^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75400.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rizatriptan Pharmathen 5 mg Tabletten

Rizatriptan Pharmathen 10 mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rizatriptan Pharmathen 5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 7,265 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 5 mg Rizatriptan.

Rizatriptan Pharmathen 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 14,53 mg Rizatriptanbenzoat, entsprechend 10 mg Rizatriptan.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Tablette

Rizatriptan Pharmathen 5 mg Tabletten

Die Tabletten sind hellrosa, runde, nach außen gewölbte Tabletten mit einer Länge von 6,0 ± 0,1 mm und einer Dicke von 3,0 ± 0,2 mm.

Rizatriptan Pharmathen 10 mg Tabletten

Die Tabletten sind hellrosa, runde, nach außen gewölbte Tabletten mit einer Einkerbung auf einer Seite sowie einer Länge von 8,0 ± 0,1 mm und einer Dicke von 3,5 ± 0,2 mm.

Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Akutbehandlung der Kopfschmerzphase während Migräne-Anfällen mit oder ohne Aura.

Rizatriptan Pharmathen ist nicht prophylaktisch anzuwenden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene ab 18 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg.

Einnahme weiterer Dosen:

Es müssen mindestens zwei Stunden zwischen den Dosen liegen. Es dürfen nicht mehr als zwei Dosen innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

Kopfschmerzen nach Besserung des ersten Migräne-Anfalls wieder

auftreten, kann eine weitere Dosis eingenommen werden. Die oben

genannten Dosierungsbeschränkungen sind hierbei zu beachten.

desselben Migräne-Anfalls, im Falle einer Nichtwirksamkeit der ersten Dosis,

wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Wenn daher ein

Patient auf die erste Dosis nicht anspricht, ist keine weitere Dosis zur

Behandlung desselben Migräne-Anfalls einzunehmen.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung eines Migräne-Anfalls nicht ansprechen, evtl. trotzdem auf die Behandlung nachfolgender Migräne-Anfälle ansprechen.

Bestimmte Patienten müssen eine niedrigere Dosis erhalten, die 5 mg Rizatriptan entspricht. Dies gilt insbesondere für folgende Patientengruppen:

• Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Die Einnahme von Rizatriptan und Propranolol muss mindestens zwei Stunden auseinander liegen (siehe Abschnitt 4.5).

• Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz

• Patienten mit leichter oder mäßiger Leberinsuffizienz

Es müssen mindestens zwei Stunden zwischen den Dosen liegen. Es dürfen nicht mehr als zwei Dosen innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

Patienten über 65 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Rizatriptan bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht systematisch untersucht.

Kinder und Jugendliche

Kinder (unter 12 Jahren)

Rizatriptan Pharmathen darf bei Kindern oder Jugendlichen unter 12 Jahren nicht angewendet werden, da keine Daten zur Anwendung von Rizatriptan Pharmathen bei Kindern oder Jugendlichen unter 12 Jahren vorliegen.

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)

Rizatriptan Pharmathen darf bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. In einer placebokontrollierten Studie war die Wirksamkeit von 5 mg Rizatriptan Tabletten im Vergleich zu Placebo nicht überlegen. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Rizatriptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen.

Die Tabletten müssen ganz, d. h. unzerkleinert, mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Rizatriptan Pharmathen 10 mg Tabletten

Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert werden.

Der Wirkungsbeginn kann bei einer Einnahme während der Verdauungsphase evtl. verzögert sein (siehe Abschnitt 5.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Rizatriptan oder einen der sonstigen Bestandteile

• Gleichzeitige Einnahme von Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder die Einnahme innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5)

• Rizatriptan ist bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz kontraindiziert

• Rizatriptan ist bei Patienten, die einen Schlaganfall oder transitorische ischämischen Attacken erlitten haben, kontraindiziert

• Patienten mit mäßiger bis schwerwiegender Hypertonie sowie unbehandelter leichter Hypertonie

• Patienten mit koronarer Herzerkrankung, einschließlich ischämischer Herzerkrankungen (Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder einer medizinisch dokumentierten stummen Ischämie) bzw. Symptomen einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina

• Periphere Gefäßerkrankung

• Gleichzeitige Einnahme von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten (siehe Abschnitt 4.5)

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rizatriptan darf nur bei Patienten mit einer eindeutigen Diagnose einer Migräne verabreicht werden. Rizatriptan darf nicht bei Patienten mit basilarer oder hemiplegischer Migräne angewendet werden.

Rizatriptan darf nicht zur Behandlung „atypischer“ Kopfschmerzen angewendet werden, d. h. Kopfschmerzen, die evtl. auf schwerwiegende Erkrankungen zurückzuführen sein könnten, wie z. B. Schlaganfall oder Aneurysmaruptur, bei denen eine zerebrovaskuläre Vasokonstriktion schädlich sein könnte.

Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen, einschließlich Schmerzen oder Engegefühl im Brustbereich, verbunden sein. Diese könnten zum Teil intensiv sein und den Rachen betreffen (siehe Abschnitt 4.8). Falls solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung zurückzuführen sind, dürfen keine weiteren Dosen eingenommen werden. Darüber hinaus sind geeignete Untersuchungen durchzuführen.

Wie andere 5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonisten, darf Rizatriptan nicht ohne eine vorherige Untersuchung an Patienten, bei denen eine nicht diagnostizierte Herzerkrankung wahrscheinlich ist oder bei denen ein Risiko einer koronaren Herzerkrankung vorliegt, verordnet werden. Dies gilt z. B. für Patienten mit Hypertonie, Zuckerkrankheit (Diabetes), Raucher oder Konsumenten einer Nikotinersatztherapie, Männer über 40 Jahre und Frauen nach den Wechseljahren, Patienten mit Schenkelblock und solche mit einer ausgeprägten familiären Anamnese koronarer Herzerkrankungen. Kardiologische Untersuchungen können möglicherweise nicht jeden Patienten mit bestehender Herzerkrankung identifizieren. In sehr seltenen Fällen kann die Einnahme von 5-HT1-Rezeptoragonisten zu schwerwiegenden kardialen Manifestationen bei Patienten ohne Vorgeschichte einer Herzkreislauferkrankung führen. Patienten mit diagnostizierter koronarer Herzerkrankung dürfen Rizatriptan nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Die Einnahme von 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten ist mit dem Risiko von koronaren Gefäßspasmen verbunden. In seltenen Fällen wurde bei einer Behandlung mit 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten, einschließlich Rizatriptan, über myokardiale Ischämien oder Myokardinfarkte berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Andere 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten, wie z. B. Sumatriptan, dürfen nicht gleichzeitig mit Rizatriptan angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, nach der Einnahme von Rizatriptan mindestens 6 Stunden zu warten, bevor Medikamente vom Ergotamintyp, wie z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin oder Methysergid, eingenommen werden. Zwischen der vorangegangenen Einnahme eines ergotaminhaltigen Arzneimittels und der Einnahme von Rizatriptan müssen mindestens 24 Stunden liegen. Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 16 gesunden männlichen Studienteilnehmern keine additiven gefäßspasmischen Wirkungen bei einer oralen Verabreichung von Rizatriptan sowie einer parenteralen Verabreichung von Ergotamin beobachtet werden konnten, ist eine solche additive Wirkung theoretisch möglich (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) sowie Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) wurde über das Auftreten eines Serotoninsyndroms, einschließlich von Veränderungen des Mentalstatus, autonomer Instabilität und neuromuskulären Störungen, berichtet. Diese Reaktionen können schwerwiegende Folgen haben. Falls eine gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) sowie Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) angezeigt ist, wird eine angemessene Überwachung des Patienten empfohlen. Dies gilt insbesondere zu Behandlungsbeginn, bei Dosiseskalationen oder bei gleichzeitiger Anwendung von serotonergen Arzneistoffen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Triptanen (5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten) und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist ein häufigeres Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen möglich.

Die Behandlung von Patienten mit Triptanen, zu denen auch Rizatriptan zählt, kann Angioödeme, wie z. B. Gesichtsödeme, Schwellungen der Zunge und pharyngeale Ödeme, hervorrufen. Falls ein Angioödem der Zunge oder des Pharynx auftritt, ist der Patient bis zum Abklingen der Symptome medizinisch zu überwachen. Die Behandlung muss sofort abgesetzt werden und durch einen Wirkstoff einer anderen Substanzklasse ersetzt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Rizatriptan und CYP2D6-Substraten müssen potentielle Wechselwirkungen in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Medikamenteninduzierter Kopfschmerz

Die regelmäßige Einnahme von Schmerzmitteln kann zu einer Verschlimmerung der Kopfschmerzen führen. Sollte dies der Fall sein oder ein Verdacht auf eine schmerzmittelinduzierte Ursache des Kopfschmerzes bestehen, muss die Behandlung abgesetzt und ärztlicher Rat gesucht werden. Der Verdacht auf einen schmerzmittelinduzierten Kopfschmerz besteht bei Patienten, die trotz (oder aufgrund) der regelmäßigen Einnahme von Kopfschmerzmitteln häufig bis täglich unter Kopfschmerzen leiden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten:

Bei einer gleichzeitigen Einnahme von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten, wie z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan und Naratriptan, besteht aufgrund einer additiven Wirkung ein erhöhtes Risiko einer koronaren Vasokonstriktion sowie hypertensiven Wirkung. Diese Wirkstoffkombination ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Monoaminooxidase-Hemmer:

Rizatriptan wird vornehmlich durch die Monoaminooxidase A (MAO-A) metabolisiert. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einem selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmer konnte ein Anstieg der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seinem aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten beobachtet werden. Ähnliche oder stärkere Wirkungen sind bei der Einnahme von nichtselektiven reversiblen MAO-Hemmern, wie z. B. Linezolid, und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos für eine koronare Vasokonstriktion und hypertensive Zwischenfälle, ist die Einnahme von Rizatriptan bei Patienten, die mit MAO-Hemmern behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Betablocker:

Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan können bei gleichzeitiger Einnahme von Propranolol erhöht sein. Dieser Anstieg ist höchstwahrscheinlich auf einen metabolischen First-Pass-Effekt zwischen den zwei aktiven Substanzen zurückzuführen, da MAO-A an der Metabolisierung von Rizatriptan sowie Propranolol beteiligt ist. Diese Wechselwirkung führt zu einem mittleren Anstieg von 70 bis 80 % in der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax). Bei Patienten, die mit Propranolol behandelt werden, ist eine Dosis von 5 mg Rizatriptan Pharmathen anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer klinischen Wechselwirkungsstudie konnte keine Veränderung der Plasmakonzentrationen von Rizatriptan aufgrund einer Einnahme von Nadolol und Metoprolol beobachtet werden.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und Serotoninsyndrom:

Nach einer Einnahme von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und Triptanen wurde von Patienten mit Symptomen, die mit denen des Serotonin-Syndroms vergleichbar sind, einschließlich einer Veränderung des Mentalstatus, autonomer Instabilität und neuromuskulären Störungen, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien weisen auf eine Hemmung des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6) aufgrund einer Einnahme von Rizatriptan hin. Klinische Daten zu Wechselwirkungen liegen nicht vor. Bei gleichzeitiger Einnahme von Rizatriptan und CYP2D6-Substraten müssen potentielle Wechselwirkungen in Erwägung gezogen werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Die Unbedenklichkeit von Rizatriptan bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht erwiesen. In tierexperimentellen Untersuchungen konnten bei Dosen, die über der therapeutischen Dosis liegen, keine schädigenden Auswirkungen auf die Entwicklung des Embryos oder Fötus, den Verlauf der Gestation, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung festgestellt werden.

Da tierexperimentelle Reproduktions- und Entwicklungsuntersuchungen nicht immer zutreffende Vorhersagen über mögliche Wirkungen am Menschen bieten, darf Rizatriptan während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Stillzeit:

Untersuchungen an Ratten deuteten auf einen erheblichen Übergang von Rizatriptan in die Muttermilch hin. Bei einer systemischen Exposition der Muttertiere, die weit über der maximalen menschlichen Substanzbelastung lag, konnten sehr geringe, vorübergehende Gewichtsverluste bei säugenden Jungtieren beobachtet werden. Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung am Menschen vor.

Daher ist die Anwendung von Rizatriptan bei stillenden Müttern mit Vorsicht durchzuführen. Um die Substanzbelastung für den Säugling so gering wie möglich zu halten, darf innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Rizatriptan nicht gestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rizatriptan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Migräne oder die Behandlung mit Rizatriptan kann bei manchen Patienten zu Somnolenz führen. Bei einigen, mit Rizatriptan behandelten, Patienten wurde über Schwindel berichtet. Bei Migräne-Anfällen und nach der Einnahme von Rizatriptan müssen Patienten deshalb deren Fähigkeit zur Verrichtung komplexer Tätigkeiten sorgfältig abwägen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Rizatriptan in Form von Tabletten- sowie Schmelztabletten wurde in kontrollierten klinischen Studien mit über 3.600 Studienteilnehmern über einen Zeitraum von einem Jahr untersucht. In klinischen Studien wurde am häufigsten über folgende Nebenwirkungen berichtet: Schwindel, Somnolenz und Asthenie/Ermüdungserscheinungen. Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach der Zulassung beobachtet:

(Sehr häufig [≥ 1/10]; Häufig [≥ 1/100, < 1/10]; Gelegentlich: [≥ 1/1.000, < 1/100]; Selten [≥ 1/10.000 < 1/1.000]; Sehr selten [< 1/10.000], nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Desorientiertheit, Schlaflosigkeit, Nervosität

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel, Somnolenz, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypästhesie, Konzentrationsstörungen, Zittern

Gelegentlich: Störung der Bewegungskoordination (Ataxie), Schwindel (Vertigo)

Selten: Ohnmacht (Synkope), Geschmacksstörungen/schlechter Geschmack, Serotonin-Syndrom

Nicht bekannt: Krampfanfälle

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen:

Häufig: schneller oder unregelmäßiger Herzschlag (Palpitationen), Herzjagen (Tachykardie)

Selten: Myokardiale Ischämie oder Myokardinfarkt, Schlaganfall. Die meisten dieser Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung beobachtet.

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Hypertonie

Nicht bekannt: periphere vaskuläre Ischämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Rachenbeschwerden, Atemnot (Dyspnoe)

Selten: pfeifende Atmung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, trockener Mund, Erbrechen, Durchfall

Gelegentlich: Durst, Verdauungsstörungen (Dyspepsie)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hitzewallungen, Schwitzen

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria

Selten: Angioödem, wie z. B. Gesichtsödeme, Schwellungen der Zunge und pharyngeale Ödeme, Hautausschlag, toxische epidermale Nekrolyse (für Angioödem siehe auch Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Schweregefühl in bestimmten Körperregionen

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Verspannungen in bestimmten Körperregionen, Steifheit, Muskelschwäche

Selten: Gesichtsschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Asthenie/Ermüdungserscheinungen, Schmerzen im Bauch oder Brustbereich

FO 4.9 Überdosierung

Eine Gesamtdosis von 40 mg Rizatriptan (Verabreichung als Einzeldosis oder in zwei aufeinander folgenden Dosen im Abstand von 2 Stunden) wurde von über 300 Patienten generell gut vertragen. Die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Schwindel und Somnolenz.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 12 Studienteilnehmern, die Rizatriptan als kumulative Gesamtdosis von 80 mg innerhalb von 4 Stunden erhielten, konnten bei zwei Studienteilnehmern Synkopen und/oder Bradykardie beobachtet werden. Eine 29-jährige Studienteilnehmerin entwickelte 3 Stunden nach der Einnahme von einer Gesamtdosis von 80 mg Rizatriptan, das über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht wurde, Erbrechen, Bradykardie und Schwindel. Außerdem konnte ein AV-Block dritten Grades, der mit Atropin ausreichend behandelt werden konnte, eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet werden. Ein zweiter 25-jähriger Studienteilnehmer entwickelte vorübergehende Schwindelgefühle, Synkope, Inkontinenz sowie eine Asystolie von 5 Sekunden (auf dem EKG-Monitor sichtbar) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion. Die Venenpunktion wurde zwei Stunden nach der Einnahme von einer Gesamtdosis von 80 mg Rizatriptan, das über einen Zeitraum von 4 Stunden verabreicht wurde, durchgeführt.

Nach einer Überdosierung könnten aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan außerdem Hypertonie oder andere, schwerwiegendere Herzkreislaufsymptome eintreten. Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung mit Rizatriptan Pharmathen sollte eine gastrointestinale Dekontamination, wie z. B. eine Magenspülung mit anschließender Verabreichung von Aktivkohle, in Erwägung gezogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung des Patienten ist über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden fortzusetzen, selbst dann wenn keine klinischen Symptome beobachtet werden können.

Die Wirkungen einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan sind nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Migränemittel; selektive Serotonin-5HT₁-Agonisten

ATC-Code: N02CC04

Rizatriptan wird selektiv und mit hoher Affinität an die 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren gebunden und hat eine geringe bis keine Affinität bzw. pharmakologische Wirkung an 5‑HT2-, 5-HT3-, α1-, α2- oder β-Adreno-, D1-, D2-, Dopamin-, Histamin H1-, Muscarin- oder Benzodiazepinrezeptoren.

Die therapeutische Aktivität von Rizatriptan in der Behandlung des Migräne-Kopfschmerzes kann auf die agonistischen Wirkungen an den 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren der extrazerebralen intrakraniellen Blutgefäße, von denen angenommen wird, dass diese während eines Migräne-Anfalls erweitert werden, und auf die sensorischen Bereiche des Trigeminusnervs, der diese innerviert, zurückgeführt werden. Die Aktivierung dieser 5‑HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren kann zu einer Verengung der Schmerz verursachenden intrakraniellen Blutgefäße und einer Hemmung der Neuropeptid-Freisetzung führen. Dies führt wiederum zu einer Entzündungsminderung in den empfindlichen Geweben und verringert die Übertragung zentraler Schmerzsignale des Trigeminusnervs.

Pharmakodynamische Wirkungen

Tabletten

Die Wirksamkeit von Rizatriptan Tabletten in der Akutbehandlung von Migräne-Anfällen wurde in vier multizentrischen, placebokontrollierten Studien mit über 2.000 Patienten, die jeweils 5 bis 10 mg Rizatriptan bis zu einem Jahr erhielten, untersucht. Eine Kopfschmerzlinderung trat bereits 30 Minuten nach Dosis-Verabreichung ein. Ansprechraten, d. h. die teilweise oder vollständige Linderung mäßig bis schwerer Kopfschmerzen, lagen 2 Stunden nach der Einnahme einer Dosis von 10 mg Rizatriptan bei 67 bis 77 % sowie bei 60 bis 63 % bei einer Dosis von 5 mg und bei 23 bis 40 % in der Placebo-Gruppe. Obwohl Patienten, die auf die Erstbehandlung eines Migräne-Anfalls mit Rizatriptan Pharmathen nicht ansprachen, keine weitere Dosis für die Behandlung desselben Migräne-Anfalls erhielten, war es möglich, dass diese Patienten trotzdem auf die Behandlung nachfolgender Migräne-Anfälle ansprachen.

Rizatriptan linderte die funktionseinschränkenden Migräne-Folgen sowie Übelkeit, Licht- (Photophobie) und Geräuschempfindlichkeit (Phonophobie), die mit Migräne-Anfällen einhergehen.

Rizatriptan ist auch bei einer Menstruationsmigräne, d. h. einer Migräne, die 3 Tage vor oder nach Menstruationsbeginn eintritt, wirksam.

Basierend auf den Studien zur Tablettenform, ist Rizatriptan auch bei einer Menstruationsmigräne, d. h. einer Migräne, die 3 Tage vor oder nach Menstruationsbeginn eintritt, wirksam.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rizatriptan wird nach oraler Einnahme schnell und vollständig resorbiert.

Tabletten:Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt ca. 40 bis 45 %, wobei die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach etwa 1 bis 1,5 Stunden (Tmax) erreicht wird. Die orale Einnahme einer Tablette mit einem Frühstück mit hohem Fettanteil hatte keine Auswirkungen auf die Resorption von Rizatriptan, jedoch war die Resorption um ca. eine Stunde verzögert.

Wirkung von Nahrung: Der Zeitpunkt der Maximalkonzentration (Tmax) ist bei Rizatriptan Tabletten um etwa eine Stunde verzögert, sofern die Einnahme während der Verdauungsphase erfolgt. Eine weitere Resorptionsverzögerung könnte eintreten, wenn die Tablette zu einem späteren Zeitpunkt nach einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Rizatriptan wird zu 14 % gering an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt bei Männern ca. 140 Liter und bei Frauen ca. 110 Liter.

Biotransformation

Der primäre metabolische Pfad von Rizatriptan erfolgt anhand der oxidativen Desaminierung durch Monoaminooxidase A (MAO-A) zu dem pharmakologisch inaktiven Metaboliten Indolessigsäure. N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung an den 5-HT1B/1D-Rezeptoren wie die Muttersubstanz, wird in geringem Ausmaß gebildet. Dieser trägt allerdings nicht wesentlich zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Plasmakonzentration von N-Monodesmethyl-Rizatriptan beträgt ca. 14 % der Muttersubstanz. Dessen Ausscheidung erfolgt mit ähnlicher Geschwindigkeit. Zu den weiteren, in geringen Mengen auftretenden, Metaboliten zählen das N-Oxid, die 6-Hydroxybindung und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Einnahme von 14C-markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ca. 17 % der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Ausscheidung

Nach intravenöser Verabreichung steigt die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) bei Männern proportional und bei Frauen nahezu proportional mit einer Dosis oberhalb eines Dosis-Bereichs von 10 bis 60 µg/kg an. Nach oraler Einnahme steigt die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) nahezu proportional mit der Dosis oberhalb eines Dosis-Bereichs von 2,5 bis 10 mg an. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan beträgt bei Männern und Frauen durchschnittlich 2 bis 3 Stunden. Die Plasmaausscheidung liegt bei Männern bei durchschnittlich 1.000 bis 1.500 ml/min und bei Frauen bei ca. 900 bis 1.100 ml/min, wobei etwa 20 bis 30 % auf die renale Ausscheidung entfallen. Nach oraler Einnahme von 14C-markiertem Rizatriptan werden ca. 80 % der Radioaktivität mit dem Urin und ca. 10 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden. Dies deutet auf eine primär renale Ausscheidung hin.

In Übereinstimmung mit dem metabolischen First-Pass-Effekt werden ca. 14 % der oralen Dosis von Rizatriptan in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden, während 51 % in Form des Metaboliten Indolessigsäure ausgeschieden werden. Es wird maximal 1 % in Form des aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten im Urin ausgeschieden.

Sofern Rizatriptan entsprechend der maximal empfohlenen Dosierung angewendet wird, erfolgt keine täglich steigende Plasmakumulation.

Patientencharakteristika

Die folgenden Daten basieren auf klinischen Studien mit der Tablettenform.

Patienten mit Migräne-Anfällen: Ein Migräne-Anfall hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.

Geschlecht:Die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) von 10 mg oral angewendetem Rizatriptan war bei Männern ca. 25 % niedriger als bei Frauen. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) war ca. 11 % niedriger und der Zeitpunkt der Maximalkonzentration (Tmax) wurde nahezu zeitgleich erreicht. Dieser scheinbare pharmakokinetische Unterschied war ohne klinische Signifikanz.

Ältere Personen:Die bei älteren Studienteilnehmern, im Alter von 65 bis 77 Jahren, beobachteten Plasmakonzentrationen nach der Einnahme von Rizatriptan in Tablettenform waren denen von jungen Erwachsenen ähnlich.

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation von 5-6 Punkten):Nach Einnahme von Rizatriptan in Tablettenform waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund leichter alkoholbedingter Leberzirrhose denen von jungen Erwachsenen sowie weiblichen Studienteilnehmern ähnlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation von 7 Punkten) konnte ein signifikanter Anstieg der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) von 50 % sowie der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von 25 % beobachtet werden. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit einer Child-Pugh-Klassifikation von über 7 Punkten (hochgradige Leberfunktionsstörung) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung:Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, d. h. einer Kreatinin-Ausscheidung von 1.060 ml/min/1,73 m2, konnte nach Einnahme von Rizatriptan in Tablettenform keine signifikante Veränderung der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) im Vergleich zu gesunden Erwachsenen festgestellt werden. Bei Hämodialysepatienten, d. h. einer Kreatinin-Ausscheidung von weniger als 10 ml/min/1,73 m2, konnte ein Anstieg der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) von 44 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt werden. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan bei Patienten mit verschiedenen Graden einer Nierenfunktionsstörung war denen von gesunden Studienteilnehmern ähnlich.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Eisen(III)-oxid (E172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Rizatriptan Pharmathen wird in PA/AL/PVC-Aluminium-Blisterpackungen angeboten. Packungen mit 2, 3, 6, 12 oder 18 Tabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion Str.

15351 Pallini Attikis

Griechenland

Telefone: 30 210 66 65 067

Telefax: +30 210 66 66 749

E-Mail: info@pharmathen.com

F5 8. Zulassungsnummern

Rizatriptan Pharmathen 5 mg Tabletten

75400.00.00

Rizatriptan Pharmathen 10 mg Tabletten

75401.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig