Ropinirol Dura 0,5 Mg Filmtabletten

Document: 18.05.2016 Fachinformation (deutsch) change

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTEL

Ropinirol dura 0,25 mg Filmtabletten Ropinirol dura 0,5 mg Filmtabletten Ropinirol dura 1 mg Filmtabletten Ropinirol dura 2 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ropinirol dura 0,25 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält 0,25 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Ropinirol dura 0,5 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält 0,5 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Ropinirol dura 1 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält 1 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Ropinirol dura 2 mg Filmtabletten 1 Filmtablette enthält 2 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 54,25 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Ropinirol dura 0,25 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten. Ropinirol dura 0,5 mg Filmtabletten

Gelbe, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Ropinirol dura 1 mg Filmtabletten

Grüne, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten Ropinirol dura 2 mg Filmtabletten

Hellrosafarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter den folgenden Bedingungen:

• Initialbehandlung als Monotherapie, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern.

• In Kombination mit Levodopa während des Verlaufs der Erkrankung, wenn die Wirkung von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („end of dose”- oder „on/off’-Fluktuationen).

Zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Eine individuelle Einstellung der Dosis auf Basis der Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Morbus Parkinson

Ropinirol sollte dreimal täglich eingenommen werden. Um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern, sollte die Einnahme vorzugsweise mit den Mahlzeiten erfolgen.

Therapiebeginn

Die Initialdosis sollte in der ersten Woche 0,25 mg Ropinirol dreimal täglich betragen. Danach kann die Dosis in Schritten von 0,25 mg dreimal täglich nach folgendem Schema erhöht werden:

Woche	1	2	3	4
Ropinirol Einzeldosis (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Ropinirol Tagesgesamtdosis (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Therapieschema

Nach anfänglichem Dosisaufbau kann die Dosis wöchentlich in Schritten von 0,5 mg bis 1 mg Ropinirol dreimal täglich (1,5 bis 3 mg/Tag) erhöht werden.

Ein Ansprechen auf die Behandlung kann bei einer Dosierung von 3 mg bis 9 mg Ropinirol/Tag erwartet werden. Wenn bei dieser Dosierung keine ausreichende symptomatische Kontrolle erzielt oder nach der oben beschriebenen Initialdosis aufrechterhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ropinirol-Dosis auf maximal 24 mg/Tag zulässig.

Dosierungen über 24 mg/Tag wurden nicht untersucht.

Wenn die Behandlung für einen Tag oder mehrere Tage unterbrochen wird, sollte eine erneute Einstellung auf die Behandlung durch Aufdosierung erfolgen (siehe oben).

Wenn Ropinirol als adjuvante Therapie zu Levodopa verabreicht wird, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis schrittweise in Abhängigkeit vom symptomatischen Ansprechen verringert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die mit Ropinirol als Adjuvans behandelt wurden, schrittweise um 20 % reduziert.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung, die Ropinirol in Kombination mit Levodopa erhalten, können während der Initialdosis von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Verringerung der Levodopa-Dosis die Dyskinesie verbessern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Umstellung einer Behandlung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sind die Absetzrichtlinien des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.

Wie andere Dopaminagonisten sollte Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen Zeitraum von einer Woche schrittweise abgesetzt werden.

Für Dosierungen, die mit diesem Arzneimittel nicht realisierbar/praktikabel sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Restless-Legs-Syndrom

Ropinirol sollte unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden, kann jedoch bis zu 3 Stunden vorher eingenommen werden. Ropinirol kann zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Therapiebeginn (Woche 1)

Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,25 mg einmal täglich (Einnahme wie oben beschrieben) für 2 Tage. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann sie für die verbleibenden Tage der 1. Woche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab Woche 2)

Nach Behandlungsbeginn sollte die tägliche Dosis erhöht werden, bis eine optimale therapeutische Wirkung erreicht ist. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Svndrom 2 mg einmal täglich.

Die Dosis kann auf 1 mg einmal täglich in Woche 2 erhöht werden. Die Dosis kann dann über die nächsten 2 Wochen um 0,5 mg pro Woche auf 2 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis schrittweise auf maximal 4 mg einmal täglich zu erhöhen, um eine optimale Wirkung zu erreichen. In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg bis auf

3 mg einmal täglich erhöht, anschließend wurde die Dosis um 1 mg bis zur empfohlenen Höchstdosis von

4 mg einmal täglich erhöht, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Dosen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom nicht untersucht. Tabelle 1 Aufdosierung

Woche	2	3	4	5*	6*	7*
Dosis (mg)/einmal täglich	1	1,5	2	2,5	3	4

* Zur Erreichung einer optimalen Wirkung bei manchen Patienten.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Ropinirol ist für eine Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen nicht gezeigt worden (siehe Abschnitt 5.1). Das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol sollte nach 12 Wochen Behandlung bewertet und die verordnete Dosis und die Notwendigkeit der Weiterbehandlung geprüft werden. Wenn die Behandlung für mehr als ein paar Tage unterbrochen wird, sollte eine erneute Einstellung auf die Behandlung nach dem oben beschriebenen Aufdosierungsschema erfolgen.

Allgemeine Informationen für die Indikationen Morbus Parkinson und Restless-Legs-Syndrom

Kinder und Jugendliche

Ropinirol wird aufgrund fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten im Alter von über 65 Jahren um ungefähr 15 % vermindert. Obwohl eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist, sollte die Ropinirol-Dosis unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit, basierend auf dem individuellen Ansprechen bis zur optimalen klinischen Antwort eingestellt werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance beobachtet, so dass eine Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe nicht erforderlich erscheint.

Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung ist nicht untersucht worden.

Morbus Parkinson

Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialyse-Patienten) hat gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die Initialdosis von Ropinirol sollte 0,25 mg dreimal täglich betragen. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirksamkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ropinirol ist 18 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige HämodialyseBehandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Restless-Legs-Syndrom

Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialyse-Patienten) hat gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die Initialdosis von Ropinirol sollte 0,25 mg einmal täglich betragen. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirksamkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ropinirol ist 3 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige HämodialyseBehandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung.

• Leberfunktionsstörung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Die Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit und/oder Episoden von plötzlichem Einschlafen aufgetreten sind, dürfen keine Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Patienten mit schwerwiegenden psychiatrischen oder psychotischen Störungen, oder mit diesen Störungen in der Vorgeschichte sollten nur mit Dopaminagonisten behandelt werden, wenn der potentielle Nutzen die Risiken überwiegt.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol dura, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht,

Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Aufgrund des Risikos einer Hypotonie wird bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) vor allem bei Beginn der Behandlung eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ropinirol mit Antihypertonika und Antiarrhythmika wurde nicht untersucht. Wie bei anderen dopaminerg wirkenden Arzneimitteln ist aufgrund des unbekannten

Potentials für das Auftreten von Hypotonie, Bradykardien und anderen Herzrhythmusstörungen Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Ropinirol gegeben werden.

Ropinirol sollte nicht zur Behandlung von neuroleptikabedingter Akathisie, Tasikinesie (neuroleptikainduzierte, zwanghafte Neigung umherzugehen) oder sekundärem Restless-Legs-Syndrom (z. B. das durch eine Nierenfunktionsstörung, eine Eisenmangelanämie oder eine Schwangerschaft verursacht sein kann) angewendet werden.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form einer zeitlichen Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) und eines Wiedereinsetzens der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphänomen), beobachtet werden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte die Behandlung überprüft und eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Das plötzliche Absetzen einer dopaminergen Therapie wurde mit Symptomen des malignen neuroleptischen Syndroms in Verbindung gebracht. Ein ausschleichendes Absetzen der Therapie wird daher empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung bei einem der Arzneimittel erfordern würde. Domperidon antagonisiert peripher die dopaminergen Wirkungen von Ropinirol und passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Daher kann es als Antiemetikum bei Patienten, die mit zentral wirksamen Dopaminagonisten behandelt werden, von Nutzen sein.

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten, wie Sulpirid oder Metoclopramid, können die Wirksamkeit von Ropinirol vermindern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel sollte daher vermieden werden.

Erhöhte Plasmaspiegel von Ropinirol wurden bei Patientinnen beobachtet, die mit hohen Dosen Östrogen behandelt wurden. Bei Patientinnen, die bereits eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) erhalten, kann die Behandlung mit Ropinirol in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn die Hormonsubstitutionstherapie jedoch während der Therapie mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann, abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung, eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Ropinirol wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten (denen eine Dosis von 2 mg Ropinirol dreimal täglich gegeben wurde) zeigte, dass nach gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin die Cmax und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöht waren. Daraus ergibt sich ein potentielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, die Ropinirol-Dosis gegebenenfalls verringert werden, wenn zusätzlich Arzneimittel, die CYP1A2 hemmen (wie z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin) gegeben werden. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten zur Untersuchung der Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von 2 mg dreimal täglich) und Theophyllin (ein CYP1A2-Substrat) zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch von Theophyllin.

Auf der Grundlage von in-vitro Daten ist das Potential von Ropinirol gering, in therapeutischen Dosen das Cytochrom P450 zu hemmen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln über einen Cytochrom-P450-Mechanismus beeinflusst wird.

Rauchen induziert bekanntermaßen den CYP1A2-Metabolismus. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Bei Patienten, die die Kombination von Vitamin K Antagonisten und Ropinirol erhalten, sind Fälle von Abweichungen der INR berichtet worden. Eine verstärkte klinische und labormedizinische Überwachung der INR wird angeraten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Ropinirol soll bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, die mit Ropinirol behandelt werden und bei denen übermäßige Schläfrigkeit und/oder Episoden von plötzlichem Einschlafen auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer schweren Verletzung oder des Todes aussetzen kann (z. B. beim Bedienen von Maschinen), bis solche wiederkehrenden Episoden plötzlichen Einschlafens und übermäßige Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 Nebenwirkungen

Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol dura, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben.

Anwendung von Ropinirol bei Restless-Legs-Syndrom

In klinischen Studien zum Restless-Legs-Syndrom war Übelkeit die am häufigsten auftretende Arzneimittelnebenwirkung (etwa 30 % der Patienten). Nebenwirkungen waren normalerweise leicht bis mäßig ausgeprägt und traten bei Therapiebeginn oder bei Dosiserhöhung auf. Wenige Patienten brachen die klinische Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Tabelle 2 zeigt die Arzneimittelnebenwirkungen, die für Ropinirol in den klinischen Studien über 12 Wochen berichtet wurden und die im Vergleich zu Placebo mehr als 1 % häufiger auftraten oder die gelegentlich berichtet wurden, aber bekanntermaßen mit Ropinirol in Verbindung stehen.

Tabelle 2: Arzneimittelnebenwirkungen aus den klinischen 12-Wochen-Studien zum Restless-Legs-Syndrom (Ropinirol n=309, Placebo n=307)

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Nervosität
Gelegentlich	Verwirrtheit
Nicht bekannt	hedonistisch-homöostatische Dysregulation
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Synkope, Somnolenz, Schwindel (einschließlich Drehschwindel)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit
Häufig	Abdominalschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit

Tabelle 3: Arzneimittelnebenwirkungen aus anderen klinischen Studien zum Restless-Legs-Syndrom

Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich	Halluzinationen
Nicht bekannt	hedonistisch-homöostatische Dysregulation
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Augmentation, frühmorgendliches Reboundphänomen (siehe Abschnitt 4.4)

Vorgehen bei Nebenwirkungen

Wenn Patienten unter signifikanten Nebenwirkungen leiden, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Wenn die Nebenwirkungen nachlassen, kann erneut schrittweise höher dosiert werden. Arzneimittel gegen Übelkeit, die nicht zu den zentral wirksamen Dopaminagonisten gehören, wie z. B. Domperidon, können bei Bedarf angewendet werden.

Über Halluzinationen wurde gelegentlich in offenen Langzeitstudien berichtet.

Anwendung von Ropinirol bei Morbus Parkinson

Ropinirol ist auch zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung angezeigt. Die unten aufgeführten Arzneimittelnebenwirkungen wurden von Patienten mit Parkinson-Erkrankung unter Mono- oder Zusatztherapie mit Ropinirol in Dosen bis zu 24 mg pro Tag und häufiger im Vergleich zu Placebo berichtet.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben.

		In Monotherapiestudien	In Zusatztherapiestudien
Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt	Überempfindlichkeitsreakti onen einschließlich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Halluzinationen		Verwirrtheit
Gelegentlich	psychotische Reaktionen (andere als Halluzinationen) einschließlich Delirium, Wahnvorstellungen, paranoide Störungen.
Nicht bekannt	Aggression* Impulskontrollstörungen wie pathologische Spielsucht, Hypersexualität, Libidosteigerung, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). hedonistisch homöostatische Dysregulation
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Somnolenz	Synkope	Dyskinesie Bei Patienten mit fortgeschrittener ParkinsonErkrankung können während der Initialdosis von Ropinirol Dyskinesien auftreten. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine Verringerung der Levodopa-Dosis die Dyskinesie verbessern kann (siehe Abschnitt 4.2).
Häufig	Schwindel (einschließlich Drehschwindel)
Gelegentlich	übermäßige Tagesmüdigkeit, plötzliches Einschlafen

	Ropinirol ist mit dem Auftreten von Somnolenz und gelegentlich mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden plötzlichen Einschlafens verbunden.
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Hypotonie, orthostatische Hypotonie Hypotonie oder orthostatische Hypotonie sind in seltenen Fällen schwerwiegend.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit
Häufig	Sodbrennen	Erbrechen, Abdominalschmerz en
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt	hepatische Reaktionen, hauptsächlich Anstieg der Leberenzyme
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig		periphere Ödeme (einschließlich Beinödem)

* Aggression war sowohl mit psychotischen Reaktionen als auch mit zwanghaften Symptomen verbunden.

Berichte nach Markeinführung

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz) Psychotische Reaktionen (andere als Halluzinationen), einschließlich Delirium, Wahnvorstellungen, paranoide Störungen wurden berichtet.

Ropinirol ist mit dem Auftreten von Somnolenz und sehr selten mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden plötzlichen Einschlafens verbunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung hängen mit der dopaminergen Wirkung des Arzneistoffes zusammen. Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel, Dopaminagonisten. ATC-Code: N04BC04.

Wirkmechanismus

Ropinirol ist ein nicht-ergoliner D2/D3-Dopaminagonist, der die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.

Ropinirol mildert die Symptome eines Dopaminmangels, der den Morbus Parkinson charakterisiert, durch Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Striatum.

Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktinsekretion.

Klinische Wirksamkeit Restless-Legs-Syndrom

Ropinirol sollte nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syndrom verordnet werden. Ein mittelschweres bis schweres idiopathisches Restless-Legs-Syndrom liegt typischerweise bei den Patienten vor, die an Schlafstörungen oder starken Beschwerden in den Gliedmaßen leiden.

In den vier 12-wöchigen Wirksamkeitsstudien wurden Patienten mit Restless-Legs-Syndrom randomisiert der Ropinirol- oder Placebo-Gruppe zugeordnet und der Effekt auf der IRLS-Punkteskala in Woche 12 mit den Ausgangswerten verglichen. Die durchschnittliche Ropinirol-Dosis bei den mittelschweren bis schweren Fällen betrug 2,0 mg/Tag. In einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug der adjustierte Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtpunkteskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Intention-to-Treat-Population -4,0 Punkte (95 % KI -5,6, -2,4, p<0,0001; Ausgangswerte und mittlere LOCF-IRLS-Punktzahl in Woche 12: Ropinirol 28,4 und 13,5; Placebo 28,2 und 17,4).

In einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Polysomnographie-Studie bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom wurde die Wirkung der Behandlung mit Ropinirol auf die periodischen Beinbewegungen im Schlaf untersucht. Ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen im Schlaf wurde zwischen Ropinirol und Placebo von Studienbeginn bis Woche 12 beobachtet.

Eine kombinierte Analyse der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien zeigte, dass Patienten, die mit Ropinirol behandelt wurden, signifikante Verbesserungen der Parameter auf der Schlafskala der Medical Outcome Study (Skalenwerte von 0 bis 100 außer bei Schlafdauer) im Vergleich zu Placebo berichteten. Die adjustierten Behandlungsunterschiede zwischen Ropinirol und Placebo betrugen: Schlafstörungen (-15,2, 95 % KI -19,37, -10,94; p<0,0001), Schlafdauer (0,7 Stunden, 95 % KI 0,49, 0,94); p<0,0001), Schlafgüte (18,6, 95 % KI 13,77, 23,45; p<0,0001) und Tagesmüdigkeit (-7,5, 95 % KI -10,86, -4,23;

p<0,0001).

Die Wirksamkeit von Ropinirol in der Langzeitbehandlung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studie über 26 Wochen untersucht. Die Gesamtergebnisse waren aufgrund signifikanter Zentrums-Behandlungs-Interaktionen und dem hohen Anteil fehlender Studiendaten schwierig zu interpretieren. Es konnte nach 26 Wochen keine anhaltende Wirksamkeit, verglichen zu Placebo, gezeigt werden.

In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Herkunft.

Studie zur Wirksamkeit von Ropinirol auf die Repolarisation am Herzen

Eine sorgfältige Studie zur QT-Zeit-Verlängerung, durchgeführt an männlichen und weiblichen gesunden Probanden, die eine Dosis von 0,5, 1, 2 und 4 mg Ropinirol Filmtabletten (mit nicht-retardierter Freisetzung) einmal täglich erhielten, zeigte eine maximale Verlängerung des QT-Intervals bei 1 mg um 3,46 Millisekunden (Punktschätzer), verglichen mit Placebo. Die obere Grenze des einseitige 95 %-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Wert der QT-Zeit-Verlängerung lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Effekt von Ropinirol bei höheren Dosen ist nicht systematisch untersucht worden.

Die verfügbaren klinischen Daten aus einer sorgfältigen Studie zur QT-Zeit-Verlängerung weisen bei der Einnahme von Ropinirol-Dosierungen bis zu 4 mg täglich nicht auf ein Risiko zur QT-Zeit-Verlängerung hin. Da eine genaue Studie zur QT-Zeit-Verlängerung mit Dosen bis zu 24 mg/Tag nicht durchgeführt wurde, ist das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung nicht auszuschließen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Ropinirol rasch resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36 % bis 57 %) und die durchschnittlichen Plasma-Spitzenkonzentrationen von Ropinirol werden im Mittel 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit vermindert die Resorption von Ropinirol, gezeigt durch eine Verzögerung der Tmax im Median um 2,6 Stunden und eine durchschnittliche Verminderung der Cmax um 25 %.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist gering (10-40 %).

Auf Grund seiner hohen Lipophilie zeigt Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (ungefähr 7 l/kg). Biotransformation

Ropinirol wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert und seine Metaboliten werden in erster Linie mit dem Urin ausgeschieden. Tiermodelle zum Nachweis der dopaminergen Funktion haben gezeigt, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.

Elimination

Ropinirol wird aus dem Blutkreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6 Stunden eliminiert. Die Steigerung der systemischen Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC) von Ropinirol ist annähernd proportional zum therapeutischen Dosisbereich. Nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe ist keine Änderung in der oralen Clearance von Ropinirol beobachtet worden. Es haben sich große interindividuelle Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter gezeigt.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Ropinirol (Cmax und AUC) verläuft über den therapeutischen Dosisbereich zwischen 0,25 mg und 4 mg linear, sowohl nach Einmalgabe als auch nach wiederholter Gabe.

Besondere Patientengruppen

Die orale Clearance von Ropinirol ist bei älteren Patienten (65 Jahre oder darüber) verglichen mit jüngeren Patienten um ungefähr 15 % vermindert. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet.

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die regelmäßige Hämodialyse-Behandlung erhalten, ist die orale Clearance von Ropinirol um ungefähr 30 % vermindert. Die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 war ebenfalls um ungefähr 80 % beziehungsweise 60 % vermindert. Deshalb ist die empfohlene Maximaldosierung bei diesen Patienten mit RLS begrenzt auf 3 mg/Tag und bei Patienten mit Morbus Parkinson auf 18 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Begrenzte pharmakokinetische Daten an Jugendlichen (12-17 Jahre, n=9) zeigten, dass die systemische Aufnahme nach Gabe von Einzeldosen von 0,125 mg und 0,25 mg ähnlich war zu derjenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurde (siehe auch Abschnitt 4.2, Absatz „Kinder und Jugendliche“).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Senkung des Blutdrucks und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei Albinoratten wurde in einer Langzeitstudie nach Gabe hoher Dosen (50 mg/kg/Tag) eine retinale Degeneration beobachtet, die vermutlich mit einer erhöhten Lichtexposition im Zusammenhang stand.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von in-vitro- und in-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.

Kanzerogenität

Aus Zweijahresstudien, die an Mäusen und Ratten mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt wurden, zeigte sich keine kanzerogene Wirkung bei der Maus. Bei der Ratte waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen keine Gefahr bezüglich der klinischen Anwendung von Ropinirol dar.

Reproduktionstoxizität

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichtes bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der doppelten AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg/Tag (ungefähr das 3-fache der AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das 5-fache der AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-fache der AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.

Sicherheitspharmakologie

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Ropinirol den Ionenstrom durch hERG-Kanäle inhibiert. Die IC50 ist 5-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Croscarmellose-Natrium Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Filmüberzug:

Ropinirol dura 0,25 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400 Polysorbat 80 [pflanzlich]

Ropinirol dura 0,5 mg Filmtabletten

Hypromellose Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Ropinirol dura 1 mg Filmtabletten

Hypromellose

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Titandioxid (E171)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Ropinirol dura 2 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400 Eisen(III)oxid (E172)

Eisen(III)hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Mehrdosenbehältnis mit kindergesichertem Polypropylenverschluss.

Kieselgelbehältnis

21, 28 und 84 Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Ropinirol dura 0,25 mg Filmtabletten: 68180.00.00 Ropinirol dura 0,5 mg Filmtabletten: 68180.01.00

Ropinirol dura 1 mg Filmtabletten: 68180.02.00 Ropinirol dura 2 mg Filmtabletten: 68180.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassungen: 21. April 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 16. November 2012

10. STAND DER INFORMATION

März 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig