Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ropinirol Heumann 0,25 mg Filmtabletten

Ropinirol Heumann 0,5 mg Filmtabletten

Ropinirol Heumann 1 mg Filmtabletten

Ropinirol Heumann 2 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Ropinirol Heumann 0,25 mg Filmtabletteenthält 0,285 mg Ropinirolhydrochlorid, entsprechend 0,25 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil:

51,54 mg Lactose in jeder Ropinirol Heumann 0,25 mg Filmtablette.

Eine Ropinirol Heumann 0,5 mg Filmtabletteenthält 0,57 mg Ropinirolhydrochlorid, entsprechend 0,5 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil:

51,54 mg Lactose in jeder Ropinirol Heumann 0,5 mg Filmtablette.

Eine Ropinirol Heumann 1 mg Filmtabletteenthält 1,14 mg Ropinirolhydrochlorid, entsprechend 1 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil:

51,54 mg Lactose in jeder Ropinirol Heumann 1 mg Filmtablette.

Eine Ropinirol Heumann 2 mg Filmtabletteenthält 2,28 mg Ropinirolhydrochlorid, entsprechend 2 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil:

51,54 mg Lactose in jeder Ropinirol Heumann 2 mg Filmtablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Ropinirol Heumann 0,25 mg Filmtabletten

Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Ropinirol Heumann 0,5 mg Filmtabletten

Gelbe, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Ropinirol Heumann 1 mg Filmtabletten

Grüne, kapselförmige, beidseitig gewölbte Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Ropinirol Heumann 2 mg Filmtabletten

Hellrosafarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter folgenden Gegebenheiten:

- Initialbehandlung als Monotherapie, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern.

- In Kombination mit Levodopa während des Verlaufs der Erkrankung, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten ("end of dose"- oder "on-off"-Fluktuationen).

Symptomatische Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Morbus Parkinson:

Erwachsene

Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.

Ropinirol sollte dreimal täglich eingenommen werden. Um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern, sollte die Einnahme vorzugsweise mit den Mahlzeiten erfolgen.

Therapiebeginn

Die Initialdosis sollte während der ersten Woche 0,25 mg Ropinirol dreimal täglich betragen. Danach kann die Dosis nach folgendem Schema in dreimal täglich 0,25 mg Schritten erhöht werden:

Woche	1	2	3	4
Einzeldosis (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Gesamtdosis/Tag (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Therapieschema

Nach dem anfänglichen Dosisaufbau kann die Dosis wöchentlich um 0,5 mg bis 1 mg dreimal täglich (1,5 bis 3 mg/Tag) gesteigert werden.

Ein Ansprechen auf die Behandlung kann bei einer Dosierung von 3 bis 9 mg Ropinirol/Tag erwartet werden. Wenn bei dieser Dosis keine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt oder aufrecht erhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ropinirol-Dosis auf maximal 24 mg/Tag zulässig.

Dosierungen von mehr als 24 mg/Tag wurden klinisch nicht erprobt.

Wenn die Behandlung für einen Tag oder mehr unterbrochen wurde, sollte eine erneute Einstellung durch Aufdosierung in Betracht gezogen werden (siehe oben).

Wenn Ropinirol als Adjuvans zur Levodopa-Therapie angewendet wird, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis in Abhängigkeit vom symptomatischen Ansprechen schrittweise um etwa 20% reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei mit Ropinirol als Adjuvans behandelten Patienten schrittweise um etwa 20% reduziert.

Wenn die Behandlung von einem anderen Dopamin-Agonisten auf Ropinirol umgestellt wird, sind die Angaben des pharmazeutischen Unternehmers hinsichtlich des Absetzens dieses Arzneimittels vor dem Therapiebeginn mit Ropinirol zu beachten.

Ebenso wie andere Dopamin-Agonisten sollte auch Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen Zeitraum von einer Woche schrittweise abgesetzt werden.

Restless-Legs-Syndrom:

Erwachsene

Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Ropinirol sollte kurz vor dem Zu-Bett-Gehen eingenommen werden, kann jedoch auch bis zu drei Stunden vorher eingenommen werden. Ropinirol kann zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Therapiebeginn (Woche 1)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 0,25 mg Ropinirol einmal täglich (Einnahme wie oben beschrieben). Wenn diese Dosis gut vertragen wird, sollte die Dosis für die restlichen fünf Tage der ersten Woche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab der zweiten Woche)

Nach Therapiebeginn sollte die tägliche Dosis erhöht werden, bis eine optimale Wirkung erreicht wird. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom 2 mg einmal täglich.

Die Dosis kann in Woche 2 bis zu 1 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosis kann dann über die folgenden zwei Wochen um 0,5 mg pro Woche bis zu einer Dosis von 2 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis schrittweise bis zu einer Höchstdosis von 4 mg einmal täglich zu erhöhen, um eine optimale Wirkung zu erreichen. In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg bis auf eine Dosis von 3 mg einmal täglich erhöht, anschließend wurde die Dosis um 1 mg auf die Höchstdosis von 4 mg einmal täglich erhöht, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Dosen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom (RLS) nicht untersucht.

Tabelle 1 Aufdosierung

Woche	2	3	4	5*	6*	7*
Dosis (mg)/einmal täglich	1	1,5	2	2,5	3	4

* Dosis kann bei einigen Patienten notwendig sein, um die optimale Wirkung zu erreichen.

Das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol sollte nach dreimonatiger Behandlung bewertet werden (siehe Abschnitt 5.1). Zu diesem Zeitpunkt sollten die zuletzt verordnete Dosis und die Notwendigkeit der Weiterbehandlung geprüft werden. Wenn die Behandlung für mehr als nur ein paar Tage unterbrochen wurde, sollte eine erneute Einstellung auf die Behandlung nach dem oben genannten Aufdosierungsschema erfolgen.

Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht realisierbar/praktikabel sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche

Ropinirol Heumann 0,5 mg wird aufgrund fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Clearance von Ropinirol ist bei Patienten über 65 Jahre vermindert. Eine Dosissteigerung sollte schrittweise erfolgen und an das individuelle Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Clearance beobachtet, so dass eine Dosisanpassung in dieser Patientengruppe nicht erforderlich erscheint.

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtmaßnahmen für die Anwendung

Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, vor allem bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung; beim Restless-Legs-Syndrom ist dieses Phänomen allerdings sehr selten. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden unbewusst oder ohne vorherige Warnzeichen auf. Die Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit und/oder Episoden von plötzlichem Einschlafen aufgetreten sind, dürfen keine Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Patienten mit schweren psychiatrischen oder psychotischen Störungen, oder mit solchen Störungen in der Vorgeschichte, sollten nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses mit Dopamin-Agonisten behandelt werden.

Ropinirol sollte nicht zur Behandlung von neuroleptikabedingter Akathisie, Tasikinesie (neuroleptikainduzierte, zwanghafte Neigung, umher zu gehen) oder sekundärem Restless-Legs-Syndrom (das z. B. durch eine Nierenfunktionsstörung, eine Eisenmangelanämie oder eine Schwangerschaft verursacht sein kann) angewendet werden.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann möglicherweise eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form von zeitlicher Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) oder von Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphämomen), beobachtet werden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte die Behandlung überdacht und eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Über Impulskontrollstörungen, einschließlich pathologischer Spielsucht und Hypersexualität sowie Libidosteigerung wurde bei Patienten berichtet, die mit Dopamin-Agonisten, einschließlich Ropinirol Heumann, vor allem wegen eines Morbus Parkinson behandelt wurden. Diese Störungen wurden insbesondere bei hohen Dosen berichtet und waren im Allgemeinen bei Dosisreduktion oder Beendigung der Behandlung reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund der Gefahr einer Hypotonie wird bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (insbesondere Koronarinsuffizienz) empfohlen, den Blutdruck insbesondere zu Beginn der Behandlung zu überwachen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon beobachtet, die eine Dosisanpassung bei einem dieser Arzneimittel erfordern würde.

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopamin-Antagonisten, wie Sulpirid oder Metoclopramid, können die Wirksamkeit von Ropinirol vermindern. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel vermieden werden.

Erhöhte Ropinirol-Spiegel im Plasma wurden bei Patienten unter Behandlung mit hoch dosiertem Östrogen beobachtet. Bei Patienten, die bereits unter Hormonsubstitutionstherapie (HRT) stehen, kann mit der Ropinirol-Behandlung in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn jedoch eine Hormonsubstitutionstherapie während der Behandlung mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Ropinirol wird in erster Linie durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie (mit einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol bei Patienten mit Morbus Parkinson) zeigte, dass bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin die Cmax- und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöht waren. Daraus ergibt sich ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss gegebenenfalls bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, dessen Dosis angepasst werden, wenn die Patienten zusätzlich Arzneimittel erhalten, die CYP1A2 hemmen, z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.

Auf der Grundlage von in-vitro-Daten ist das Potenzial von Ropinirol gering, in therapeutischen Dosen das Cytochrom P450 zu hemmen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Ropinirol die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln über einen Cytochrom P450-Mechanismus beeinflusst.

Eine Pharmakokinetik-Studie an Parkinson-Patienten zu Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch von Theophyllin.

Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert, daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Ropinirol soll bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol übermäßige Schläfrigkeit und/oder plötzliches Einschlafen auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer Verletzung aussetzen oder in Lebensgefahr bringen kann (z. B. eine Maschine bedienen). Dies gilt so lange, bis solche Wirkungen und übermäßige Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Es ist vermerkt, ob diese Nebenwirkungen aus klinischen Studien als Monotherapie oder als Zusatztherapie mit Levodopa ermittelt wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig:	≥ 1/10
Häufig:	≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich:	≥ 1/1.000 bis < 1/100
Selten:	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten:	< 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Anwendung von Ropinirol bei Morbus Parkinson

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen.

Gelegentlich: psychotische Reaktionen (andere als Halluzinationen) einschließlich Delirium, Wahnsymptome, paranoide Störungen.

Es wurde berichtet, dass Patienten, die aufgrund von Morbus Parkinson mit Dopamin-Agonisten, einschließlich Ropinirol, insbesondere mit hohen Dosen behandelt wurden, Zeichen von pathologischer Spielsucht, gesteigerter Libido und Hypersexualität gezeigt haben, die im Allgemeinen nach Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung wieder verschwinden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung in Studien als Kombinationstherapie:

Häufig: Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: übermäßige Schläfrigkeit.

Häufig: Schwindel (einschließlich Drehschwindel).

Gelegentlich: plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit.

Ropinirol ist mit dem Auftreten von Somnolenz verbunden und wurde gelegentlich mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht.

Anwendung in Monotherapie-Studien:

Sehr häufig: Synkope.

Anwendung in Studien als Kombinationstherapie:

Sehr häufig: Dyskinesie.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Orthostatische Hypotonie oder Hypotonie sind in seltenen Fällen schwer.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Sodbrennen.

Anwendung in Monotherapie-Studien:

Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: hepatische Reaktionen, vor allem Anstieg der Leberenzyme.

Allgemeine Erkrankungen

Anwendung in Monotherapie-Studien:

Häufig: Beinödem.

Anwendung von Ropinirol bei Restless-Legs-Syndrom

In klinischen Studien zum Restless-Legs-Syndrom war Übelkeit die am häufigsten genannte Arzneimittel-Nebenwirkung (bei ca. 30 % der Patienten). Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und traten zu Beginn der Behandlung oder mit Steigerung der Dosis auf. Wenige Patienten brachen die klinischen Studien aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Tabelle 2 zeigt die Arzneimittel-Nebenwirkungen, die für Ropinirol in den 12-Wochen-Studien berichtet wurden und die im Vergleich zu Placebo um mindestens 1 % häufiger auftraten oder die gelegentlich berichtet wurden, aber bekanntermaßen mit Ropinirol in Verbindung stehen.

Tabelle 2 Nebenwirkungen aus den klinischen 12-Wochen-Studien zu Restless-Legs-Syndrom (Ropinirol n = 309, Placebo n = 307)

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Nervosität
Gelegentlich	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Synkope, übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz), Schwindel (einschließlich Vertigo)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit
Häufig	Schmerzen im Abdomen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit

Über Halluzinationen wurde gelegentlich in offenen Langzeitstudien berichtet.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann möglicherweise eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form von zeitlicher Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) oder von Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphämomen), beobachtet werden.

Vorgehen bei Nebenwirkungen

Wenn Patienten unter signifikanten Nebenwirkungen leiden, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Wenn die Nebenwirkungen nachlassen, kann erneut schrittweise höher dosiert werden. Arzneimittel gegen Übelkeit, die nicht zu den zentral wirksamen Dopamin-Antagonisten gehören, wie z. B. Domperidon, können bei Bedarf angewendet werden.

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung hängen mit dessen dopaminerger Wirkung zusammen. Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel, Dopamin-Agonisten.

ATC-Code: N04BC04.

Ropinirol ist ein nicht ergoliner D2/D3-Dopamin-Agonist, der die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.

Ropinirol mildert die Symptome eines Dopamin-Mangels, der den Morbus Parkinson charakterisiert, durch Stimulierung der Dopamin-Rezeptoren im Striatum.

Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktin-Sekretion.

Klinische Wirksamkeit bei Restless-Legs-Syndrom

Ropinirol sollte nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom verordnet werden. Das mittelschwere bis schwere idiopathische Restless-Legs-Syndrom liegt üblicherweise bei Patienten dann vor, wenn sie an Schlafstörungen oder an starken Missempfindungen in den Gliedmaßen leiden.

In den vier 12-wöchigen Studien zur Wirksamkeit wurden Patienten mit Restless-Legs-Syndrom randomisiert der Ropinirol- oder Placebo-Gruppe zugeordnet und die Veränderungen auf der IRLS-Skala in Woche 12 mit den Ausgangswerten verglichen. Die durchschnittliche Ropinirol-Dosis betrug bei den mittelschweren bis schweren Fällen 2,0 mg pro Tag. In einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug der adjustierte Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Intention-To-Treat-Population -4,0 Punkte (95 % KI -5,6; -2,4; p < 0,0001; Ausgangswerte und durchschnittliche LOCF IRLS Punktzahl in Woche 12: Ropinirol 28,4 bzw. 13,5 und Placebo 28,2 bzw. 17,4).

Eine 12-wöchige placebokontrollierte Polysomnographie-Studie bei RLS-Patienten untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit Ropinirol auf die periodischen Beinbewegungen während des Schlafes. Ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen zwischen Ropinirol und Placebo wurde vom Studienbeginn bis Woche 12 beobachtet.

Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Wirksamkeit von Ropinirol in der Langzeitbehandlung des Restless-Legs-Syndroms zu belegen (siehe Abschnitt 4.2), zeigten Patienten, bei denen die Behandlung mit Ropinirol fortgesetzt wurde, in einer 36-wöchigen Studie eine signifikant niedrigere Rückfallrate im Vergleich zur Placebogruppe (33 % gegenüber 58 %, p = 0,0156).

Eine kombinierte Auswertung der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen placebokontrollierten Studien zeigte, dass Patienten, die mit Ropinirol behandelt wurden, von signifikanten Verbesserungen der Parameter auf der Schlafskala der Medical Outcome Study im Vergleich zu Placebo berichteten (Skalenwerte von 0 bis 100 außer bei Schlafdauer). Die adjustierten Behandlungsunterschiede zwischen Ropinirol und Placebo betrugen: Schlafstörungen (-15,2 Punkte [95 % KI ‑19,37; -10,94; p < 0,0001]), Schlafdauer (0,7 Stunden [95 % KI 0,49; 0,94]; p < 0,0001), Schlafgüte (18,6 Punkte [95 % KI 13,77; 23,45; p < 0,0001]) und Tagesmüdigkeit (-7,5 Punkte [95 % KI ‑10,86; -4,23; p < 0,0001]).

Das Auftreten eines Rebound-Phänomens nach Ende der Ropinirol-Behandlung (End of Treatment Rebound) kann nicht ausgeschlossen werden. Obwohl in den klinischen Studien die durchschnittlichen IRLS-Gesamtwerte 7 bis 10 Tage nach Therapieabbruch bei den mit Ropinirol behandelten Patienten höher waren als bei den placebobehandelten Patienten, überstieg der Schweregrad der Symptome nach Therapieabbruch im Allgemeinen nicht den Ausgangsbefund bei den mit Ropinirol behandelten Patienten.

In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Herkunft.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die orale Resorption von Ropinirol erfolgt rasch. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36 % bis 57 %), die durchschnittlichen Plasma-Spitzenkonzentrationen werden im Mittel 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist niedrig (10 - 40 %)Wie aufgrund seiner hohen Lipophilie zu erwarten, zeigt Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (Mittelwert 6,7 l/kg, Spannweite 3,4 bis 19,5 l/kg) und wird aus dem systemischen Kreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwas sechs Stunden (3,4 bis 10,2 h) und, nach oraler Gabe, mit einer Clearance von 58,7 l/h (18,5 bis 132 l/h) ausgeschieden.

Metabolisierung

Die oxidative Metabolisierung von Ropinirol erfolgt hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2. Die Ropinirol-Metaboliten werden in erster Linie im Harn ausgeschieden. Tiermodelle zum Nachweis der dopaminergen Funktion haben ergeben, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.

Elimination

Es wurde eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Nach Einmalgabe ist über den gesamten therapeutischen Dosisbereich bei Steigerung der Dosis eine entsprechende Zunahme der systemischen Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC) von Ropinirol zu beobachten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität:

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichtes bei Dosen von 60 mg/kg Körpergewicht/Tag (dies entspricht ungefähr der AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg Körpergewicht/Tag (dies entspricht ungefähr der 2fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg Körpergewicht/Tag (dies entspricht ungefähr der 3fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg Körpergewicht/Tag (dies entspricht ungefähr der 2,5fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung der Substanz bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie mit hohen Dosen (50 mg/kg Körpergewicht/Tag) eine Degeneration der Retina beobachtet, möglicherweise in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von in-vitro-und in-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.

Karzinogenität

An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg Körpergewicht/Tag durchgeführt. Bei der Maus zeigte sich keine karzinogene Wirkung. Bei der Ratte waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ropinirol Heumann 0,25 mg Filmtabletten

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hypromellose

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Polysorbat 80

Ropinirol Heumann 0,5 mg Filmtabletten

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hypromellose

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Ropinirol Heumann 1 mg Filmtabletten

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hypromellose

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 400

Spectracol green, bestehend aus Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172), Titandioxid (E 171), Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

Ropinirol Heumann 2 mg Filmtabletten

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hypromellose

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Flasche mit einem kindergesicherten PP-Schraubverschluss und einem Behälter mit Silicagel als Trockenmittel mit 12, 21 (N1), 28 (N1), 42 (N2) (als Einzelpackung mit 42, oder als Bündelpackung bestehend aus 2 x 21)und 84 (N3) (als Einzelpackung mit 84, oder als Bündelpackung bestehend aus 3 x 28 oder 4 x 21)Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50 ·90449 Nürnberg

Telefon/Telefax: 0700 4386 2667

E-Mail: info@heumann.de

Mitvertrieb:

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

8. Zulassungsnummern

69050.00.00

69051.00.00

69052.00.00

69053.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

29.10.2008

10. Stand der Information

11/2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung (zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms) in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.