
	Gelegentlich	Arrhythmie, EKG Abnormalitäten, Tachykardie
	Selten	Schlaganfall (die meisten dieser Nebenwirkungen traten bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine Koronararterienerkrankung auf), Bradykardie
	Nicht bekannt	Myokardiale Ischämie oder Infarkt (die meisten dieser Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine Koronararterienerkrankung berichtet)
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Hypertonie, Hitzewallungen
	Nicht bekannt	Periphere vaskuläre Ischämie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Rachenbeschwerden
	Gelegentlich	Atemnot
	Selten	Expiratorisches Giemen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Übelkeit, trockener Mund, Erbrechen, Durchfall, Verdauungsstörung
	Gelegentlich	Durst,
	Nicht bekannt	Ischämische Dickdarmentzündung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Hitzegefühl mit Hautrötung (Flush)
	Gelegentlich	Juckreiz, Urtikaria, Angioödem (z. B. Gesichtsödem, Schwellung der Zunge, Pharynxödem), (zu Angioödem siehe auch Abschnitt 4.4), Hautausschlag, Schwitzen
	Nicht bekannt	Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Schweregefühl in bestimmten Körperregionen, Nackenschmerzen, Steifigkeit
	Gelegentlich	Verspannungen in bestimmten Körperregionen, Muskelschwäche, Gesichtsschmerzen, Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Schwäche/ Müdigkeit, Bauchoder Brustschmerzen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

FO 4.9    Überdosierung

Rizatriptan 40 mg (entweder als Einzeldosis oder in zwei aufeinander folgenden Dosen im Abstand von 2 Stunden eingenommen) wurde von über 300 erwachsenen Patienten allgemein gut vertragen; die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und Schläfrigkeit.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie an 12 Probanden, die Rizatriptan in einer kumulativen Gesamtdosis von 80 mg (innerhalb von 4 Stunden) erhielten, kam es bei zwei Probanden zu einer Synkope und/ oder Bradykardie: Eine 29-jährige Probandin zeigte 3 Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 2 Stunden verteilt) Erbrechen, Bradykardie und Schwindelgefühl. Ein AV-Block dritten Grades, der auf Atropin ansprach, wurde eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet. Der zweite Proband, ein 25-jähriger Mann, erlitt vorübergehend Schwindelgefühl, eine Synkope, Inkontinenz und eine Asystolie von 5 Sekunden (auf dem EKG-Monitor) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion. Die Venenpunktion wurde 2 Stunden nach der Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (auf 4 Stunden verteilt) durchgeführt.

Darüber hinaus könnte es aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan nach einer Überdosierung zu Bluthochdruck oder sonstigen schwerwiegenderen kardiovaskulären Symptomen kommen. Eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosis Rizatriptan Schmelztabletten erwogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung sollte mindestens 12 Stunden lang fortgesetzt werden, selbst wenn keine klinischen Symptome zu beobachten sind.

Über den Effekt einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan ist nichts bekannt.

FF	5.	Pharmakologische Eigenschaften
F1	5.1	Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Migränemittel; selektive Serotonin-5HT1-Agonisten, ATC-Code: N02C C04

Wirkmechanismus: Selektive Serotonin (5-HT1B/1D-Rezeptor)agonisten

Rizatriptan bindet selektiv mit hoher Affinität an menschliche 5-HT1B-und 5-HT1D-Rezeptoren und hat nur einen geringen oder gar keinen Effekt oder pharmakologische Aktivität auf 5-HT2-, 5-HT3-, alphar, alpha2- oder betaadrenerge, D1-, D2-, dopaminerge, histaminerge H1-, Muskarin- oder Benzodiazepin-Rezeptoren.

Die therapeutische Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Behandlung von Migränekopfschmerzen hängt wohl mit seinen agonistischen Effekten an den 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren auf die extrazerebralen, intrakraniellen Blutgefäße zusammen, die - so wird angenommen - während eines Anfalls dilatieren und auf die sensorischen Trigeminusnerven, welche sie innervieren.

Die Aktivierung dieser 5-HT1B- und 5-HT 1D-Rezeptoren kann zu einer Konstriktion der schmerzerzeugenden intrakraniellen Blutgefäße und zur Inhibition der Freisetzung von Neuropeptiden führen. Dies reduziert die Entzündung der empfindlichen Gewebe sowie die zentrale trigeminale Schmerzleitung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene

Tabletten

Die Wirksamkeit von Rizatriptan-Tabletten zur akuten Behandlung von Migräneanfällen wurde in vier placebokontrollierten MulticenterStudien mit über 2.000 Patienten untersucht, die bis zu einem Jahr lang 5 mg oder 10 mg Rizatriptan erhielten. Eine Linderung der Kopfschmerzen trat bereits 30 Minuten nach Einnahme auf. Die Ansprechraten (d. h. die Reduktion von moderatem oder schwerem Kopfschmerz zu keinem oder leichtem Kopfschmerz) zwei Stunden nach Behandlung lagen bei 67-77 % unter Behandlung mit der 10-mg-Tablette, 60-63 % unter Behandlung mit der 5-mg-Tablette und bei 23-40 % unter Placebo. Patienten, die nicht auf die initiale Behandlung mit Rizatriptan Schmelztabletten ansprachen, erhielten keine weitere Dosis für denselben Migräneanfall. Sie konnten aber durchaus bei nachfolgenden Anfällen auf die Behandlung ansprechen. Rizatriptan minderte auch die mit Migräneanfällen verbundene Funktionseinschränkung und linderte Übelkeit, Photophobie und Phonophobie.

Rizatriptan bleibt bei der Behandlung der menstruellen Migräne wirksam, d. h. bei Migräne, die innerhalb von drei Tagen vor oder nach Einsetzen der Monatsblutung auftritt.

Schmelztabletten

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Schmelztabletten zur akuten Behandlung von Migräneanfällen wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Multicenter-Studien mit ähnlichem Design wie die Studien mit Rizatriptan-Tabletten untersucht. In einer Studie (n = 311) lagen 2 Stunden nach der Gabe der Schmelztabletten die Ansprechraten bei 66 % für 5 mg bzw. 10 mg Rizatriptan im Vergleich zu 47 % bei Placebo. In einer größeren Studie (n = 547) erreichten 2 Stunden nach Einnahme 59 % der Patienten unter Rizatriptan 5 mg Schmelztabletten bzw. 74 % unter Rizatriptan 10 mg Schmelztabletten eine Schmerzlinderung verglichen mit 28 % der Patienten in der Placebogruppe. Durch Rizatriptan Schmelztabletten wurden auch die mit Migräneanfällen verbundene Funktionseinschränkung, Übelkeit, Photophobie und Phonophobie gelindert. In einer der zwei klinischen Studien wurde eine signifikante schmerzlindernde Wirkung bereits 30 Minuten nach Einnahme der 10-mg-Dosis beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Wie Studien mit Tabletten ergaben, ist Rizatriptan bei der Behandlung der menstruellen Migräne wirksam, d. h. bei Migräne, die innerhalb von drei Tagen vor oder nach Einsetzen der Monatsblutung auftritt.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche (12-17 Jahre)

Die Wirksamkeit von Rizatriptan bei pädiatrischen Patienten (12-17 Jahre) wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (n = 570) untersucht. Die Patientenpopulation durfte bekanntermaßen nicht auf NSAR und auf eine Paracetamol-Therapie ansprechen. Patienten mit einem charakteristischen Migräne-Kopfschmerz wurde zuerst Placebo oder Rizatriptan innerhalb von 30 Minuten nach Beginn des Migräne-

Anfalls verabreicht. 15 Minuten nach der Placebo-Gabe wurden diejenigen, die nicht auf Placebo ansprachen, bei einer einzelnen Migräne-Attacke mit Placebo oder Rizatriptan behandelt. Es wurde eine gewichtsabhängige Dosierung verwendet, wobei Patienten mit einem Gewicht von 20 kg bis < 40 kg 5 mg Rizatriptan und Patienten mit einem Gewicht von > 40 kg 10 mg Rizatriptan erhielten.

In dieser Studie mit einer verbesserten („enriched“) Population wurde für den primären Wirksamkeitsendpunkt der Schmerzfreiheit (Reduzierung von mäßigen oder schweren Schmerzen auf keine Schmerzen) zwei Stunden nach Behandlung ein Unterschied von 9 % zwischen der Behandlung mit Wirkstoff und der mit Placebo beobachtet (31 % unter Rizatriptan vs. 22 % bei Placebo [p = 0,025]). Es wurde kein signifikanter Unterschied für den sekundären Endpunkt Schmerzlinderung (Reduzierung von mäßigen oder schweren Schmerzen auf leichte oder keine Schmerzen) festgestellt.

Kinder (6-11 Jahre)

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Schmelztabletten wurde auch bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6-11 Jahren in derselben placebokontrollierten klinischen Studie zur Akutbehandlung (n = 200) untersucht. Der Anteil an Patienten, die zwei Stunden nach Behandlung schmerzfrei waren, unterschied sich bei Patienten, die 5-mg- und 10-mg-Rizatriptan Schmelztabletten erhielten, nicht statistisch signifikant von dem Anteil derjenigen, die Placebo erhielten (39,8 % vs. 30,4 %, p = 0,269).

Rizatriptan Schmelztabletten ermöglicht den Migränepatienten die Behandlung von Migräneanfällen, ohne Flüssigkeit schlucken zu müssen. Damit können die Patienten ihr Medikament zu einem früheren Zeitpunkt einnehmen, z. B. auch, wenn gerade keine Flüssigkeit zur Verfügung steht, und eine mögliche Verschlimmerung der gastrointestinalen Symptome durch die Aufnahme von Flüssigkeit vermeiden.

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rizatriptan wird nach Einnahme rasch und vollständig resorbiert.

Tabletten: Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt ca. 40-45 % und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) werden nach etwa 1 bis 1,5 Stunden (tmax) erreicht. Die Einnahme der Tablette zusammen mit einem sehr fetthaltigen Frühstück hatte keinen Einfluss auf das Ausmaß der Resorption von Rizatriptan. Die Resorption war jedoch um etwa 1 Stunde verzögert.

Schmelztabletten: Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Schmelztablette beträgt ca. 40-45 % und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) werden nach etwa 1,58 Stunden (tmax) erreicht.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration nach Gabe von Rizatriptan aus der Schmelztablette war im Vergleich zur Tablette um 30-60 Minuten länger.

Einfluss von Nahrung: Der Einfluss von Nahrung auf die Resorption von Rizatriptan aus der Schmelztablette wurde nicht untersucht. Für die Rizatriptan-Tabletten ist die tmax um etwa 1 Stunde verzögert, wenn die Tabletten nach Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Eine weitere Verzögerung in der Resorption von Rizatriptan kann auftreten, wenn die Schmelztablette nach einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Rizatriptan ist gering (14 %). Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern etwa 140 Liter und bei Frauen etwa 110 Liter.

Biotransformation

Primär wird Rizatriptan über oxidative Desaminierung durch Monoaminoxidase A (MAO-A) zu dem pharmakologisch inaktiven Indolessigsäuremetabolit metabolisiert. In geringem Ausmaß wird N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung am 5-HT1B/1D-Rezeptor wie die Muttersubstanz, gebildet, trägt aber nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentrationen von N-Monodesmethyl-Rizatriptan betragen etwa 14 % derjenigen der Muttersubstanz, die Elimination erfolgt in vergleichbarer Geschwindigkeit. Zu den weiteren unbedeutenden Metaboliten zählen das N-Oxid, die 6-Hydroxy-Verbindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ca. 17 % der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Elimination

Nach intravenöser Applikation steigt die AUC bei Männern proportional und bei Frauen fast proportional zur Dosis über einen Dosisbereich von 10-60 ^g/kg. Nach oraler Gabe kommt es über einen Dosisbereich von 2,5 bis 10 mg zu einem fast dosisproportionalen Anstieg der AUC. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen im Durchschnitt 2-3 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei Männern bei durchschnittlich ca. 1.000 bis 1.500 ml/min und bei Frauen bei ca. 900 bis 1.100 ml/min, wobei etwa 20-30 % davon renale Clearance sind. Nach der oralen Gabe von ¹⁴C-markiertem Rizatriptan werden ca. 80 % der Radioaktivität mit dem Urin und ca. 10 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär renal eliminiert werden.

Entsprechend dem First-Pass-Metabolismus werden ca. 14 % einer oralen Dosis Rizatriptan mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden, während 51 % in Form des Indolessigsäuremetaboliten zur Exkretion kommen. Höchstens 1 % wird im Urin in Form des aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten ausgeschieden.

Wenn Rizatriptan entsprechend der maximal empfohlenen Dosierung verwendet wird, kommt es von einem Tag auf den anderen zu keiner Kumulation im Plasma.

Spezielle Patientengruppen

Die folgenden Daten beruhen auf Studien mit Tabletten.

Patienten mit Migräneanfall: Ein Migräneanfall hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.

Geschlecht: Die AUC von Rizatriptan (10 mg oral) war bei Männern etwa 25 % niedriger als bei Frauen, die Cmax 11 % niedriger und die tmax war ungefähr gleich. Dieser scheinbare pharmakokinetische Unterschied hat keine klinische Bedeutung.

Ältere Patienten: Die bei älteren Probanden beobachteten Plasmakonzentrationen von Rizatriptan (Altersbereich 65-77 Jahre) waren ähnlich wie bei jungen Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche: Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit Rizatriptan (als Schmelztablette) bei pädiatrischen Migräne-Patienten im Alter von 6-17 Jahren durchgeführt. Die durchschnittliche Exposition nach einer Einzeldosisgabe von 5 mg Rizatriptan Schmelztabletten bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 20-39 kg bzw. 10 mg Rizatriptan Schmelztabletten bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von > 40 kg, war im Vergleich zu der Exposition, die bei entsprechender Einzeldosisgabe von 10 mg Rizatriptan Schmelztabletten bei Erwachsenen beobachtet wurde, entsprechend 15 % niedriger bzw. 17 % höher. Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unklar.

Leberfunktionsstörung (Child Pugh Score 5-6): Nach oraler Gabe waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan bei Patienten mit leichter alkoholbedingter Leberzirrhose und entsprechender Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei jungen männlichen und weiblichen Probanden. Eine signifikante Erhöhung der AUC (50 %) und der Cmax (25 %) wurde bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh Score 7) beobachtet. Bei Patienten mit einem Child Pugh Score > 7 (hochgradige Leberfunktionsstörung) wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-60 ml/min/1,73 m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen gesunder Probanden. Bei hämodialysepflichtigen Patienten (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Rizatriptan etwa 44 % größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan war bei allen Graden der Nierenfunktionsstörung mit der gesunder Probanden vergleichbar.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität sowie zur Pharmakokinetik und Metabolisierung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid Crospovidon (Typ B)

Crospovidon (Typ A)

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose Guargalactomannan (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Aspartam (E 951)

Pfefferminz-Aroma (enthält natürliches Aroma, Maltodextrin (Mais), modifizierte Maisstärke)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Rizatriptan Mylan dura Schmelztabletten sind in OPA-/Al-/PVC-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 2x1, 3x1, 6x1, 12x1, 18x1 Tabletten verpackt.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ    7.    Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 64295 Darmstadt Deutschland

F5    8.    Zulassungsnummer

76930.00.00

F6    9.    Datum der Erteilung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.08.2011 Datum der Verlängerung der Zulassung: 15.05.2014

F10    10.    Stand der Information

Juli 2015

F11    11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig