Document: 09.11.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 01.10.2013   Fachinformation (deutsch)
• 09.11.2012   Fachinformation (deutsch)

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FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 81958.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ropinirol Pfizer 0,25 mg Filmtabletten

Ropinirol Pfizer 0,5 mg Filmtabletten

Ropinirol Pfizer 1 mg Filmtabletten

Ropinirol Pfizer 2 mg Filmtabletten

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ropinirol Pfizer 0,25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,285 mg Ropinirolhydrochlorid, entsprechend 0,25 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil:47,7 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette.

Ropinirol Pfizer 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,57 mg Ropinirolhydrochlorid, entsprechend 0,5 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil:47,4 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette.

Ropinirol Pfizer 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1,14 mg Ropinirolhydrochlorid, entsprechend 1 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil:46,8 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette.

Ropinirol Pfizer 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,28 mg Ropinirolhydrochlorid, entsprechend 2 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil:45,7 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Ropinirol Pfizer 0,25 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, runde, leicht gewölbte Filmtabletten mit der Prägung ‚F’ auf der einen und ‚61’ auf der anderen Seite.

Ropinirol Pfizer 0,5 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, leicht gewölbte Filmtabletten mit der Prägung ‚F’ auf der einen und ‚62’ auf der anderen Seite.

Ropinirol Pfizer 1 mg Filmtabletten

Grüne, runde, leicht gewölbte Filmtabletten mit der Prägung ‚F’ auf der einen und ‚63’ auf der anderen Seite.

Ropinirol Pfizer 2 mg Filmtabletten

Rosarote, runde, leicht gewölbte Filmtabletten mit der Prägung ‚F’ auf der einen und ‚64’ auf der anderen Seite.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Parkinson-Krankheit:

• als Monotherapie im Frühstadium, um eine Levodopa-Therapie hinauszuzögern.

• in Kombination mit Levodopa im Spätstadium der Erkrankung, wenn die Wirkung von Levodopa nachlässt oder schwankt und es zu Fluktuationen kommt („End-of-Dose“- oder „On-Off“-Fluktuationen)

Zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Eine individuelle Dosiseinstellung unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.

Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht realisierbar/praktikabel sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

Ropinirol sollte dreimal täglich, bevorzugt mit einer Mahlzeit, eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Therapiebeginn: Die Anfangsdosis sollte während der 1. Woche 0,25 mg dreimal täglich betragen. Danach kann die Dosis in Schritten zu 0,25 mg dreimal täglich nach folgendem Schema erhöht werden:

Tabelle 1: Aufdosierung zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.

	Woche
	1	2	3	4
Dosis (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Tägliche Gesamtdosis (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Therapieschema: Nach der initialen Aufdosierung kann die Ropinirol-Dosis in wöchentlichen Schritten von 0,5 bis 1 mg dreimal täglich (1,5 bis 3 mg/Tag) erhöht werden.

Ein therapeutisches Ansprechen ist bei einer Dosierung von 3 bis 9 mg/Tag zu erwarten. Wenn bei dieser Dosierung keine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt oder aufrechterhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ropinirol-Dosis zulässig, bis ein befriedigendes therapeutisches Ansprechen erzielt wird. Dosierungen von mehr als 24 mg pro Tag wurden bisher in klinischen Studien nicht untersucht, diese Dosis darf nicht überschritten werden.

Wenn Ropinirol als Adjuvans zur Levodopa-Therapie verabreicht wird, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis entsprechend dem symptomatischen Ansprechen allmählich reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, denen Ropinirol als Adjuvans verabreicht wurde, allmählich um etwa 20 % verringert. Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, die Ropinirol in Kombination mit Levodopa erhielten, können während der anfänglichen Dosiseinstellung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Reduzierung der Levodopa-Dosis Dyskinesien abschwächen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sind die Absetzrichtlinien des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.

Zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Eine individuelle Dosiseinstellung unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Ropinirol sollte kurz vor dem Zubettgehen eingenommen werden, es kann jedoch auch bis zu 3 Stunden vorher eingenommen werden. Ropinirol kann zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Therapiebeginn (Woche 1)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 0,25 mg Ropinirol einmal täglich (Einnahme wie oben beschrieben). Wenn diese Dosis gut vertragen wird, sollte die Dosis für die restlichen 5 Tage der 1. Woche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab der 2. Woche)

Nach Therapiebeginn sollte die tägliche Dosis erhöht werden, bis eine optimale Wirkung erreicht wird. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom 2 mg einmal täglich.

Die Dosis kann in Woche 2 bis zu 1 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosis kann dann über die folgenden 2 Wochen um 0,5 mg pro Woche bis zu einer Dosis von 2 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis schrittweise bis zu einer Höchstdosis von 4 mg einmal täglich zu erhöhen, um eine optimale Wirkung zu erreichen. In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg bis auf eine Dosis von 3 mg einmal täglich erhöht, anschließend wurde die Dosis um 1 mg auf die Höchstdosis von 4 mg einmal täglich erhöht, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Dosen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom (RLS) nicht untersucht.

Tabelle 2: Aufdosierung zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms.

Woche	2	3	4	5*	6*	7*
Dosis (mg)/ einmal täglich	1	1,5	2	2,5	3	4

* Dosis kann bei einigen Patienten notwendig sein, um die optimale Wirkung zu erreichen.

Die Wirksamkeit einer Ropinirol-Therapie über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen konnte nicht gezeigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol sollte nach 3‑monatiger Behandlung bewertet werden (siehe Abschnitt 5.1). Zu diesem Zeitpunkt sollten die zuletzt verordnete Dosis und die Notwendigkeit der Weiterbehandlung geprüft werden. Wenn die Behandlung für mehr als nur ein paar Tage unterbrochen wurde, sollte eine erneute Einstellung auf die Behandlung nach dem oben genannten Aufdosierungsschema erfolgen.

Allgemeine Hinweise

Ebenso wie andere Dopaminagonisten sollte auch Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen 1‑wöchigen Zeitraum allmählich abgesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Ropinirol wird aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Clearance von Ropinirol ist bei Patienten über 65 Jahre um etwa 15 % vermindert. Eine Dosissteigerung sollte schrittweise und in Abhängigkeit vom symptomatischen Ansprechen erfolgen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung bei der Ropinirol-Clearance beobachtet, daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eine Studie über Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im terminalen Stadium (hämodialysepflichtige Patienten) ergab, dass bei diesem Patientenkollektiv folgende Dosisanpassung erforderlich ist: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,25 mg einmal täglich. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Grundlage der jeweiligen Verträglichkeit und Wirksamkeit vorgenommen werden. Die empfohlene Höchstdosis bei Patienten, die regelmäßig eine Dialysebehandlung erhalten, beträgt 3 mg/Tag. Ergänzende Dosisgaben nach der Dialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Dialyse wurde nicht untersucht.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ropinirol oder einen der sonstigen in Abschnitt 6.1 genannten Bestandteile.

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Dialyse.

Leberfunktionsstörung.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Ropinirol ist bei einer Behandlung von Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (insbesondere Koronarinsuffizienz) Vorsicht geboten. Vor allem zu Beginn der Behandlung wird (aufgrund der Gefahr einer orthostatischen Hypotonie) die Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Ropinirol sollte bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Diese Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ropinirol mit Antihypertensiva und Antiarrhythmika wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen mit Ropinirol ist Vorsicht geboten, da ein unbekanntes Potenzial für das Auftreten von Hypotonie, Bradykardie oder anderen Arrhythmien besteht.

Patienten mit schweren psychotischen Störungen sollten nur dann mit Dopaminagonisten behandelt werden, wenn die potenziellen Nutzen die Risken überwiegen (siehe Abschnitt 4.5).

Krankhafte Spielsucht, gesteigerte Libido und Hypersexualismus wurden bei Patienten, die mit Dopaminagonisten (einschließlich Ropinirol) zur Therapie der Parkinson-Krankheit behandelt wurden, berichtet. Diese Störungen traten insbesondere bei hohen Dosierungen auf und waren in der Regel nach Verringerung der Dosis oder Absetzen der Behandlung reversibel. Bei einigen dieser Fälle lagen Risikofaktoren vor, wie etwa zwanghaftes Verhalten in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).

Insbesondere bei Patienten mit Parkinson-Krankheit wurde Ropinirol mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. Dieses Phänomen tritt beim Restless-Legs-Syndrom sehr selten auf. Gelegentlich wurden Episoden von plötzlichem Einschlafen während der Tagesaktivitäten, in manchen Fällen ohne Müdigkeitsgefühl oder Vorwarnung, berichtet. Die Patienten müssen über dieses Phänomen informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol ein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden.

Ropinirol sollte nicht zur Behandlung von neuroleptikabedingter Akathisie, Tasikinesie (neuroleptikainduzierte, zwanghafte Neigung, umherzugehen), oder sekundärem Restless-Legs-Syndrom (das z. B. durch eine Nierenfunktionsstörung, eine Eisenmangelanämie oder eine Schwangerschaft verursacht sein kann) angewendet werden.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann möglicherweise eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form von zeitlicher Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) oder Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Rebound-Phänomen), beobachtet werden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte die Behandlung überdacht und eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose.Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ropinirol Pfizer nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten, wie Sulpirid oder Metoclopramid, können die Wirksamkeit von Ropinirol vermindern. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Ropinirol vermieden werden.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon beobachtet, die eine Dosisanpassung bei einem der Präparate erfordern würde. Domperidon antagonisiert peripher die dopaminergen Wirkungen von Ropinirol und passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Daher kann es als Antiemetikum bei Patienten, die mit zentral wirksamen Dopaminagonisten behandelt werden, von Nutzen sein.

Zwischen Ropinirol und anderen Arzneimitteln, welche üblicherweise zur Behandlung der Parkinson-Krankheit verordnet werden, wurden keine Wechselwirkungen beobachtet. Dennoch sollte wie in allen Fällen, in denen ein neues Arzneimittel zur Therapie hinzugefügt wird, mit Vorsicht vorgegangen werden. Andere Dopaminagonisten können mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Studie bei Parkinson-Patienten, die gleichzeitig Digoxin erhielten, ergab keine Hinweise auf Wechselwirkungen, die eine Dosisanpassung erforderlich machen würden.

Ropinirol wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP 1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie (mit einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol) zeigte, dass bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin die C_max- und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöht waren. Daraus ergibt sich ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss gegebenenfalls bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, dessen Dosis angepasst werden, wenn die Patienten zusätzlich Arzneimittel erhalten, die CYP1A2 hemmen, z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.

Eine Pharmakokinetik-Studie zu Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg) und Theophyllin, einem Substrat von CYP 1A2, zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch von Theophyllin.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Ropinirol sind bei Patienten, die mit hochdosierten Östrogenen behandelt wurden, beobachtet worden. Bei Patienten, die bereits eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten, kann Ropinirol normal einschleichend dosiert werden. Wird die HRT jedoch während der Ropinirol-Behandlung abgesetzt oder neu begonnen, ist eine Dosisanpassung von Ropinirol in Betracht zu ziehen.

Auf der Grundlage von In-vitro-Daten ist das Potenzial von Ropinirol gering, in therapeutischen Dosen das Cytochrom P450 zu hemmen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Ropinirol die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln über einen Cytochrom-P450-Mechanismus beeinflusst.

Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP-1A2-Metabolismus induziert, daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Es gibt keine Informationen über mögliche Interaktionen zwischen Ropinirol und Alkohol. Wie bei anderen zentral wirksamen Arzneimitteln sollten Patienten vor der Einnahme von Alkohol während einer Ropinirol-Therapie gewarnt werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol Pfizer bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol Pfizer während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit:

Ropinirol Pfizer soll bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ropinirol Pfizer wirkt sich maßgeblich auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus.

Patienten sollten auf die Gefahr von Schwindel (einschließlich Drehschwindel) hingewiesen werden. Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen auftreten bzw. aufgetreten sind, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen und keine Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer Verletzung oder des Todes aussetzen kann (z. B. eine Maschine bedienen). Dies gilt so lange, bis solche wiederkehrenden Ereignisse und Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Arzneimittelnebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben.Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).Die Häufigkeit häufiger und gelegentlicher Nebenwirkungen wurde im Allgemeinen anhand gepoolter Daten zur Sicherheit aus klinischen Studien ermittelt und werden als gegenüber Placebo erhöhte Haufigkeitsangabe dargestellt.Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden generell anhand von Daten nach Markteinführung ermittelt und beziehen sich eher auf die Anzahl von Spontanmeldungen als auf die tatsächliche Häufigkeit.

Ropinirol Pfizer zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt:Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Pruritus)

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig:Halluzinationen

Gelegentlich:psychotische Reaktionen (außer Halluzinationen) einschließlich Wahnvorstellungen, Paranoia, Delirium

Bei Patienten, die Dopaminagonisten (einschließlich Ropinirol) zur Therapie der Parkinson-Krankheit erhielten, wurden krankhafte Spielsucht, gesteigerte Libido und Hypersexualität berichtet.Diese Störungen traten insbesondere bei hohen Dosierungen auf und waren in der Regel nach Verringerung der Dosis oder Absetzen der Behandlung reversibel.

Anwendung in Studien als Zusatztherapie:

Häufig:Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig:Somnolenz

Häufig:Schwindel (einschließlich Vertigo)

Gelegentlich:übermäßige Somnolenz tagsüber, plötzliches Einschlafen

Ropinirol wird mit Somnolenz, gelegentlich auch mit übermäßiger Tagesschläfrigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen, assoziiert.

Anwendung in Studien als Monotherapie:

Sehr häufig:Synkope

Anwendung in Studien als Zusatztherapie:

Sehr häufig: Dyskinesie. Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit können während der anfänglichen Dosiseinstellung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Reduzierung der Levodopa-Dosis Dyskinesien abschwächen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Gefäßerkrankungen:

Häufig:Hypotonie, orthostatische Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig:Übelkeit

Häufig:Sodbrennen

Anwendung in Studien als Monotherapie:

Häufig:Erbrechen, Schmerzen im Abdomen

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten:Leberreaktionen, vorwiegend erhöhte Leberenzymwerte

Allgemeine Erkrankungen:

Anwendung in Studien als Monotherapie:

Häufig:Beinödem

Ropinirol Pfizer zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

In klinischen Studien zum Restless-Legs-Syndrom war Übelkeit die am häufigsten genannte Arzneimittelnebenwirkung, diese trat bei ca. 30 % der Patienten auf. Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und traten zu Beginn der Behandlung oder mit Steigerung der Dosis auf. Wenige Patienten brachen die klinischen Studien aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Arzneimittelnebenwirkungen, die für Ropinirol in den 12-Wochen-Studien berichtet wurden und die im Vergleich zu Placebo um mindestens 1 % häufiger auftraten oder die gelegentlich berichtet wurden, aber bekanntermaßen mit Ropinirol in Verbindung stehen, sind unten zusammengefasst. Diese Nebenwirkungen wurden in 12-Wochen-Studien zum Restless-Legs-Syndrom berichtet (Ropinirol n=309, Placebo n=307).

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Nervosität

Gelegentlich: Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Synkope, übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) Schwindel (einschließlich Vertigo)

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit

Häufig: Schmerzen im Abdomen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Müdigkeit

Über Halluzinationen wurde gelegentlich in unverblindeten Langzeitstudien berichtet.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann möglicherweise eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form von zeitlicher Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) oder von Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Rebound-Phämomen), beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Es liegen keine Daten über beabsichtigte Überdosierungen aus klinischen Studien vor. Es wird angenommen, dass die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung mit der dopaminergen Wirkung des Arzneistoffes zusammenhängen.

Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel; Dopamin-Agonisten

ATC-Code: N04BC04

Ropinirol ist ein nicht ergoliner D2-/D3-Dopaminagonist, der die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung der Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit ist durch einen Dopaminmangel in der Substantia nigra charakterisiert.Ropinirol wirkt diesem Mangel entgegen, indem es die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.

Ropinirol führt im Hypothalamus und in der Hypophyse zur Hemmung der Prolaktinsekretion.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Ropinirol sollte nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom verordnet werden. Ein mittelschweres bis schweres idiopathisches Restless-Legs-Syndrom liegt üblicherweise dann vor, wenn die RLS-Patienten an Schlafstörungen oder an starken Missempfindungen in den Gliedmaßen leiden.

In den vier 12-wöchigen Studien zur Wirksamkeit wurden Patienten mit Restless-Legs-Syndrom randomisiert der Ropinirol- oder Placebo-Gruppe zugeordnet und die Veränderungen auf der IRLS-Skala in Woche 12 mit den Ausgangswerten verglichen. Die durchschnittliche Dosis Ropinirol betrug bei den mittelschweren bis schweren Fällen 2,0 mg pro Tag. In einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug der bereinigte Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Intention-To-Treat-Population -4,0 Punkte (95%-KI: -5,6 bis -2,4; p<0,0001; Ausgangswerte und durchschnittliche LOCF IRLS Punktzahl in Woche 12: Ropinirol 28,4 und 13,5; Placebo 28,2 und 17,4).

Eine 12-wöchige placebokontrollierte Polysomnographie-Studie bei RLS-Patienten untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit Ropinirol auf die periodischen Beinbewegungen (Periodic Leg Movements, PLM) während des Schlafes. Ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen zwischen Ropinirol und Placebo wurde vom Studienbeginn bis Woche 12 beobachtet.

Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Wirksamkeit von Ropinirol in der Langzeitbehandlung des Restless-Legs-Syndroms zu belegen (siehe Abschnitt 4.2), zeigten Patienten, bei denen die Behandlung mit Ropinirol fortgesetzt wurde, in einer 36-wöchigen Studie eine signifikant niedrigere Rückfallrate im Vergleich zur Placebo-Gruppe (33 % gegenüber 58 %; p = 0,0156).

Eine kombinierte Auswertung der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen placebokontrollierten Studien zeigte, dass Patienten, die mit Ropinirol behandelt wurden, von signifikanten Verbesserungen der Parameter auf der Schlafskala der Medical Outcome Study im Vergleich zu Placebo berichteten (Skalenwerte von 0 bis 100 außer bei Schlafdauer). Die bereinigten Behandlungsunterschiede zwischen Ropinirol und Placebo betrugen: Schlafstörungen (-15,2 Punkte [95%-KI: -19,37 bis -10,94; p < 0,0001]), Schlafdauer (0,7 Stunden [95%-KI: 0,49 bis 0,94]; p < 0,0001), Schlafqualität (18,6 Punkte [95%-KI: 13,77 bis 23,45; p < 0,0001]) und Tagesmüdigkeit (-7,5 Punkte [95%-KI: -10,86 bis -4,23; p < 0,0001]).

Das Auftreten eines Rebound-Phänomens nach Ende der Ropinirol-Behandlung (End of Treatment Rebound) kann nicht ausgeschlossen werden. Obwohl in den klinischen Studien die durchschnittlichen IRLS-Gesamtwerte 7 bis 10 Tage nach Therapieabbruch bei den mit Ropinirol behandelten Patienten höher waren als bei den placebobehandelten Patienten, überstieg der Schweregrad der Symptome nach Therapieabbruch im Allgemeinen nicht den Ausgangsbefund bei den mit Ropinirol behandelten Patienten.

Studie zur Wirkung von Ropinirol auf die kardiale Repolarisation

Eine an gesunden männlichen und weiblichen Freiwilligen (diese erhielten Dosen von 0,5, 1, 2 und 4 mg Ropinirol Pfizer Filmtabletten [in nicht retardierter Form] einmal täglich) sorgfältig durchgeführte QT-Studie zeigte bei der 1-mg-Dosis eine maximale Erhöhung der QT-Dauer um 3,46 ms (Millisekunden) (Punktschätzung) im Vergleich zu Placebo. Die Obergrenze des einseitigen 95%igen KI für den höchsten Mittelwert lag unter 7,5 ms. Die Wirkung von Ropinirol bei höheren Dosen wurde nicht systematisch untersucht.

Die verfügbaren klinischen Daten aus einer sorgfältigen QT-Studie deuten nicht auf ein Risiko für QT-Verlängerung bei Dosen bis zu 4 mg Ropinirol pro Tag hin. Ein Risiko für QT-Verlängerung kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, da keine sorgfältige QT-Studie mit höheren Dosierungen von bis zu 24 mg/Tag durchgeführt wurde.

In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Herkunft.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Ropinirol rasch und vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36 % bis 57 %), die Plasmaspitzenkonzentrationen (C_max) werden im Mittelwert 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht.

Es wurde zwar eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, insgesamt aber ist die Zunahme an systemischer Exposition (C_maxund AUC) gegenüber dem Wirkstoff mit einer Steigerung der Dosis über den gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional. Bei der Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit sinkt die Resorptionsrate von Ropinirol, was sich als Verzögerung beim Erreichen des medianen t_maxum 2,6 Stunden und einer durchschnittlichen Senkung des C_maxum 25 % zeigt.

Verteilung

Wie aufgrund seiner hohen Lipophilie zu erwarten, zeigt Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (im Mittelwert: 6,7 l/kg; Bereich: 3,4 bis 19,5 l/kg). Es wird aus dem systemischen Kreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden (Bereich: 3,4 bis10,2 h) und einer scheinbaren oralen Clearance von 58,7 l/h (Bereich: 18,5 bis132 l/h) ausgeschieden. Die Plasmaproteinbindung des Wirkstoffs ist gering (10 bis 40 %).

Biotransformation

Für den oxidativen Stoffwechsel von Ropinirol ist hauptsächlich das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 verantwortlich.Ropinirol wird in erster Linie in Form von Metaboliten in den Harn ausgeschieden.Tiermodelle zum Nachweis der dopaminergen Funktion haben ergeben, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.

Elimination

Es wurde eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die Zunahme an systemischer Exposition (C_max und AUC) gegenüber Ropinirol nach Einmaldosierung mit einer Steigerung der Dosis über den gesamten therapeutischen Dosisbereich ist proportional.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Ropinirol (C_maxund AUC) verläuft sowohl nach Einmalgabe als auch nach wiederholter Gabe über den therapeutischen Dosisbereich zwischen 0,25 mg und 4 mg linear.

Besondere Patientengruppen

Die orale Clearance von Ropinirol ist bei älteren Patienten (65 Jahre und darüber) gegenüber jüngeren Patienten um etwa 15 % vermindert.Dosisanpassungen bei älteren Patienten sind nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wird keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet.Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im terminalen Stadium, welche regelmäßige Hämodialyse erhalten, ist die orale Clearance von Ropinirol um etwa 30 % reduziert.Auch die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 ist um ungefähr 80 % beziehungsweise 60 % vermindert.Daher beträgt die empfohlene Maximaldosis bei diesen RLS-Patienten höchstens 3 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die nur in begrenztem Umfang verfügbaren Daten über Jugendliche (12–17 Jahre, n=9) haben gezeigt, dass die systemische Exposition nach Einmaldosen von 0,125 mg und 0,25 mg mit der bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar war (siehe auch Abschnitt 4.2 unter„Kinder und Jugendliche“).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie:

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie mit hohen Dosen (50 mg/kg Körpergewicht) eine Degeneration der Retina beobachtet, möglicherweise in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.

Genotoxizität:

In der üblichen Untersuchungsreihe von In-vitro- und In-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.

Kanzerogenität:

An Mäusen und Ratten wurden 2-Jahres-Studien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg Körpergewicht durchgeführt. Bei der Maus zeigte sich keine karzinogene Wirkung. Bei der Ratte waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testesadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

Reproduktionstoxizität:

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichts bei Dosen von 60 mg/kg Körpergewicht (dies entspricht ungefähr der 15-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg Körpergewicht (dies entspricht ungefähr der 25-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg Körpergewicht (dies entspricht ungefähr der 40-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg Körpergewicht (dies entspricht ungefähr der 30-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.

Sicherheitspharmakologie:

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ropinirol den von hERG regulierten Ionenstrom inhibiert. Die IC50 ist bei Patienten, die mit der empfohlenen Höchstdosis (24 mg/Tag) behandelt werden, um das 5-Fache höher als die erwartete Plasmamaximalkonzentration (siehe Abschnitt 5.1).

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Ropinirol Pfizer 0,25 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titanoxid (E171)

Macrogol 400

Polysorbat 80.

Ropinirol Pfizer 0,5 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titanoxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172).

Ropinirol Pfizer 1 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titanoxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132).

Ropinirol Pfizer 2 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titanoxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172).

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-Blisterpackung: 21, 42 oder 84 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

PFIZER PHARMA GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Deutschland

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

F5 8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ropinirol Pfizer 0,25 mg Filmtabletten

81958.00.00

Ropinirol Pfizer 0,5 mg Filmtabletten

81959.00.00

Ropinirol Pfizer 1 mg Filmtabletten

81960.00.00

Ropinirol Pfizer 2 mg Filmtabletten

81961.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen spezielles Anwendungsgebiet, das mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndrom, in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.