Document: Dokument 0 change

• Dokument 0
• 18.05.2016   Fachinformation (deutsch)

---

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Ropinirol dura 5 mg Filmtabletten Wirkstoff: Ropinirol

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 5 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 54,250 mg Lactose/Filmtablette Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Filmtablette

Blaue, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter den folgenden Bedingungen:

-    Initialbehandlung als Monotherapie, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern.

-    In Kombination mit Levodopa während des Verlaufs der Erkrankung, wenn die Wirkung von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („end of dose”-oder „on/off”-Fluktuationen).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Eine individuelle Einstellung der Dosis auf Basis der Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.

Ropinirol sollte dreimal täglich eingenommen werden. Um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern, sollte die Einnahme vorzugsweise mit den Mahlzeiten erfolgen.

Therapiebeginn

Die Initialdosis sollte in der ersten Woche 0,25 mg Ropinirol dreimal täglich betragen. Danach kann die Dosis in Schritten von 0,25 mg dreimal täglich nach folgendem Schema erhöht werden:

Woche	1	2	3	4
Ropinirol Einzeldosis (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Ropinirol Tagesgesamtdosis (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Therapieschema

Nach anfänglichem Dosisaufbau kann die Dosis wöchentlich in Schritten von 0,5 mg bis 1 mg Ropinirol dreimal täglich (1,5 bis 3 mg/Tag) erhöht werden.

Ein Ansprechen auf die Behandlung kann bei einer Dosierung von 3 mg bis 9 mg Ropinirol/Tag erwartet werden. Wenn bei dieser Dosierung keine ausreichende symptomatische Kontrolle erzielt oder nach der oben beschriebenen Initialdosis aufrechterhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ropinirol-Dosis auf maximal 24 mg/Tag zulässig.

Dosierungen über 24 mg/Tag wurden nicht untersucht.

Wenn die Behandlung für einen Tag oder mehrere Tage unterbrochen wird, sollte eine erneute Einstellung auf die Behandlung durch Aufdosierung erfolgen (siehe oben).

Wenn Ropinirol als adjuvante Therapie zu Levodopa verabreicht wird, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis schrittweise in Abhängigkeit vom symptomatischen Ansprechen verringert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die mit Ropinirol als Adjuvans behandelt wurden, schrittweise um 20 % reduziert.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Erkrankung, die Ropinirol in Kombination mit Levodopa erhalten, können während der Initialdosis von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Verringerung der Levodopa-Dosis die Dyskinesie verbessern kann (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei der Umstellung einer Behandlung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sollten die Absetzrichtlinien des pharmazeutischen Unternehmers vor Therapiebeginn mit Ropinirol beachtet werden.

Wie andere Dopaminagonisten sollte Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen Zeitraum von einer Woche schrittweise abgesetzt werden.

Für Dosierungen, die mit diesem Arzneimittel nicht realisierbar / praktikabel sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche

Ropinirol wird aufgrund fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten im Alter von über 65 Jahren um ungefähr 15 % vermindert. Obwohl eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist,

sollte die Ropinirol-Dosis unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit, basierend auf dem individuellen Ansprechen bis zur optimalen klinischen Antwort eingestellt werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance beobachtet, so dass eine Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe nicht erforderlich erscheint.

Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialyse-Patienten) hat gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die Initialdosis von Ropinirol sollte 0,25 mg dreimal täglich betragen. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirksamkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ropinirol ist 18 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige Hämodialyse-Behandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung ist nicht untersucht worden.

FI 4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung.

-    Leberfunktionsstörung.

FK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit ParkinsonErkrankung. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Die Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit und/oder Episoden von plötzlichem Einschlafen aufgetreten sind, dürfen keine Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Patienten mit schwerwiegenden psychiatrischen oder psychotischen Störungen, oder mit diesen Störungen in der Vorgeschichte sollten nur mit Dopaminagonisten behandelt werden, wenn der potentielle Nutzen die Risiken überwiegt.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol dura, behandelt werden,

Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Aufgrund des Risikos einer Hypotonie wird bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) vor allem bei Beginn der Behandlung eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung bei einem der Arzneimittel erfordern würde.

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten, wie Sulpirid oder Metoclopramid, können die Wirksamkeit von Ropinirol vermindern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel sollte daher vermieden werden.

Erhöhte Plasmaspiegel von Ropinirol wurden bei Patientinnen beobachtet, die mit hohen Dosen Östrogen behandelt wurden. Bei Patientinnen, die bereits eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) erhalten, kann die Behandlung mit Ropinirol in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn die Hormonsubstitutionstherapie jedoch während der Therapie mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann, abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung, eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Ropinirol wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten (denen eine Dosis von 2 mg Ropinirol dreimal täglich gegeben wurde) zeigte, dass nach gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin die Cmax und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöht waren. Daraus ergibt sich ein potentielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, die Ropinirol-Dosis gegebenenfalls verringert werden, wenn zusätzlich Arzneimittel, die CYP1A2 hemmen (wie z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin) gegeben werden. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten zur Untersuchung der Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von 2 mg dreimal täglich) und Theophyllin (ein CYP1A2-Substrat) zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch von Theophyllin.

Rauchen induziert bekanntermaßen den CYP1A2-Metabolismus. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Ropinirol soll bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Patienten, die mit Ropinirol behandelt werden und bei denen übermäßige Schläfrigkeit und/oder Episoden von plötzlichem Einschlafen auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer schweren Verletzung oder des Todes aussetzen kann (z. B. beim Bedienen von Maschinen), bis solche wiederkehrenden Episoden plötzlichen Einschlafens und übermäßige Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).

FJ 4.8    Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben.

In Monotherapie- In Zusatztherapiestudien    studien

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria, Angioödem,

Hautausschlag,

Juckreiz

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig    Halluzinationen    Verwirrtheit

Gelegentlich    psychotische

Reaktionen (andere als Halluzinationen), einschließlich Delirium,

Wahnvorstellungen, paranoide Störungen.

Impulskontrollstörung en wie Spielsucht und Hypersexualität sowie Libidosteigerung wurden nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig Somnolenz    Synkope    Dyskinesie

Bei Patienten mit fortgeschrittener ParkinsonErkrankung können während der Initialdosis von Ropinirol Dyskinesien auftreten. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine Verringerung der Levodopa-Dosis die Dyskinesie verbessern kann (siehe

Abschnitt 4.2).

Häufig    Schwindel

(einschließlich

Drehschwindel)

Gelegentlich    übermäßige

Tagesmüdigkeit,

plötzliches

Einschlafen

Ropinirol ist mit dem Auftreten von Somnolenz und gelegentlich mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden plötzlichen Einschlafens verbunden.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich Hypotonie,

orthostatische

Hypotonie

Hypotonie oder orthostatische Hypotonie sind in seltenen Fällen schwerwiegend

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig    Übelkeit

Häufig    Sodbrennen    Erbrechen,

Abdominal

schmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt hepatische Reaktionen, hauptsächlich Anstieg der Leberenzyme

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig    Beinödem

Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol dura, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

FO 4.9    Uberdosierung

Es wird angenommen, dass die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung mit der dopaminergen Wirkung zusammenhängen.

Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie z. B. Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.

FF 5.    Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel, Dopaminagonisten. ATC-Code: N04BC04.

Wirkmechanismus

Ropinirol ist ein nicht-ergoliner D2/D3-Dopaminagonist, der die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.

Ropinirol mildert die Symptome eines Dopaminmangels, der den Morbus Parkinson charakterisiert, durch Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Striatum.

Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktinsekretion.

Studie zur Wirksamkeit von Ropinirol auf die Repolarisation am Herzen

Eine sorgfältige Studie zur QT-Zeit-Verlängerung, durchgeführt an männlichen und weiblichen gesunden Probanden, die eine Dosis von 0,5, 1,2 und 4 mg Ropinirol Filmtabletten (mit nicht-retardierter Freisetzung) einmal täglich erhielten, zeigte eine maximale Verlängerung des QT-Intervals bei 1 mg um 3,46 Millisekunden (Punktschätzer), verglichen mit Placebo. Die obere Grenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Wert der QT-Zeit-Verlängerung lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Effekt von Ropinirol bei höheren Dosen ist nicht systematisch untersucht worden.

Die verfügbaren klinischen Daten aus einer sorgfältigen Studie zur QT-Zeit-Verlängerung weisen bei der Einnahme von Ropinirol-Dosierungen bis zu 4 mg täglich nicht auf ein Risiko zur QT-Zeit-Verlängerung hin. Da eine genaue Studie zur QT-Zeit-Verlängerung mit Dosen bis zu 24 mg/Tag nicht durchgeführt wurde, ist das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung nicht auszuschließen.

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Ropinirol rasch resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36 % bis 57 %) und die durchschnittlichen PlasmaSpitzenkonzentrationen von Ropinirol werden im Mittel 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht. Eine fettreiche Mahlzeit vermindert die Resorption von Ropinirol, gezeigt durch eine Verzögerung der T_max im Median um 2,6 Stunden und eine durchschnittliche Verminderung der Cmax um 25 %.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist gering (10-40 %).

Auf Grund seiner hohen Lipophilie zeigt Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (ungefähr 7 l/kg).

Biotransformation

Ropinirol wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert und seine Metaboliten werden in erster Linie mit dem Urin ausgeschieden. Tiermodelle zum Nachweis der dopaminergen Funktion haben gezeigt, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.

Elimination

Ropinirol wird aus dem Blutkreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6 Stunden eliminiert. Die Steigerung der systemischen Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC) von Ropinirol ist annähernd proportional zum therapeutischen Dosisbereich. Nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe ist keine Änderung in der oralen Clearance von Ropinirol beobachtet worden. Es haben sich große interindividuelle Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter gezeigt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet.

Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die regelmäßige Hämodialyse-Behandlung erhalten, ist die orale Clearance von Ropinirol um ungefähr 30 % vermindert. Die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 war ebenfalls um ungefähr 80 % beziehungsweise 60 % vermindert. Deshalb ist die empfohlene Maximaldosierung bei diesen Patienten mit RLS begrenzt auf 3 mg/Tag und bei Patienten mit Morbus Parkinson auf 18 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Senkung des Blutdrucks und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei Albinoratten wurde in einer Langzeitstudie nach Gabe hoher Dosen (50 mg/kg/Tag) eine retinale Degeneration beobachtet, die vermutlich mit einer erhöhten Lichtexposition im Zusammenhang stand.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von in-vitro- und in-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.

Kanzerogenität

Aus Zweijahresstudien, die an Mäusen und Ratten mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt wurden, zeigte sich keine kanzerogene Wirkung bei der Maus. Bei der Ratte waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen keine Gefahr bezüglich der klinischen Anwendung von Ropinirol dar.

Reproduktionstoxizität

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichtes bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das 3-fache der AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (ungefähr das 2,5-fache der AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.

Sicherheitspharmakologie

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Ropinirol den Ionenstrom durch hERG-Kanäle inhibiert. Die IC50 ist mindestens 30-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (4 mg/Tag) behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

FR 6.    Pharmazeutische Angaben

F7    6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

21.04.2008 / 16.11.2012

F10 10.    Stand der Information

Mai 2014 (ii)

F11 11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig