^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 76235.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ropinirol Glenmark 0,25 mg Filmtabletten

Ropinirol Glenmark 0,5 mg Filmtabletten

Ropinirol Glenmark 1 mg Filmtabletten

Ropinirol Glenmark 2 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ropinirol Glenmark 0,25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,25 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 72,97 mg Lactose (als Lactose und Lactose‑Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Ropinirol Glenmark 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,5 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 72,68 mg Lactose (als Lactose und Lactose‑Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Ropinirol Glenmark 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 72,11 mg Lactose (als Lactose und Lactose‑Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Ropinirol Glenmark 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 70,97 mg Lactose (als Lactose und Lactose‑Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Ropinirol Glenmark 0,25 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, kreisförmige, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägter Kante und mit der Prägung ‚253’ auf der einen Seite und ‚G’ auf der anderen Seite.

Ropinirol Glenmark 0,5 mg Filmtabletten

Blassgelbe bis gelbe, kreisförmige, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägter Kante und mit der Prägung ‚254’ auf der einen Seite und ‚G’ auf der anderen Seite.

Ropinirol Glenmark 1 mg Filmtabletten

Blassgrüne bis grüne, kreisförmige, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägter Kante und mit der Prägung ‚255’ auf der einen Seite und ‚G’ auf der anderen Seite.

Ropinirol Glenmark 2 mg Filmtabletten

Blassrosa bis rosa, kreisförmige, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägter Kante und mit der Prägung ‚256’ auf der einen Seite und ‚G’ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der Parkinson-Krankheit unter den folgenden Bedingungen:

• Als Monotherapie zur initialen Behandlung, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern.

• In Kombination mit Levodopa während des Verlaufs der Krankheit, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder nicht mehr konsistent ist und es zu Schwankungen der therapeutischen Wirkung kommt („End-of-dose“- oder „On-off“-Schwankungen).

Zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen ‘Restless Legs’-Syndroms (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Idiopathische Parkinson-Krankheit:

Erwachsene

Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.

Ropinirol Glenmark sollte 3 x täglich eingenommen werden, vorzugsweise mit den Mahlzeiten, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Einleitung der Behandlung

Die Initialdosis sollte während der ersten Woche 0,25 mg Ropinirol 3 x täglich betragen. Anschließend kann die Dosis nach folgendem Schema in Schritten von 0,25 mg 3 x täglich erhöht werden:

	Woche
	1	2	3	4
Ropinirol-Einzeldosis (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Ropinirol-Gesamtdosis/Tag (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Therapieschema

Nach der anfänglichen Dosiseinstellung kann die Dosis von Ropinirol wöchentlich um 0,5 bis 1 mg 3 x täglich (1,5 bis 3 mg/Tag) gesteigert werden.

Ein therapeutisches Ansprechen kann bei einer Dosierung von 3 bis 9 mg/Tag erwartet werden. Wenn bei dieser Dosierung nach der oben beschriebenen anfänglichen Dosiseinstellung keine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt oder aufrechterhalten werden kann, kann die Ropinirol-Dosis auf bis zu 24 mg/Tag erhöht werden.

Dosierungen von mehr als 24 mg Ropinirol/Tag wurden nicht untersucht.

Wird die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen, sollte eine erneute Dosiseinstellung in Erwägung gezogen werden (siehe oben).

Wenn Ropinirol Glenmark als Adjuvans zur Levodopa-Therapie verabreicht wird, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis entsprechend dem symptomatischen Ansprechen allmählich reduziert werden. In klinischen Prüfungen wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, denen Ropinirol Glenmark als Adjuvans verabreicht wurde, allmählich um etwa 20% reduziert. Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, die Ropinirol in Kombination mit Levodopa erhielten, können während der anfänglichen Dosiseinstellung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Reduzierung der Levodopa-Dosis Dyskinesien abschwächen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Umstellung von einem anderen Dopamin-Agonisten auf Ropinirol sind die Absetzrichtlinien des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.

Ebenso wie andere Dopamin-Agonisten muss auch Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen einwöchigen Zeitraum allmählich abgesetzt werden.

‚Restless Legs’-Syndrom:

Zum Einnehmen.

Erwachsene

Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Ropinirol sollte unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden, aber die Dosis kann auch bis zu 3 Stunden vorher eingenommen werden. Ropinirol kann zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Einleitung der Behandlung (Woche 1)

Die empfohlene Initialdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 0,25 mg 1 x täglich (Einnahme wie oben beschrieben). Wird diese Dosis gut vertragen, sollte die Dosis an den restlichen fünf Tagen der ersten Woche auf 0,5 mg 1 x täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab Woche 2)

Nach Einleitung der Behandlung sollte die tägliche Dosis erhöht werden, bis das optimale therapeutische Ansprechen erzielt wird. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ‚Restless Legs’-Syndrom 2 mg 1 x täglich.

Die Dosis kann in Woche 2 auf 1 mg 1 x täglich erhöht werden. Danach kann die Dosis über die folgenden zwei Wochen um 0,5 mg pro Woche bis auf eine Dosis von 2 mg 1 x täglich erhöht werden. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis schrittweise bis auf eine Höchstdosis von 4 mg 1 x täglich zu erhöhen, um eine optimale Verbesserung zu erzielen. In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg auf eine Dosis von 3 mg 1 x täglich erhöht und anschließend wurde die Dosis um 1 mg auf die empfohlene Höchstdosis von 4 mg 1 x täglich erhöht, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Dosen über 4 mg 1 x täglich wurden bei Patienten mit ‚Restless Legs’-Syndrom nicht untersucht.

Tabelle 1 Dosiseinstellung

Woche	2	3	4	5*	6*	7*
Dosis (mg)/1 x täglich	1	1,5	2	2,5	3	4

* Zum Erreichen der optimalen Verbesserung bei manchen Patienten.

Das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol sollte nach dreimonatiger Behandlung bewertet werden (siehe Abschnitt 5.1). Zu diesem Zeitpunkt sollten die zuletzt verordnete Dosis und die Notwendigkeit der weiteren Behandlung geprüft werden. Wird die Behandlung für mehr als nur einige Tage unterbrochen, sollte eine erneute Dosiseinstellung wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Ropinirol Glenmark wird aufgrund fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Clearance von Ropinirol ist bei Patienten über 65 Jahren vermindert. Eine Dosissteigerung sollte schrittweise und in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten erfolgen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)

Leberfunktionsstörung.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Ropinirol und aufgrund des Hypotonierisikos ist bei einer Behandlung von Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (insbesondere Koronarinsuffizienz) Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ropinirol mit Antihypertensiva und Antiarrhythmika wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen mit Ropinirol ist Vorsicht geboten, da ein unbekanntes Potenzial für das Auftreten von Hypotonie, Bradykardie oder anderen Arrhythmien besteht.

Ropinirol sollte nicht zur Behandlung von neuroleptischer Akathisie, Tasikinesie (durch Neuroleptika ausgelöste zwanghafte Neigung zum Hin- und Hergehen) oder sekundärem ‚Restless Legs’-Syndrom (z. B. aufgrund von Nierenversagen, Eisenmangelanämie oder Schwangerschaft) angewendet werden.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des ‚Restless Legs’-Syndroms zu beobachten sein, wobei es zum früheren Eintritt (Augmentation) und zum erneuten Auftreten der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliche Rebound-Wirkung) kommen kann. In diesem Fall sollte die Behandlung erneut überdacht werden; eventuell kann eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit wird Ropinirol gelegentlich mit Somnolenz und Episoden von plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8); bei Patienten mit ‚Restless Legs’-Syndrom ist dieses Phänomen allerdings sehr selten. Dennoch müssen die Patienten über dieses Phänomen informiert werden und angehalten werden, während der Behandlung mit Ropinirol nur mit Vorsicht ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen. Patienten, bei denen Somnolenz und/oder eine Episode von plötzlichem Einschlafen aufgetreten ist, müssen vom Führen von Fahrzeugen und vom Bedienen von Maschinen absehen. Zudem kann ein Herabsetzen der Dosis bzw. ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Patienten mit schweren psychotischen Störungen sollten nicht mit Dopamin-Agonisten behandelt werden, es sei denn der potenzielle Nutzen überwiegt die Risken.

Spielsucht / pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurden bei Patienten, die mit Dopamin-Agonisten (einschließlich Ropinirol) zur Therapie der Parkinson-Krankheit behandelt wurden, berichtet.

Diese Störungen wurden insbesondere bei hohen Dosierungen berichtet und waren in der Regel nach Verringerung der Dosis oder Absetzen der Behandlung reversibel. Bei einigen dieser Fälle lagen Risikofaktoren vor, wie etwa Zwangsverhalten in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).

Ropinirol sollte bei Patienten mit mäßig schweren Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht verabreicht werden. Nebenwirkungen sollten engmaschig überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Neuroleptika und andere auf das Zentralnervensystem wirkende Dopamin-Agonisten, wie etwa Sulpirid oder Metoclopramid, können die Wirksamkeit von Ropinirol mindern. Daher ist die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Ropinirol zu vermeiden.

Zwischen Ropinirol und L-Dopa oder Domperidon wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet, die eine Dosisanpassung einer der Arzneimittel erforderlich machen würde. Bei Patienten, die mit höhen Östrogendosen behandelt wurden, wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Ropinirol beobachtet. Bei Patienten, die bereits mit Hormonersatztherapie (HET) behandelt werden, kann die Ropinirol-Behandlung in der üblichen Weise eingeleitet werden. Sollte allerdings die HET während der Behandlung mit Ropinirol abgebrochen oder eingeleitet werden, könnte eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Es liegen keine Daten über die potenziellen Wechselwirkungen zwischen Ropinirol und Alkohol vor. Wie bei anderen auf das Zentralnervensystem wirkenden Arzneimitteln sollte Patienten, die mit Ropinirol behandelt werden, vom Alkoholkonsum abgeraten werden.

Ropinirol wird vorwiegend durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 verstoffwechselt. Eine pharmakokinetische Studie (bei der eine Ropinirol-Dosis von 2 mg 3 x täglich untersucht wurde) zeigte, dass Ciprofloxacin zu einer Steigerung des Cmax und der AUC von Ropinirol um 60% bzw. 84% führte, wobei ein potenzielles Risiko von Nebenwirkungen bestand. Daher muss bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, die Ropinirol-Dosis eventuell angepasst werden, wenn Arzneimittel, die bekannterweise CYP1A2 hemmen, wie z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin, eingeführt oder abgesetzt werden.

Eine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie von Ropinirol (in einer Dosis von 2 mg 3 x täglich) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, zeigte keine Änderungen der Pharmakokinetik von Ropinirol oder Theophyllin. Daher wird nicht davon ausgegangen, dass Ropinirol mit dem Stoffwechsel anderer Arzneimittel konkurriert, die von CYP1A2 metabolisiert werden.

Aus In-vitro-Daten ist bekannt, dass Ropinirol in therapeutischen Dosen nur wenig Potenzial für die Hemmung des Cytochroms P450 besitzt. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Ropinirol die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln über einen Cytochrom-P450-Mechanismus beeinflusst.

Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Stoffwechsel induziert, und daher könnte eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Patienten während der Behandlung mit Ropinirol das Rauchen aufgeben oder zu rauchen anfangen.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Domperidon (ein Arzneimittel zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen) beobachtet, die eine Dosisanpassung von einem der beiden Arzneimittel erforderlich machen würde. Domperidon wirkt den dopaminergen Wirkungen von Ropinirol peripher entgegen und überschreitet die Blut-Hirn-Schranke nicht; daher ist es als Antiemetikum bei Patienten, die mit auf das Zentralnervensystem wirkenden Dopamin-Agonisten behandelt werden, von Bedeutung.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Ropinirol in der Schwangerschaft vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol in der Schwangerschaft nur dann anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt.

Ropinirol sollte in der Stillzeit nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, die mit Ropinirol behandelt werden und bei denen es zu Somnolenz und/oder Episoden von plötzlichem Einschlafen kommt, müssen angewiesen werden, vom Führen eines Kraftfahrzeugs oder von Tätigkeiten abzusehen, bei denen die beinträchtigte Wachsamkeit sie selbst oder andere Personen einem Risiko von schweren Verletzungen oder des Todes aussetzen könnte (z. B. beim Bedienen von Maschinen), bis wiederkehrende Einschlafepisoden und Somnolenz abgeklungen sind (siehe auch Abschnitt 4.4).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1,000, < 1/100), selten (≥ 1/10,000, < 1/1,000) sehr selten (< 1/10,000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Anwendung von Ropinirol bei Parkinson-Krankheit

Es wird jeweils angegeben, ob diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen als Monotherapie oder als Adjuvans zur Levodopa-Therapie berichtet wurden.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria,

Angiödem, Hautausschlag, Pruritus)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen

Gelegentlich: psychotische Reaktionen (außer Halluzinationen)

einschließlich Delirium, Wahnvorstellungen, Paranoia

Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich Ropinirol-Glenmark, insbesondere bei hohen Dosierungen, zur Behandlung des Morbus Parkinson angewendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder Beendigung der Behandlung zurückgingen.

Anwendung in Studien mit Adjuvanstherapie:
Häufig: Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz

Häufig: Schwindel (einschließlich Vertigo)

Gelegentlich: plötzliches Einschlafen, übermäßige Somnolenz tagsüber.

Ropinirol ist mit dem Auftreten übermäßiger Schläfrigkeit

(Somnolenz) verbunden und ist gelegentlich mit übermäßiger

Somnolenz tagsüber und mit Episoden von plötzlichem

Einschlafen assoziiert.

Anwendung in Studien mit Monotherapie:
Sehr häufig: Synkope

Anwendung in Studien mit Adjuvanstherapie:

Sehr häufig: Dyskinesie. Bei Patienten mit fortgeschrittener

Parkinson‑Krankheit können während der anfänglichen

Dosiseinstellung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In

klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Reduzierung

der Levodopa-Dosis Dyskinesien abschwächen kann (siehe

Abschnitt 4.2).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Hypotonie

Orthostatische Hypotonie oder Hypotonie sind selten

schwerwiegend.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Sodbrennen

Anwendung in Studien mit Monotherapie:
Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Unbekannt: Leberreaktionen, vorwiegend erhöhte Leberenzymwerte

Allgemeine Erkrankungen

Anwendung in Studien mit Monotherapie:
Häufig: Beinödem

Anwendung von Ropinirol bei ‚Restless Legs’-Syndrom

In klinischen Studien zum ‚Restless Legs’-Syndrom war Übelkeit die am häufigsten genannte unerwünschte Arzneimittelwirkung (betraf ca. 30% der Patienten). Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und traten zu Beginn der Therapie oder bei Erhöhung der Dosis auf. Wenige Patienten schieden aufgrund von Nebenwirkungen aus den klinischen Studien aus.

Tabelle 2 zeigt die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die für Ropinirol in den 12-wöchigen klinischen Studien berichtet wurden und die im Vergleich zu Placebo um ≥ 1.0% häufiger auftraten, oder die gelegentlich berichtet wurden, aber bekanntermaßen mit Ropinirol in Verbindung stehen.

Tabelle 2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus den 12-wöchigen klinischen Studien zum ‚Restless Legs’-Syndrom (Ropinirol n=309, Placebo n=307)

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Nervosität
Gelegentlich	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Synkope, Somnolenz, Schwindel (einschließlich Vertigo)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit
Häufig	Bauchschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit

Über Halluzinationen wurde gelegentlich in offen geführten Langzeitstudien berichtet.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des ‚Restless Legs’-Syndroms zu beobachten sein, wobei es zum früheren Eintritt (Augmentation) und zum erneuten Auftreten der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliche Rebound-Wirkung) kommen kann.

Vorgehen bei Nebenwirkungen

Wenn bei Patienten signifikante Nebenwirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduzierung in Erwägung gezogen werden. Falls die Nebenwirkung abklingt, kann die allmähliche Dosiserhöhung wieder begonnen werden. Bei Bedarf können Antiemetika, die keine auf das Zentralnervensystem wirkenden Dopamin-Agonisten sind, wie etwa Domperidon, verwendet werden.

Daten nach Markteinführung

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria, Angiödem, Hautausschlag, Pruritus).

Psychotische Reaktionen (außer Halluzinationen) einschließlich Delirium, Wahnvorstellungen, Paranoia wurden berichtet.

Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopamin-Agonisten einschließlich Ropinirol-Glenmark, insbesondere in hohen Dosierungen, zur Behandlung des Morbus Parkinson angewendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.

Bei der Parkinson-Krankheit steht Ropinirol in Verbindung mit Somnolenz und ist gelegentlich (>1/1,000, <1/100) mit übermäßiger Somnolenz tagsüber und mit Episoden von plötzlichem Einschlafen assoziiert; bei dem ‚Restless Legs’-Syndrom ist dieses Phänomenon sehr selten (<1/10,000).

Nach einer Ropinirol-Therapie wurde gelegentlich (>1/1,000, <1/100) Hypotonie oder orthostatische Hypotonie berichtet, die nur selten schwerwiegend war.

Sehr selten (<1/10,000) wurden Leberreaktionen berichtet, hauptsächlich Anstieg der Leberenzymwerte.

FO 4.9 Überdosierung

Es wird davon ausgegangen, dass die Symptome einer Ropinirol‑Überdosierung in Zusammenhang mit der dopaminergen Wirkung des Arzneimittels stehen. Diese Symptome können durch eine angemessene Behandlung mit Dopamin-Antagonisten, wie etwa Neuroleptika oder Metoclopramid, gelindert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopamin-Agonisten,

ATC-Code: N04BC04

Wirkmechanismus

Ropinirol ist ein nicht ergoliner D2/D3-Dopamin-Agonist, der Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.

Parkinson-Krankheit

Ropinirol wirkt dem Dopaminmangel, der die Parkinson-Krankheit charakterisiert, durch Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Striatum entgegen.

Ropinirol verursacht durch seine Wirkung im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktinsekretion.

‚Restless Legs’-Syndrom

Ropinirol sollte zur Behandlung des ‚Restless Legs’-Syndroms nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischem ‚Restless Legs’-Syndrom verordnet werden. Das mittelschwere bis schwere idiopathische ‚Restless Legs’-Syndrom liegt üblicherweise bei Patienten vor, wenn sie an Schlafstörungen oder an starken Missempfindungen in den Gliedmaßen leiden.

In den vier 12-wöchigen Wirksamkeitsstudien wurden Patienten mit ‚Restless Legs’-Syndrom randomisiert der Behandlung mit Ropinirol oder Placebo zugeordnet und die Wirkungen auf der IRLS-Skala in Woche 12 mit den Ausgangswerten verglichen. Die durchschnittliche Ropinirol-Dosis betrug bei den mittelschweren bis schweren Fällen 2,0 mg/Tag. In einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ‚Restless Legs’-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug die angepasste Behandlungsdifferenz gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF) Intention-To-Treat-Population -4,0 Punkte (95% VI -5,6, -2,4, p<0,0001; Ausgangswerte und durchschnittliche LOCF-IRLS-Punktzahl in Woche 12: Ropinirol 28,4 bzw. 13,5; Placebo 28,2 bzw. 17,4).

Eine 12-wöchige placebokontrollierte Polysomnographie-Studie bei Patienten mit ‚Restless Legs’-Syndrom untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit Ropinirol auf die periodischen Beinbewegungen während des Schlafs. Vom Ausgangszeitpunkt bis Woche 12 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen zwischen Ropinirol und Placebo beobachtet.

Obwohl keine hinreichenden Daten zum Nachweis der Langzeitwirksamkeit von Ropinirol bei ‚Restless Legs’-Syndrom vorliegen (siehe Abschnitt 4.2), zeigten Patienten, bei denen die Behandlung mit Ropinirol fortgesetzt wurde, in einer 36-wöchigen Studie eine signifikant niedrigere Rückfallrate als die Patienten in der Placebogruppe (33% gegenüber 58%, p=0,0156).

Eine kombinierte Analyse der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ‚Restless Legs’-Syndrom aus den vier 12-wöchigen placebokontrollierten Studien zeigte, dass die mit Ropinirol behandelten Patienten signifikante Verbesserungen der Parameter auf der Medical Outcome Study Sleep Scale (Skalenwerte von 0 bis 100 außer bei Schlafdauer) berichteten. Die angepassten Behandlungsdifferenzen zwischen Ropinirol und Placebo betrugen: Schlafstörungen (-15,2, 95% VI -19,37, ‑10,94; p<0,0001), Schlafdauer (0,7 Stunden, 95% VI 0,49, 0,94); p<0,0001), Schlafgüte (18,6, 95% VI 13,77, 23,45; p<0,0001) und Tagesmüdigkeit (-7,5, 95% VI -10,86, -4,23; p<0,0001).

Das Auftreten des Rebound-Phänomens nach Ende der Ropinirol-Behandlung (End of Treatment Rebound) kann nicht ausgeschlossen werden. Obwohl in den klinischen Studien die durchschnittlichen IRLS-Gesamtwerte 7 bis 10 Tage nach Therapieabbruch bei den mit Ropinirol behandelten Patienten höher waren als bei den mit Placebo behandelten Patienten, überstieg der Schweregrad der Symptome nach Therapieabbruch im Allgemeinen nicht den Ausgangsbefund bei den mit Ropinirol behandelten Patienten.

In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Herkunft.

Studie zur Wirkung von Ropinirol auf die kardiale Repolarisation

Eine umfassende QT-Studie an männlichen und weiblichen gesunden freiwilligen Probanden, die einmal täglich Dosen von 0,5, 1, 2 und 4 mg Ropinirol-Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreigabe) erhielten, zeigte einen maximalen Anstieg der Dauer des QT-Intervalls von 3,46 Millisekunden (Punktschätzung) für die 1-mg-Dosis gegenüber Placebo. Die obere Grenze des einseitigen 95%-Vertrauensintervalls für die größte durchschnittliche Wirkung betrug unter 7,5 Millisekunden. Die Wirkung von Ropinirol in höheren Dosen wurde bisher nicht systematisch beurteilt.

Die verfügbaren klinischen Daten aus einer umfassenden QT-Studie weisen nicht darauf hin, dass bei Ropinirol-Dosierungen von bis zu 4 mg/Tag das Risiko einer QT-Verlängerung besteht.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50% (36% bis 57%), und Cmax-Werte wurden im Mittel 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht. Die Zunahme der systemischen Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ropinirol ist über den therapeutischen Dosierungsbereich ungefähr proportional. Bei Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit sinkt die Ropinirol-Resorptionsrate; dies wird belegt durch eine Verzögerung des medianen Tmax-Wertes um 2,6 Stunden und eine durchschnittliche Senkung des Cmax-Wertes um 25%.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist niedrig (10 bis 40%). In Übereinstimmung mit seiner hohen Lipophilität weist Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen auf (ca. 7 l/kg).

Metabolisierung

Die Metabolisierung von Ropinirol erfolgt hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP1A2, und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Tiermodelle zur Untersuchung der dopaminergen Funktion haben ergeben, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.

Elimination

Bei der Ausscheidung aus dem Körperkreislauf hat Ropinirol eine Eliminationshalbwertszeit von ca. 6 Stunden. Nach einmaliger und wiederholter oraler Verabreichung ist keine Änderung der oralen Clearance von Ropinirol zu beobachten. Es sind große interindividuelle Schwankungen hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter zu beoabachten.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Ropinirol (Cmax und AUC) verläuft über den therapeutischen Dosisbereich zwischen 0,25 mg und 4 mg insgesamt linear, sowohl nach Einmalgabe als auch nach wiederholter Gabe.

Populationsbezogene Eigenschaften

Bei Patienten über 65 Jahren ist eine Reduzierung der systemischen Clearance von Ropinirol um ca. 30% möglich.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wird keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie bei der höchsten Dosis (50 mg/kg/Tag) eine Degeneration der Retina beobachtet, möglicherweise in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von In-vitro- und In-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.

Kanzerogenität

An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt, und bei der Maus zeigte sich keine karzinogene Wirkung. Bei der Ratte waren als einzigen Ropinirol‑bezogenen Läsionen eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Hodenadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol zu beobachten. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen zu betrachten und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

Reproduktionstoxizität

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen führte zu einer Abnahme des fetalen Körpergewichts bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (dies entspricht ca. der 15fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), zu einer Zunahme der fetalen Todesfälle bei 90 mg/kg/Tag (dies entspricht ca. der 25fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und zu Fehlbildungen der Zehen bei 150 mg/kg/Tag (dies entspricht ca. der 40fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (dies entspricht ca. der 30fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet, und beim Kaninchen gab es keinen Hinweis auf eine Auswirkung auf die Entwicklung.

Sicherheitspharmakologie

Aus In-vitro-Studien geht hervor, dass Ropinirol hERG-vermittelte Ströme hemmt. Die IC50 ist mindestens 30mal höher als die erwartete Plasmaspitzenkonzentration bei mit der höchsten empfohlenen Dosis (4 mg/Tag) behandelten Patienten, siehe Abschnitt 5.1.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Citronensäure

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Ropinirol Glenmark 0,25 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Talkum

Ropinirol Glenmark 0,5 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Eisen(III)-oxid (E172)

Ropinirol Glenmark 1 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Ropinirol Glenmark 2 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ropinirol Glenmark 0,25 mg Filmtabletten

21 Monate.

Ropinirol Glenmark 0,5 mg – 2 mg Filmtabletten

2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Blisterpackungen

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flaschen

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung: Einfarbige Aluminium-/Aluminium-Blisterpackung; weiße, lichtundurchlässige Triplex-(PVC/PE/Aclar)/Aluminium-Blisterpackung

Flaschen: Weiße, lichtundurchlässige HDPE-Flasche mit kindersicherem Verschluss aus Polypropylen

Packungsgrößen

Ropinirol Glenmark 0,25 mg Filmtabletten

Blisterpackung: 12, 21, 84 oder 126 Filmtabletten

Flasche: 84

Ropinirol Glenmark 0,5 mg Filmtabletten

Blisterpackung: 21, 28 oder 84 Filmtabletten

Flasche: 84

Ropinirol Glenmark 1 mg Filmtabletten

Blisterpackung: 21 oder 84 Filmtabletten

Flasche: 84

Ropinirol Glenmark 2 mg Filmtabletten

Blisterpackung: 21, 28 oder 84 Filmtabletten

Flasche: 84

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Glenmark Generics (Europe) Limited

The Old Sawmill, Hatfield Park

AL9 5PG Hatfield, Hertfordshire

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummern

76235.00.00

76236.00.00

76237.00.00

76238.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen spezielles Anwendungsgebiete (‚Restless Legs’-Syndrom) in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.]