FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Rocuroniumbromid Tamarang 10 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 10 mg Rocuroniumbromid. Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 50 mg Rocuroniumbromid. Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthält 100 mg Rocuroniumbromid.

Sonstige Bestandteile: 1,6—3,7 mg Natrium pro ml.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Klare, farblose bis blass bräunlich-gelbe Lösung

pH-Wert: 3,8-4,2

Osmolalität: 270-330 mOsmol/kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Rocuroniumbromid Tamarang ist indiziert bei Erwachsenen und Kindern (reife Neugeborene bis Jugendliche (0 bis < 18 Jahre)) als Hilfsmittel bei der Allgemeinanästhesie zur Erleichterung der endotrachealen Intubation während der routinemäßigen Einleitung und zur Relaxation der Skelettmuskulatur bei Operationen.

Bei Erwachsenen ist Rocuroniumbromid Tamarang ebenfalls indiziert für die Erleichterung der trachealen Intubation während einer Blitzeinleitung und als Hilfsmittel auf Intensivstationen (z.B. zur Erleichterung der Intubation) für kurzzeitigen Einsatz.

Siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Rocuroniumbromid Tamarang sollte nur von erfahrenen Ärzten, die mit der Wirkung und Anwendung dieser Arzneimittel vertraut sind, oder unter deren Aufsicht verabreicht werden.

Die Dosierung von Rocuroniumbromid Tamarang auf jeden Patienten individuell abgestimmt werden. Bei Festlegung der Dosis sollten die Art der Anästhesie, die voraussichtliche Dauer des operativen Eingriffs, die Art der Sedierung, die erwartete Dauer der künstlichen Beatmung, die möglichen Wechselwirkungen mit anderen, gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln und der Zustand des Patienten berücksichtigt werden.

Die Anwendung einer geeigneten Technik zur neuromuskulären Überwachung und zur Bewertung der neuromuskulären Blockade und deren Erholung wird empfohlen.

Inhalationsanästhetika potenzieren die neuromuskuläre Blockade durch Rocuroniumbromid Tamarang.

Diese Wirkungsverstärkung wird im Verlauf der Anästhesie klinisch relevant, wenn die Inhalationsanästhetika im Gewebe die für diese Wechselwirkung notwendige Konzentration erreicht haben. Demzufolge sollten im Verlauf lang dauernder Eingriffe (länger als eine Stunde) unter Inhalationsanästhesie Dosisanpassungen vorgenommen werden, indem kleinere Erhaltungsdosen von Rocuroniumbromid Tamarang in größeren Abständen verabreicht werden oder die Infusionsgeschwindigkeit von Rocuroniumbromid Tamarang verringert wird (siehe auch Abschnitt 4.5).

Für Erwachsene können die folgenden Dosierungsempfehlungen als allgemeine Richtlinie für eine endotracheale Intubation und eine Muskelrelaxation während kurz bis lang dauernder operativer Eingriffe sowie zur Anwendung in der Intensivmedizin dienen.

Chirurgische Eingriffe

Endotracheale Intubation

Die Standard-Intubationsdosis während einer routinemäßigen Anästhesie beträgt 0,6 mg/kg Körpergewicht Rocuroniumbromid. Diese Dosis führt bei fast allen Patienten innerhalb von 60 Sekunden zu adäquaten Bedingungen für die Intubation.

Zur Erleichterung der Intubation bei einer Blitzeinleitung der Anästhesie wird eine Dosis von 1,0 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht (= KG) empfohlen. Hierdurch werden ebenfalls bei fast allen Patienten innerhalb von 60 Sekunden adäquate Intubationsbedingungen erreicht. Wird eine Dosis von 0,6 mg/kg KG Rocuroniumbromid zur Blitzeinleitung der Anästhesie verwendet, wird empfohlen, den Patienten 90 Sekunden nach Anwendung von Rocuroniumbromid zu intubieren.

Anwendung von Rocuroniumbromid zur Blitzeinleitung der Anästhesie bei einer Sectio caesarea siehe Abschnitt 4.6.

Höhere Dosierung

Sollten höhere Dosen für einen individuellen Patienten erforderlich sein, haben klinische Studien bei einer Anwendung von Initialdosen von bis zu 2 mg/kg KG Rocuroniumbromid keine Hinweise darauf ergeben, dass die Häufigkeit oder die Ausprägung kardiovaskulärer Nebenwirkungen zunimmt. Bei Anwendung dieser hohen Dosen ist die Anschlagszeit verkürzt und die Wirkungsdauer verlängert (siehe Abschnitt 5.1).

Erhaltungsdosis

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 0,15 mg/kg KG Rocuroniumbromid; bei lang dauernder Inhalationsanästhesie sollte sie jedoch auf 0,075-0,1 mg/kg KG Rocuroniumbromid reduziert werden.

Die Erhaltungsdosen sollten vorzugsweise verabreicht werden, wenn die Zuckungsamplitude wieder 25 % der Kontrollzuckungsspannung erreicht hat oder wenn 2 bis 3 Reizantworten in Höhe der Kontrollzuckungsspannung auf eine Train-of-four-Stimulation (TOF) hin vorhanden sind.

Dauerinfusion

Wenn Rocuroniumbromid als Dauerinfusion verabreicht wird, wird empfohlen, eine Initialdosis von 0,6 mg/kg KG Rocuroniumbromid zu verabreichen und die Dauerinfusion einzuleiten, sobald sich die neuromuskuläre Blockade zurückzubilden beginnt. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte so eingestellt werden, dass eine Zuckungsspannung von 10 % der Kontrollzuckungsspannung oder 1 bis 2 Reizantworten in Höhe der Kontrollzuckungsspannung auf eine Train-of-four-Stimulation hin aufrechterhalten bleiben. Bei Erwachsenen beträgt die erforderliche Infusionsgeschwindigkeit zur Erhaltung dieser neuromuskulären Blockade unter intravenöser Anästhesie 0,3-0,6 mg/kg KG/h Rocuroniumbromid und unter Inhalationsanästhesie 0,3-0,4 mg/kg KG/h Rocuroniumbromid. Eine kontinuierliche Überwachung der neuromuskulären Blockade ist notwendig, da je nach Patient und verwendetem Narkoseverfahren unterschiedliche Infusionsgeschwindigkeiten erforderlich sind.

Dosierung bei schwangeren Patientinnen

Bei Patientinnen, die sich einer Sectio caesarea unterziehen, wird empfohlen, nur eine Dosis von 0,6 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht zu verabreichen, da eine Dosis von 1,0 mg/kg KG bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.

Eine Aufhebung der neuromuskulären Blockade, die durch neuromuskuläre Blocker induziert wurde, kann bei Patientinnen, die aufgrund einer Schwangerschaftstoxikose Magnesiumsalze erhalten, gehemmt oder unzureichend sein, da Magnesiumsalze die neuromuskuläre Blockade verstärken. Daher sollte bei diesen Patientinnen die Rocuronium-Dosis verringert und genau nach der Reizantwort eingestellt werden.

Pädiatrische Patienten

Als Intubationsdosis während einer routinemäßigen Anästhesie und als Erhaltungsdosis werden für Kleinkinder (28 Tage bis 23 Monate), Kinder (2-11 Jahre) und Jugendliche (12-18 Jahre) vergleichbare Dosierungen wie für Erwachsene empfohlen.

Bei Dauerinfusion gelten für pädiatrische Patienten, ausgenommen Kinder, dieselben Infusionsgeschwindigkeiten wie für Erwachsene. Für Kinder können höhere Infusionsgeschwindigkeiten erforderlich sein. Als initiale Infusionsgeschwindigkeit wird für Kinder die gleiche wie für Erwachsene empfohlen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte so angepasst werden, dass während des Eingriffs 10 % der Kontrollzuckungsspannung oder 1 bis 2 Reizantworten in Höhe der Kontrollzuckungsspannung auf eine Train-of-four-Stimulation hin erhalten bleiben.

Für Neugeborene (0-1 Monat) können zur Anwendung von Rocuroniumbromid keine Dosierungen empfohlen werden, da keine ausreichenden Daten vorliegen.

Die Erfahrung mit der Anwendung von Rocuroniumbromid zur Blitzeinleitung der Anästhesie bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt. Rocuroniumbromid wird daher nicht für die Erleichterung der endotrachealen Intubation bei der Blitzeinleitung der Anästhesie pädiatrischer Patienten empfohlen.

Geriatrische Patienten und Patienten mit Leber- und/oder Gallenwegserkankung und/oder Niereninsuffizienz

Die Standard-Intubationsdosis bei geriatrischen Patienten und Patienten mit Leber-und/oder Gallenwegserkrankung und/oder Niereninsuffizienz bei einer Routineanästhesie beträgt 0,6 mg/kg KG Rocuroniumbromid. Zur Blitzeinleitung sollte bei Patienten, bei denen eine längere Wirkungsdauer zu erwarten ist, eine Dosis von 0,6 mg pro kg Körpergewicht erwogen werden; adäquate Intubationsbedingungen werden jedoch möglicherweise frühestens 90 Sekunden nach Verabreichung von Rocuroniumbromid erreicht. Unabhängig von der verwendeten Anästhesietechnik beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis für diese Patienten 0,075-0,1 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht und die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit beträgt 0,3-0,4 mg/kg KG/h (siehe auch Dauerinfusion).

Übergewichtige und adipöse Patienten

Bei übergewichtigen oder adipösen Patienten (Patienten mit einem Körpergewicht von 30 % oder mehr über dem Idealgewicht) sollten die Dosen unter Berücksichtigung des Idealgewichts reduziert werden.

Intensivmedizinische Maßnahmen

Endotracheale Intubation

Zur endotrachealen Intubation sollte dieselbe Dosierung wie oben unter operative Maßnahmen beschrieben verwendet werden.

Die Anwendung von Rocuroniumbromid Tamarang zur Erleichterung der künstlichen Beatmung in der Intensivstation kann nicht empfohlen werden, da hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit keine ausreichenden Daten vorliegen.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Rocuroniumbromid Tamarang wird intravenös verabreicht, und zwar entweder als Bolusinjektion oder als Dauerinfusion (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Rocuronium oder das Bromid-Ion oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rocuroniumbromid darf nur von geschultem Personal, das mit der Anwendung von neuromuskulären Blockern vertraut ist, angewendet werden. Die für eine endotracheale Intubation und künstliche Beatmung erforderliche Ausrüstung und das Personal müssen zum sofortigen Einsatz verfügbar sein.

Da Rocuroniumbromid Tamarang eine Lähmung der Atemmuskulatur hervorruft, ist bei Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, eine künstliche Beatmung unerlässlich, bis wieder eine ausreichende Spontanatmung eingetreten ist.

Wie bei allen Muskelrelaxanzien,es ist wichtig, Intubationsschwierigkeiten einzukalkulieren, besonders, wenn Rocuroniumbromid im Rahmen einer Blitzeinleitung angewendet wird.

Wie bei anderen Muskelrelaxanzien, für Rocuroniumbromid wurde von einer neuromuskulären Restblockade berichtet. Zur Vermeidung von Komplikationen, die aus dieser neuromuskulären Restblockade folgen, wird empfohlen, erst dann zu extubieren, wenn sich der Patient ausreichend von der neuromuskulären Blockade erholt hat. Weitere Faktoren (wie Arzneimittel-Wechselwirkungen oder der Gesundheitszustand des Patienten), die nach der Extubation postoperativ zu einer neuromuskulären Restblockade führen könnten, sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Falls nicht bereits im Rahmen der standardmäßigen klinischen Praxis eingesetzt, sollte die Verwendung eines Präparats, das die Wirkung aufhebt, erwogen werden, (wie sugammadex oder acetylcholinesterase inhibitors) insbesondere wenn eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine neuromuskuläre Restblockade besteht.

Anaphylaktische Reaktionen können nach der Anwendung neuromuskulärer Blocker auftreten. Es sollten immer Vorsichtsmaßnahmen zur Behandlung derartiger Reaktionen getroffen werden. Insbesondere bei vorherigen anaphylaktischen Reaktionen auf neuromuskuläre Blocker sollten spezielle Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, da über allergische Kreuzreaktionen zwischen neuromuskulären Blockern berichtet wurde.

Rocuroniumbromid kann die Herzfrequenz steigern.

Im Allgemeinen wurde über eine verlängerte Paralyse und/oder Skelettmuskelschwäche nach langfristiger Anwendung von Muskelrelaxanzien auf der Intensivstation berichtet. Um eine mögliche Verlängerung der neuromuskulären Blockade und/oder Überdosierung auszuschließen, wird dringend empfohlen, die neuromuskuläre Übertragung während der gesamten Anwendung von Muskelrelaxanzien zu überwachen. Zudem sollten die Patienten eine adäquate Analgesie und Sedierung erhalten. Die Dosierung der Muskelrelaxanzien sollte individuell nach Wirkung auf den jeweiligen Patienten eingestellt werden, und dies sollte nur durch oder unter Aufsicht erfahrener Ärzte erfolgen, die mit den Wirkungen des Arzneimittels und den geeigneten neuromuskulären Überwachungstechniken vertraut sind.

Es wurde regelmäßig von einer Myopathie nach langfristiger gleichzeitiger Anwendung von nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockern und Kortikosteroiden auf der Intensivstation berichtet. Bei Patienten, die neuromuskuläre Blocker und Kortikosteroide erhalten, muss der Zeitraum der neuromuskulären Blockade daher so kurz wie möglich gehalten werden.

Nach Intubation mit Suxamethonium sollte Rocuroniumbromid Tamarang erst verabreicht werden, nachdem der Patient sich von der durch Suxamethonium hervorgerufenen neuromuskulären Blockade klinisch erholt hat.

Folgende Gesundheitszustände können die Pharmakokinetik und/oder Pharmakodynamik von Rocuroniumbromid Tamarang beeinflussen:

Erkrankungen der Leber und/oder der Gallenwege und Niereninsuffizienz

Da Rocuronium im Urin und über die Galle ausgeschieden wird, sollte es bei Patienten mit klinisch signifikanten Leber- und/oder Gallenwegserkrankungen und/oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei diesen Patientengruppen wurde eine verlängerte Wirkungsdauer mit Dosen von 0,6 mg/kg Rocuroniumbromid beobachtet.

Verlängerte Kreislaufzeit

Zustände, die mit einer verlängerten Kreislaufzeit einhergehen, wie etwa kardiovaskuläre Erkrankungen, hohes Alter oder Ödemstatus mit einem vergrößerten Verteilungsvolumen, können zu einem verlangsamten Wirkungseintritt beitragen. Bedingt durch die herabgesetzte Plasmaclearance kann auch die Wirkungsdauer verlängert sein.

Neuromuskuläre Erkrankungen

Wie andere Muskelrelaxanzien, Rocuroniumbromid Tamarang sollte bei Patienten mit neuromuskulärer Erkrankung oder nach Poliomyelitis nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, die Reaktion auf Muskelrelaxanzien in diesen Fällen stark verändert sein kann. Ausmaß und Art dieser Veränderung können sehr unterschiedlich sein. Bei Patienten mit Myasthenia gravis oder mit myasthenischem Syndrom (Eaton-Lambert) können kleine Dosen Rocuroniumbromid Tamarang eine starke Wirkung hervorrufen. Daher sollte Rocuroniumbromid Tamarang bei diesen Patienten entsprechend der Reizantwort dosiert werden.

Hypothermie

Bei Operationen unter Hypothermie ist die neuromuskuläre Blockade von Rocuroniumbromid Tamarang verstärkt und die Wirkungsdauer verlängert.

Adipositas

Wie andere Muskelrelaxanzien, es kann unter Rocuroniumbromid Tamarang bei adipösen Patienten zu einer Verlängerung der Wirkung und der Spontanerholung kommen, wenn die Dosis basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht berechnet wird.

Verbrennungen

Patienten mit Verbrennungen können eine Resistenz gegen nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien entwickeln. Es wird empfohlen, entsprechend der Reizantwort zu dosieren.

Zustände, die die Wirkungen von Rocuroniumbromid Tamarang steigern können

Hypokaliämie (z.B. nach starkem Erbrechen, Diarrhoe und Therapie mit Diuretika), Hypermagnesiämie, Hypokalzämie (nach Massivtransfusionen), Hypoproteinämie, Dehydratation, Azidose, Hyperkapnie, Kachexie.

Schwere Störungen im Elektrolythaushalt, veränderter Blut-pH-Wert oder Dehydratation sollten daher korrigiert werden.

Dieses Arzneimittel enthält als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist im nahezu, natriumfrei.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei folgenden Arzneimitteln wurde ein Einfluss auf Wirkungsstärke und/oder Wirkungsdauer nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien nachgewiesen:

Einfluss anderer Arzneimittel auf Rocuroniumbromid Tamarang

Wirkungssteigerung

-    Halogenierte volatile Anästhetika: Halogenierte Inhalationsanästhetika verstärken die neuromuskuläre Blockade von Rocuroniumbromid Tamarang. Dieser Effekt macht sich nur bei Verwendung von Erhaltungsdosen bemerkbar (siehe auch Abschnitt 4.2). Auch die Aufhebung der neuromuskulären Blockade durch Acetylcholinesterase-Inhibitoren könnte unterdrückt werden.

-    Hohe Dosen von: Thiopental, Methohexital, Ketamin, Fentanyl, Gammahydroxybutyrat, Etomidate und Propofol

-    Andere nicht depolarisierende neuromuskuläre Blocker

-    Nach Intubation mit Suxamethonium (siehe Abschnitt 4.4).

-    Eine langfristige gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden und Rocuroniumbromid Tamarang auf der Intensivstation kann zu einer längeren Dauer

der neuromuskulären Blockade oder zu einer Myopathie führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

- Andere Arzneimittel:

-    Antibiotika: Aminoglycosid-Antibiotika, Lincosamide (z.B. Lincomycin und Clindamycin), Polypeptid- Antibiotika, Acylamino-Penicilline, Tetracycline, hohe Dosen Metronidazol.

-    Diuretika, Thiamin, MAO-Hemmer, Chinidin und sein Isomer Chinin, Protamin, Adrenozeptorenblocker, Magnesiumsalze, Kalziumkanalblocker, Lithiumsalze und Lokalanästhetika (Lidocain i.v., Bupivacain epidural) und kurzfristige Verabreichung von Phenytoin oder Betablockern).

Nach postoperativer Verabreichung von Aminoglykosiden, Lincosamiden, Polypeptiden, Acylamino-Penicillinen, Chinidin, Chinin und Magnesiumsalzen kann es zur Recurarisierung kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungsabschwächung

-    Neostigmin, Edrophonium, Pyridostigmin, AminopyridinderivateVorherige Daueranwendung von Kortikosteroiden, Phenytoin oder

CarbamazepinNoradrenalin (Norepinephrin), Azathioprin (nur vorübergehende und begrenzte Wirkung), Theophyllin, Calciumchlorid, Kaliumchlorid

-    Proteasehemmer (gabexat, ulinastatin)

Variable Wirkung

-    Die Kombination anderer nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien mit Rocuroniumbromid Tamarang kann zu einer Abschwächung oder Verstärkung der neuromuskulären Blockade führen, je nachdem in welcher Reihenfolge verabreicht und welches Muskelrelaxans verwendet wird.

-    Die Gabe von Suxamethonium nach Verabreichung von Rocuroniumbromid Tamarang kann die neuromuskuläre Blockade von Rocuroniumbromid Tamarang verstärken oder abschwächen.

Auswirkung von Rocuroniumbromid auf andere Arzneimittel

Eine gleichzeitige Anwendung von Rocuroniumbromid Tamarang und Lidocain kann zu einem rascheren Wirkungseintritt von Lidocain führen.

Pädiatrische Patienten

Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung (siehe Abschnitt 4.4) sollten auch bei pädiatrischen Patienten beachtet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Rocuroniumbromid liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Bei der Verschreibung von Rocuroniumbromid an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Sectio caesarea

Bei Patientinnen, die sich einem Kaiserschnitt unterziehen, kann Rocuroniumbromid als Teil einer schnellen Blitzeinleitung-Technik verwendet werden, wenn keine Intubationsschwierigkeiten erwartet werden und eine ausreichende Dosis von Anästhetikum verabreicht wird oder nachfolgend zu einer mit Suxamethonium erleichterten Intubation.

Rocuroniumbromid, angewendet in Dosen von 0,6 mg/kg, hat sich bei Gebärenden, die sich einer Sectio caesarea unterziehen , als sicher erwiesen. Rocuroniumbromid beeinflusst weder den APGAR-Wert oder den Muskeltonus des Feten noch seine kardiorespiratorische Anpassung. Aus Nabelschnurblutproben geht hervor, dass nur ein begrenzter Plazentatransfer von Rocuroniumbromid erfolgt, der beim Neugeborenen nicht zu beobachtbaren klinisch unerwünschten Wirkungen führt.

Hinweis 1: Dosierungen von 1,0 mg/kg wurden während der Blitzeinleitung der Anästhesie untersucht, nicht jedoch bei Patientinnen, bei denen eine Sectio caesarea durchgeführt wurde. Daher wird nur eine Dosis von 0,6 mg/kg in dieser Patientinnengruppe empfohlen.

Hinweis 2: Umkehrung der durch neuromuskuläre Blocker induzierten neuromuskulären Blockade kann bei Patientinnen, die Magnesiumsalze gegen Schwangerschaftstoxikose erhalten, beeinträchtigt oder ungenügend sein, weil Magnesiumsalze die neuromuskuläre Blockade verstärken. Daher sollte für diese Patientinnen die Dosierung von Rocuroniumbromid reduziert werden, und gemäß der Reizantwort eingestellt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rocuroniumbromid in die menschliche Muttermilch übertritt. In Tierstudien fanden sich unbedeutende Mengen von Rocuroniumbromid in der Muttermilch.

In der Milch laktierender Ratten wurden unbedeutende Mengen Rocuroniumbromid gefunden. Es liegen keine Humandaten zur Anwendung von Rocuroniumbromid Tamarang während der Stillzeit vor. Andere Arzneimittel dieser Stoffgruppe weisen nur eine geringe Sekretion in die Muttermilch und eine geringe Resorption durch das gestillte Kind auf. Rocuroniumbromid Tamarang sollte stillenden Frauen nur dann verabreicht werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der Nutzen die Risiken überwiegt.

Fertilität

Zur Wirkung dieses Arzneimittels auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Rocuroniumbromid hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da Rocuroniumbromid Tamarang als ein Hilfsmittel bei Allgemeinnarkosen eingesetzt wird, sollten die nach einer Allgemeinnarkose üblichen Vorsichtsmaßnahmen bei ambulanten Patienten ergriffen werden.In den ersten 24 Stunden nach einer vollständigen Erholung von der neuromuskulären Blockade sollte der Patient keine potenziell gefährliche Maschinen bedienen oder ohne Begleitperson am Verkehr teilnehmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schmerzen/Reaktionen an der Injektionsstelle, Veränderungen der Vitalfunktionen und eine verlängerte neuromuskuläre Blockade. Am häufigsten nach der Markteinführung gemeldete schwere Nebenwirkungen sind anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen und damit verbundene Symptome (siehe auch die Erläuterungen nach der Tabelle).

Systemorganklasse (MedDRA Version 8.1)		Bevorzugte Terminia
	Gelegentlich/Seltenb (<1/100 bis >1/10.000)	Sehr seltenb (<1/10.000)	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktischer Schock, anaphylaktoider Schock
Erkrankungen des Nervensystems		Schlaffe Lähmung
Herzerkrankungen	Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Hypotonie	Kreislaufkollaps und Schock, Hautrötung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Bronchospasmus	Apnoe Respiratorische Insuffizienz
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Angioneurotisches Ödem, Urtikaria, Ausschlag, erythematöser Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Muskelschwächec
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Arzneimittel wirkungslos, Arzneimittelwirkung/ therapeutischer Effekt vermindert, Arzneimittelwirkung/ therapeutischer Effekt erhöht, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle	Gesichtsödeme
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Verlängerte neuromuskuläre Blockade, verzögerte Erholung von der Narkose	Atemwegskomplikationen bei der Narkose

^a Die Häufigkeiten wurden basierend auf Postmarketingberichten und Literaturangaben geschätzt.

^b Postmarketingdaten können keine genauen Zahlen zur Häufigkeit liefern. Daher gibt es nur zwei anstelle von fünf Häufigkeitskategorien. ^c Nach Langzeitanwendung auf der Intensivstation.

Anaphylaxie

Schwere anaphylaktische Reaktionen auf Muskelrelaxanzien einschließlich Rocuroniumbromid Tamarang wurden sehr selten berichtet.

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen sind: Bronchospasmus, kardiovaskuläre Veränderungen (z.B. Hypotonie, Tachykardie, Kreislaufkollaps und -schock) und Veränderungen der Haut (z.B. Angioödem, Urtikaria). Diese Reaktionen waren in manchen Fällen tödlich. Da die Reaktionen sehr schwerwiegend sein können, sollte immer mit dem Auftreten gerechnet und die nötigen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Da Muskelrelaxanzien sowohl lokal an der Injektionsstelle als auch systemisch eine Histaminfreisetzung bewirken können, sollte bei Anwendung dieser Arzneimittel immer die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass Juckreiz und erythematöse Reaktionen an der Injektionsstelle und/oder generalisierte histaminoide (anaphylaktoide) Reaktionen auftreten können (siehe auch „Anaphylaktische Reaktionen“ oben).

In klinischen Studien wurde nach rascher Bolusgabe von 0,3-0,9 mg/kg KG Rocuroniumbromid nur ein geringfügiger Anstieg der mittleren Plasmahistaminspiegel beobachtet.

Verlängerte neuromuskuläre Blockade

Die häufigste Nebenwirkung nicht depolarisierender Muskelrelaxanzien ist die Verlängerung der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels über die benötigte Zeitspanne hinaus. Sie kann von einer Skelettmuskelschwäche bis hin zu einer starken und lang dauernden Skelettmuskellähmung mit Ateminsuffizienz oder Apnoe reichen.

Myopathie

Es wurde von Myopathien nach Anwendung unterschiedlicher neuromuskulärer Blocker in Kombination mit Kortikosteroiden auf Intensivstationen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Es wurde von Schmerzen bei der Injektion während der Blitzeinleitung der Anästhesie berichtet, besonders wenn der Patient das Bewusstsein noch nicht verloren hat, und insbesondere wenn Propofol bei der Einleitung angewendet wurde. In klinischen Studien wurde Injektionsschmerz bei 16 % der Patienten beobachtet, die einer Blitzeinleitung unter Propofol unterzogen wurden, und bei weniger als 0,5 % der Patienten mit einer Blitzeinleitung unter Fentanyl/Thiopental.

Pädiatrische Patienten

Eine Meta-Analyse von 11 klinischen Studien an pädiatrischen Patienten (n=704) mit Rocuroniumbromid (bis zu 1 mg/kg) zeigte, dass Tachykardie mit einer Häufigkeit von 1,4 % als Nebenwirkung auftrat.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in http://www.bfarm.de.

4.9 Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung und verlängerten neuromuskulären Blockade sollte der Patient künstlich weiterbeatmet und sediert werden. Es bestehen zwei Möglichkeiten für die Aufhebung der neuromuskulären Blockade: (1) Bei Erwachsenen kann Sugammadex zur Aufhebung einer tiefen neuromuskulären Blockade angewendet werden. Die zu verabreichende Dosis von Sugammadex hängt von der Tiefe der neuromuskulären Blockade ab. (2) einen Acetylcholinesterase-Inhibitor (z. B. Neostigmin, Edrophonium, Pyridostigmin) oder Sugammadex angewendet werden, sobald die Spontanerholung einsetzt in ausreichender Dosis verabreicht werden. Falls trotz der Verabreichung eines Acetylcholinesterase-Inhibitors die neuromuskulären Effekte von Rocuroniumbromid Tamarang nicht aufgehoben werden, muss die Beatmung fortgesetzt werden bis die Spontanatmung wieder einsetzt. Wiederholte Gaben von Acetylcholinesterase-Inhibitoren können gefährlich sein.

In Tierstudien trat eine schwere Depression der Herz-Kreislauf-Funktion, die schließlich zum Herzversagen führte, erst dann ein, wenn kumulative Dosen von 750 x ED9O (135 mg/kg KG Rocuroniumbromid) gegeben wurden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel, andere quaternäre Ammonium-Verbindungen.

ATC-Code: MO3A C09

Wirkmechanismus

Rocuroniumbromid ist ein mittellang wirkendes, nicht depolarisierendes Muskelrelaxans mit raschem Wirkungseintritt, das alle typischen pharmakologischen Wirkungen dieser Arzneimittelklasse (curariforme Substanzen) besitzt. Es hat eine kompetitive Wirkung im Bereich der cholinergen Nikotin-Rezeptoren an der motorischen Endplatte. Dieser Effekt wird durch Acetylcholinesterase-Inhibitoren wie Neostigmin, Edrophonium und Pyridostigmin antagonisiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die ED9O (die erforderliche Dosis, um eine Reizantwort des Daumens nach Stimulation des Nervus ulnaris zu 90 % zu unterdrücken) bei intravenöser Anästhesie liegt bei ungefähr 0,3 mg/kg Rocuroniumbromid. Die ED95 bei Kleinkindern ist niedriger als bei Erwachsenen und Kindern (0,25 mg/kg KG), 0,35 mg/kg KG bzw. 0,40 mg/kg KG).

Die klinische Wirkungsdauer (Zeitraum bis zur Spontanerholung auf 25 % der initialen Reizantwort) beträgt bei 0,6 mg/kg KG Rocuroniumbromid 30-40 Minuten. Die Gesamtwirkungsdauer (Zeitraum bis zur Spontanerholung auf 90 % der initialen Reizantwort) beläuft sich auf 50 Minuten. Die mittlere Dauer der Spontanerholung der Reizantwort von 25 auf 75 % (Erholungsindex) beträgt nach einer Bolusdosis von 0,6 mg/kg KG Rocuroniumbromid 14 Minuten. Bei niedrigeren Dosen von 0,3-0,45 mg/kg KG Rocuroniumbromid (1-1 % x ED9O) ist die Zeit bis zum Wirkungseintritt verzögert und die Wirkungsdauer verkürzt (13-26 Minuten). Bei hohen Dosen von 2 mg/kg KG beträgt die klinische Wirkungsdauer 110 Minuten.

Intubation während einer routinemäßigen Anästhesie

Innerhalb von 60 Sekunden nach intravenöser Gabe von 0,6 mg/kg KG Rocuroniumbromid (2 x ED9O unter intravenöser Anästhesie) bestehen bei fast allen Patienten geeignete Bedingungen für die Intubation, bei 80 % sind die Intubationsbedingungen ausgezeichnet. Innerhalb von 2 Minuten ist eine für alle Anwendungsgebiete ausreichende allgemeine Muskelrelaxation erreicht. Nach Verabreichung von 0,45 mg/kg KG Rocuroniumbromid bestehen nach 90 Sekunden akzeptable Bedingungen für die Intubation.

Blitzeinleitung

In klinischen Untersuchungen wurden während einer Blitzeinleitung der Anästhesie mit

1,0 mg/kg KG Rocuroniumbromid bei gleichzeitiger Anwendung mit Propofol oder Fentanyl/Thiopental geeignete Bedingungen für die Intubation innerhalb von 60 Sekunden bei 93 % bzw. 96 % der Patienten festgestellt; 70 % davon wurden als ausgezeichnet eingestuft. Die klinische Wirkungsdauer nach dieser Dosis beträgt bis zu einer Stunde; innerhalb dieser Zeit kann die neuromuskuläre Blockade sicher antagonisiert werden. Mit einer Dosis von 0,6 mg/kg KG Rocuroniumbromid wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Propofol oder Fentanyl/Thiopental geeignete Intubationsbedingungen innerhalb von 60 Sekunden bei 81 % bzw. bei 75 % der Patienten erreicht.

Bei höheren Dosen als 1,0 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht werden die Intubationsbedingungen nicht wesentlich verbessert; die Wirkungsdauer ist jedoch verlängert. Höhere Dosen als 4 x ED9O wurden nicht untersucht.

Spezielle Patientengruppen

Bei Kleinkindern und Kindern ist die mittlere Anschlagszeit bei einer Intubationsdosis von 0,6 mg/kg KG geringfügig kürzer als bei Erwachsenen. Die Dauer der Relaxation und die Zeit bis zur Erholung sind bei Kindern in der Regel kürzer als bei Kleinkindern und Erwachsenen.

Bei geriatrischen Patienten und bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenerkrankungen ist die mittlere Wirkungsdauer nach Erhaltungsdosen von 0,15 mg/kg KG Rocuroniumbromid unter Enfluran- oder Isofluran-Narkose etwas länger (ungefähr 20 Minuten) als bei Patienten ohne Beeinträchtigung der exkretorischen Organfunktionen unter intravenöser Anästhesie (ungefähr 13 Minuten). Ein kumulativer Effekt (progressiver Anstieg der Wirkungsdauer) wurde bei wiederholter Erhaltungsdosis in der empfohlenen Höhe nicht beobachtet.

Intensivstation

Der Einsatz von Rocuronium auf Intensivstationen wurde in zwei offenen Studien untersucht. Insgesamt 95 erwachsene Patienten erhielten eine Initialdosis von 0,6 mg Rocuroniumbromid pro kg Körpergewicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,2-0,5 mg/kg KG/h während der ersten Stunde der Anwendung, sobald die Zuckungsamplitude wieder 10 % erreicht hatte oder bei erneutem Auftreten von 1 bis 2 Reizantworten auf eine Train-of-four-Stimulation (TOF). Die Dosierung wurde individuell abgestimmt. In den folgenden Stunden wurde die Dosierung unter regelmäßiger Kontrolle der TOF Stimulation verringert. Die Anwendung über einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen wurde untersucht.

Eine ausreichende neuromuskuläre Blockade wurde erreicht, jedoch wurde eine hohe Variabilität der Infusionsgeschwindigkeit pro Stunde zwischen Patienten beobachtet sowie eine verlängerte Erholung der neuromuskulären Blockade.

Der Zeitraum bis zur Erholung des Train-of-four-Verhältnisses auf 0,7 korreliert nicht signifikant mit der Gesamtdauer der Rocuronium-Infusion. Nach einer Dauerinfusion über 20 Stunden oder darüber beträgt der mediane (Bereich) Zeitraum zwischen der Wiederkehr von T2 der Train-of-four-Stimulation und der Erholung des Train-of-four-Verhältnisses auf 0,7 zwischen 0,8 und 12,5 Stunden bei Patienten ohne multiples Organversagen und 1,2-25,5 Stunden bei Patienten mit multiplem Organversagen.

Kardiovaskuläre Operationen

Bei Patienten, bei denen eine kardiovaskuläre Operation vorgesehen ist, treten die häufigsten kardiovaskulären Veränderungen bei Eintritt der maximalen Blockade nach 0,6-0,9 mg/kg KG Rocuroniumbromid auf. Diese Veränderungen umfassen eine leichte, klinisch unbedeutende Zunahme der Herzfrequenz um bis zu 9 % und einen Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks um bis zu 16 % der Kontrollwerte.

Aufhebung der neuromuskulären Blockade

Durch Verabreichung von Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Neostigmin, Pyridostigmin oder Edrophonium) bei Wiederauftreten von T2 bei der Train-of-four-Stimulation oder bei den ersten Anzeichen einer klinischen Erholung wird die Wirkung von Rocuroniumbromid Tamarang antagonisiert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Injektion einer einzelnen Bolusdosis von Rocuroniumbromid erfolgt der zeitliche Verlauf der Plasmakonzentration in drei exponentiellen Phasen. Bei gesunden Erwachsenen beträgt die mittlere (95 % Konfidenzintervall) Eliminations-Halbwertzeit 73 (66-80) Minuten, das (offensichtliche) Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen beträgt 203 (193-214) ml/kg und die Plasmaclearance beträgt 3,7 (3,5-3,9) ml/kg/min.

In kontrollierten Studien war die Plasmaclearance bei geriatrischen Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz leicht verringert; der Unterschied war jedoch in den meisten Studien statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit Lebererkrankung ist die mittlere Eliminationshalbwertszeit um 30 Minuten verlängert und die mittlere Plasmaclearance ist um 1 ml/kg/min verringert (siehe auch Abschnitt 4.2).

Bei Kleinkindern (28 Tage bis 23 Monate) ist das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State im Vergleich zu Erwachsenen und Kindern (2 bis 11 Jahre) erhöht.

Bei älteren Kindern (3 bis 8 Jahre) ist im Vergleich zu Erwachsenen, jüngeren Kindern und Kleinkindern eine Tendenz zu einer höheren Clearance und einer kürzeren Eliminationshalbwertszeit (etwa 20 Minuten) zu erkennen.

Bei Anwendung als Dauerinfusion - zur Erleichterung der künstlichen Beatmung über einen Zeitraum von 20 Stunden oder darüber - sind die mittlere Eliminationshalbwertszeit und das mittlere (scheinbare) Verteilungsvolumen im Steady State erhöht.

In kontrollierten klinischen Studien zu Art und Ausmaß des (multiplen) Organversagens und der individuellen Patientencharakteristika zeigte sich eine starke Variabilität zwischen den Patienten. Bei Patienten mit Multiorganversagen fanden sich eine mittlere (± SD) Eliminationshalbwertszeit von 21,5 (± 3,3) Stunden, ein (scheinbares) Verteilungsvolumen im Steady State von 1,5 (± 0,8) 1/kg und eine Plasmaclearance von 2,1 (± 0,8) ml/kg/min (siehe auch Abschnitt 4.2).

Rocuroniumbromid wird im Urin und der Galle ausgeschieden. Die Exkretion im Urin erreicht 40 % innerhalb 12-24 Stunden.

Nach Injektion einer radioaktiv markierten Dosis von Rocuroniumbromid betrug die Exkretion der markierten Substanz im Durchschnitt 47 % im Urin und 43 % in den Faeces nach 9 Tagen. Ungefähr 50 % wurde als Muttersubstanz nachgewiesen. lm Plasma wurden keine Metabolite nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zur chronischen Toxizität von Rocuroniumbromid wurden keine Studien durchgeführt. In-vivo- und In-vitro Mugatenitätsstudien zeigten kein mutagenes Potenzial von Rocuroniumbromid auf.

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Rocuroniumbromid nicht durchgeführt.

Studien mit subpharmakologischen, intravenös verabreichten Dosen von Rocuroniumbromid bei Ratten während der Organogenese ergaben keine Hinweise auf embryoletale Wirkungen, teratologische Veränderungen oder Wachstumshemmung der Feten. Rocuroniumbromid passiert bei Ratten die Plazentaschranke in begrenztem Ausmaß und ist in geringen Mengen in der Muttermilch wiederzufinden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumacetat-Trihydrat

Natriumchlorid

Essigsäure 99% (zur pH-Einstellung) Essigsäure 30% (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Physikalische Inkompatibilitäten bestehen für Rocuroniumbromid Tamarang, wenn es Lösungen mit folgenden Arzneimitteln zugesetzt wird: Amoxicillin, Amphotericin, Azathioprin, Cefazolin, Cloxacillin, Dexamethason, Diazepam, Enoximon, Erythromycin, Famotidin, Furosemid, Hydrocortison-Natriumsuccinat, Insulin, Intralipid, Methohexital, Methylprednisolon, Prednisolon-Natriumsuccinat, Thiopental, Trimethoprim und Vancomycin.

Rocuroniumbromid Tamarang darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit andere Arzneimitteln gemischt werden.

Wird Rocuroniumbromid Tamarang über denselben Infusionsschlauch verabreicht wie andere Arzneimittel, deren Inkompatibilität mit Rocuroniumbromid Tamarang bekannt ist oder deren Kompatibilität mit Rocuroniumbromid Tamarang nicht nachgewiesen ist, ist es wichtig, dass der Infusionsschlauch zwischen der Verabreichung von Rocuroniumbromid Tamarang und der Verabreichung solcher Arzneimittel ausreichend gespült wird (z.B. mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

Haltbarkeit nach Anbruch:

Das Arzneimittel ist unmittelbar nach Öffnen der Durchstechflasche zu verwenden. Nicht verwendete Anteile der Lösung sind zu verwerfen.

Haltbarkeit nach der Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der mit einer Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) verdünnten Lösung wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden.

Wenn sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist die verdünnte Lösung nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Rocuroniumbromid Tamarang kann außerhalb des Kühlschranks bei einer Temperatur von bis zu 25° C maximal bis zu 12 Wochen aufbewahrt werden. Nach Lagerung bei einer Temperatur > 8°C darf das Arzneimittel nicht wieder im Kühlschrank gelagert werden und ist zu entsorgen.

Hinweise zur Aufbewahrung nach dem Öffnen und Verdünnen siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation

Durchstechflasche aus klarem, farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einer Kappe aus Polypropylen.

Durchstechflaschen zu 5 ml und 10 ml

Packungsgrößen:

10x 5 ml 12x 5 ml (6x 10) x 5 ml 10x 10 ml (2x 10) x 10 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Mit folgenden Infusionslösungen wurden Kompatibilitätsstudien durchgeführt: In einer nominalen Konzentration von 5 mg/ml erwies sich Rocuroniumbromid Tamarang als kompatibel mit: Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %), Glucoselösung 50 mg/ml (5 %), Glucose 33 mg/ml (3,3 %) in Natriumchloridlösung 3 mg/ml (0,3%), Wasser für Injektionszwecke und Ringer-Laktat-Lösung. Die Anwendung der Lösung sollte sofort nach dem Verdünnen beginnen und innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen sein.

Nur zum Einmalgebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Rocuroniumbromid Tamarang darf nicht angewendet werden, wenn erkennbar ist, dass die Lösung nicht klar und frei von Partikeln ist.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Tamarang, S.A.

Balmes, 84, 4° 2a 08008 Barcelona Spanien

Tel.: +34-(0)-934-511837 Fax: +34-(0)-934-518126

8. ZULASSUNGSNUMMER

80998.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 11.02 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 3. November 2014

10.    STAND DER INFORMATION

11.2014

10. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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