Ropinirol Less Pharma 2 Mg Retardtabletten
2727- 15 -
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 82541.00.00
___________________________________________________________
FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels
Ropinirol Less Pharma 2 mg Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma 3 mg Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma 4 mg Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma 8 mg Retardtabletten
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Ropinirol Less Pharma 2 mg Retardtabletten
Jede Tablette enthält 2 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 1,71 mg Lactose
Ropinirol Less Pharma 3 mg Retardtabletten
Jede Tablette enthält 3 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).
Sonstige Bestandteile: Jede Retardtablette enthält 0,3211 mg Lactose und 0,004 mg Gelborange S, Aluminiumsalz (E110).
Ropinirol Less Pharma 4 mg Retardtabletten
Jede Tablette enthält 4 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 0,81 mg Gelborange S, Aluminiumsalz (E110).
Ropinirol Less Pharma 8 mg Retardtabletten
Jede Tablette enthält 8 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
FE 3. Darreichungsform
Retardtablette
Ropinirol Less Pharma 2 mg Retardtabletten
Pinkfarbene, runde, bikonvexe Tabletten. 6,8 ± 0,1 mm.
Ropinirol Less Pharma 3 mg Retardtabletten
Violette, runde, bikonvexe Tabletten. 8,0 ± 0,1 mm.
Ropinirol Less Pharma 4 mg Retardtabletten
Hellbraune, ovale, bikonvexe Tabletten. 12,5 x 6,5 ± 0,1 mm.
Ropinirol Less Pharma 8 mg Retardtabletten
Rote, ovale, bikonvexe Tabletten. 19,2 x 10,2 ± 0,1 mm.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter folgenden Gegebenheiten:
-
Initialbehandlung als Monotherapie, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern
-
In Kombination mit Levodopa während des Verlaufs der Erkrankung, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („end of dose“- oder „on/off“-Fluktuationen).
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene
Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Ropinirol Less Pharma Retardtabletten sollten einmal täglich, jeweils zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Retardtabletten können entweder mit einer Mahlzeit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Ropinirol Less Pharma Retardtabletten müssen im Ganzen eingenommen werden und dürfen nicht zerkaut, zerkleinert oder zerteilt werden.
Therapiebeginn
Die Initialdosis von Ropinirol Retardtabletten ist in der ersten Woche 2 mg einmal täglich; diese sollte ab der zweiten Behandlungswoche auf 4 mg einmal täglich erhöht werden. Ein Ansprechen auf die Behandlung kann möglicherweise bei einer Dosierung von 4 mg Ropinirol Retardtabletten einmal täglichgesehen werden.
Patienten, die die Behandlung mit Ropinirol Retardtabletten 2 mg täglich beginnen und die darunter Nebenwirkungen zeigen, die nicht zumutbar sind, können möglicherweise von einer Umstellung auf eine niedrigere, auf drei gleiche Dosen verteilte Tagesdosis von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) profitieren.
Therapieschema
Die Patienten sollten auf der niedrigsten Erhaltungs-Dosis von Ropinirol Retardtabletten, bei der eine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt wird, eingestellt werden.
Wenn keine ausreichende Kontrolle der Symptome bei einer Dosis von 4 mg Ropinirol Retardtabletten einmal täglich erzielt oder aufrechterhalten werden kann, so kann in wöchentlichen oder längeren Zeitintervallen die Tagesdosis um 2 mg bis zu einer Dosis von 8 mg Ropinirol Retardtabletten einmal täglich erhöht werden.
Wenn bei einer Dosis von 8 mg Ropinirol Retardtabletten einmal täglich immer noch keine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt oder aufrechterhalten werden kann, so kann in zweiwöchentlichen oder längeren Zeitintervallen die Tagesdosis um 2 mg bis 4 mg erhöht werden. Die maximale Tagesdosis von Ropinirol Retardtabletten ist 24 mg.
Es wird empfohlen, den Patienten die niedrigstmögliche Anzahl von Ropinirol Retardtabletten, die notwendig ist, um die erforderte Dosis zu erzielen, zu verschreiben, indem die jeweils höchste verfügbare Stärke von Ropinirol Retardtabletten genutzt wird.
Wenn die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme der Behandlung durch eine schrittweise Aufdosierung wie zu Therapiebeginn (siehe oben) in Betracht gezogen werden.
Wenn Ropinirol Less Pharma Retardtabletten als Adjuvans zur Levodopa-Therapie verabreicht werden, kann es möglich sein, die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis entsprechend des symptomatischen Ansprechens schrittweise zu reduzieren. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Ropinirol Less Pharma Retardtabletten behandelt wurden, um etwa 30 % schrittweise reduziert. Bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson können während der Aufdosierung mit Ropinirol Less Pharma Retardtabletten bei einer Kombinationsbehandlung mit Levodopa Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Reduzierung der Levodopa-Dosis Dyskinesien abschwächen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sind die Absetzrichtlinien des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.
Ebenso wie andere Dopaminagonisten sollte auch Ropinirol schrittweise abgesetzt werden, indem die Tagesdosis über einen Zeitraum von einer Woche verringert wird.
Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Ropinirol Less Pharma Retardtabletten
Patienten können über Nacht von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Ropinirol Retardtabletten umgestellt werden. Die Dosis von Ropinirol Retardtabletten sollte auf der Gesamt-Tagesdosis von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) beruhen, die der Patient eingenommen hat. Die unten stehende Tabelle zeigt die empfohlene Dosis von Ropinirol Retardtabletten für Patienten, die von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) umgestellt werden:
Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Ropinirol Less Pharma Retardtabletten
|
Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) Gesamt-Tagesdosis (mg) |
Ropinirol Retardtabletten Gesamt-Tagesdosis (mg) |
|
0,75 - 2,25 |
2 |
|
3 - 4,5 |
4 |
|
6 |
6 |
|
7,5 - 9 |
8 |
|
12 |
12 |
|
15 - 18 |
16 |
|
21 |
20 |
|
24 |
24 |
Nach Umstellung auf Ropinirol Less Pharma Retardtabletten kann die Dosis abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden (siehe oben unter „Therapiebeginn“und „Therapieschema“).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Ropinirol Less Pharma Retardtabletten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird wegen fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber um ungefähr 15 % vermindert. Obwohl eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist, sollte die Dosis an Ropinirol unter sorgfältiger Berücksichtigung der Verträglichkeit individuell bis zur optimalen klinischen Antwort eingestellt werden. Für Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber kann eine langsamere Aufdosierung während des Therapiebeginns in Betracht gezogen werden.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance beobachtet, so dass eine Dosisanpassung in dieser Patientengruppe nicht erforderlich erscheint.
Eine Studie zur Anwendung bei Patienten mit einer
Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialyse-Patienten) hat gezeigt,
dass eine Dosisanpassung bei diesen Patienten, wie folgt,
erforderlich ist: Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol Less
Pharma ist einmal täglich 2 mg. Weitere Dosissteigerungen sollten
auf Verträglichkeit und Wirksamkeit basieren. Die empfohlene
Maximaldosierung von Ropinirol Less Pharma ist 18 mg/Tag bei
Patienten, die eine regelmäßige Hämodialyse-Behandlung
erhalten.
Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht
erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung ist nicht untersucht worden.
FI 4.3 Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
-
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung.
-
Leberinsuffizienz.
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, vor allem bei Patienten mit Morbus Parkinson. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Die Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol ein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels sollte erwogen werden.
Patienten mit schweren psychiatrischen oder psychotischen Störungen oder mit einer Vorgeschichte solcher Störungen sollten nicht mit Dopamin-Agonisten behandelt werden, es sei denn der potentielle Nutzen überwiegt die Risiken.
Impulskontrollstörungen, einschließlich pathologischer Spielsucht und Hypersexualität, und Libidosteigerung wurden bei Patienten berichtet, die mit Dopamin-Agonisten (einschließlich Ropinirol) vor allem wegen eines Morbus Parkinson behandelt wurden. Diese Störungen wurden insbesondere bei hohen Dosen berichtet und waren im Allgemeinen bei Dosisreduktion oder Beendigung der Behandlung reversibel. In einigen Fällen lagen Risikofaktoren, wie zwanghaftes Verhalten in der Vorgeschichte, vor (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) wird vor allem bei Beginn der Behandlung aufgrund der Gefahr einer Hypotonie eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.
Ropinirol Less Pharma 2 mg Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma 3 mg Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ropinirol Less Pharma nicht einnehmen.
Ropinirol Less Pharma 3 mg Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma 4 mg Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma enthältGelborange S, Aluminiumsalz (E110). Gelborange S, Aluminiumsalz (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung bei einem dieser Arzneimittel erfordern würde.
Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten wie Sulpirid oder Metoclopramid können die Wirksamkeit von Ropinirol herabsetzen; daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel vermieden werden.
Erhöhte Ropinirol-Spiegel im Plasma wurden bei Patienten unter Behandlung mit hochdosierten Östrogenen beobachtet. Bei Patienten, die bereits unter Hormonsubstitutionstherapie stehen, kann mit der Ropinirol-Behandlung in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn jedoch eine Hormonsubstitutionstherapie während der Behandlung mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann, abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung, eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.
Ropinirol wird in erster Linie durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie (mit einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol Filmtabletten [mit sofortiger Wirkstofffreisetzung]) bei Patienten mit Morbus Parkinson zeigte, dass Ciprofloxacin die Cmax- und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöhte. Daraus ergibt sich ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss gegebenenfalls bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, deren Ropinirol-Dosis angepasst werden, wenn sie zusätzlich Arzneimittel erhalten, die CYP1A2 hemmen, z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.
Eine Pharmakokinetik-Studie bei Patienten mit Morbus Parkinson zu Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol Filmtabletten [mit sofortiger Wirkstofffreisetzung]) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch der von Theophyllin.
Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.
FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt5.3). Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Ropinirol sollte nicht bei stillenden Müttern angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen auftreten bzw. aufgetreten sind, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer Verletzung aussetzen oder in Lebensgefahr bringen kann (z. B. eine Maschine bedienen). Dies gilt so lange, bis solche wiederkehrenden Episoden und Somnolenz nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Es ist vermerkt, ob diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen mit Ropinirol als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Levodopa berichtet wurden.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die aus klinischen Studien bei Morbus Parkinson mit Ropinirol Retardtabletten in Dosen bis zu 24 mg täglich berichtet wurden.
|
|
Bei Monotherapie |
Bei Kombinationstherapie |
|
Psychiatrische Erkrankungen |
||
|
Häufig |
Halluzinationen |
Halluzinationen |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
||
|
Sehr häufig |
Übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz), Synkope |
Dyskinesie |
|
Häufig |
Schwindel (einschließlich Drehschwindel) |
Übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz), Schwindel (einschließlich Drehschwindel) |
|
Gefäßerkrankungen |
||
|
Häufig |
|
Orthostatische Hypotonie, Hypotonie |
|
Gelegentlich |
Orthostatische Hypotonie, Hypotonie |
|
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
||
|
Sehr häufig |
Übelkeit |
|
|
Häufig |
Obstipation |
Übelkeit, Obstipation |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
||
|
Häufig |
Peripheres Ödem |
Peripheres Ödem |
Zusätzlich zu den oben genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden die folgenden Ereignisse unter Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) aus klinischen Studien bei Patienten mit Morbus Parkinson (in Dosen bis zu 24 mg täglich) und/oder nach Markteinführung berichtet.
|
|
Bei Monotherapie |
Bei Kombinationstherapie |
|
Erkrankungen des Immunsystems |
||
|
Nicht bekannt: |
Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz) |
|
|
Psychiatrische Erkrankungen |
||
|
Häufig |
|
Verwirrtheit |
|
Gelegentlich |
Psychotische Reaktionen (andere als Halluzinationen), einschließlich Delir, Wahnsymptome, paranoide Störungen |
Psychotische Reaktionen (andere als Halluzinationen), einschließlich Delir, Wahnsymptome, paranoide Störungen |
|
Nicht bekannt |
Impulskontrollstörungen, einschließlich pathologischer Spielsucht und Hypersexualität, und Libidosteigerung wurden nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4) |
|
|
Erkrankungen des Nervensystems |
||
|
Sehr häufig |
Synkope |
Übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) |
|
Gelegentlich |
Plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit |
Plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit |
|
|
Ropinirol ist mit dem Auftreten von übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) verbunden und war gelegentlich verbunden mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen. |
|
|
Gefäßerkrankungen |
||
|
Gelegentlich |
Orthostatische Hypotonie oder Hypotonie sind in seltenen Fällen von schwerer Ausprägung |
|
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
||
|
Sehr häufig |
|
Übelkeit |
|
Häufig |
Erbrechen, Sodbrennen, Bauchschmerzen |
Sodbrennen |
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
||
|
Nicht bekannt |
Hepatische Reaktionen, vor allem Anstieg der Leberenzyme |
|
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
||
|
Häufig |
Beinödem |
|
FO 4.9 Überdosierung
Die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung hängen mit der dopaminergen Wirkung des Arzneistoffes zusammen. Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopamin-Agonist
ATC-Code: N04BC04
Ropinirol ist ein nicht-ergoliner D2/D3-Dopamin-Agonist, der die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.
Ropinirol mildert die Symptome eines Dopamin-Mangels, der den Morbus Parkinson charakterisiert, durch Stimulierung der Dopamin-Rezeptoren im Striatum.
Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktin-Sekretion.
Klinische Wirksamkeit
Eine 36-wöchige, doppelblinde,drei-phasige Crossover-Studie in Monotherapie, die mit 161 Patienten im frühen Stadium des Morbus Parkinson durchgeführt wurde, zeigte, dass Ropinirol Retardtabletten den Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) im primären Endpunkt, dem Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert im Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Motor-Score, nicht unterlegen waren (bei Definition einer Non-Inferioritätsgrenze von maximal 3 Punkten). Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen Ropinirol Retardtabletten und Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) betrug zum Studienendpunkt -0,7 Punkte (95 % CI: [-1,51; 0,10], p=0,0842).
Nach Umstellung über Nacht auf eine ähnliche Dosis der alternativen Tablettenformulierung zeigte sich kein Unterschied im Nebenwirkungsprofil und weniger als 3 % der Patienten benötigten eine Dosisanpassung (alle Dosisanpassungen waren Erhöhungen um eine Dosisstufe; kein Patient benötigte eine Dosis-Senkung).
Eine 24-wöchige, doppelblinde, placebo-kontrollierte Parallel-Gruppen Studie mit Ropinirol Retardtabletten bei Patienten mit Morbus Parkinson, deren Symptome nicht optimal mit Levodopa eingestellt waren, zeigte gegenüber Placebo eine klinisch relevante und statistisch signifikante Überlegenheit im primären Endpunkt, der Änderung zum Ausgangswert der „Off“-Zeit im Wachzustand (adjustierter mittlerer Behandlungsunterschied -1,7 Stunden (95 % CI: [-2,34; -1,09], p<0,0001). Dies wurde durch sekundäre Wirksamkeitsparameter, der Änderung zum Ausgangswert der Gesamt-„On“-Zeit im Wachzustand (+1,7 Stunden (95 % CI: [1,06; 2,33], p<0,0001) und der Gesamt-„On“-Zeit im Wachzustand ohne behindernde Dyskinesien (+1,5 Stunden (95 % CI: [0,85; 2,13], p<0,0001), unterstützt.
Wichtig ist, dass weder aus den Daten der Tagebucheintragungen noch aus der UPDRS ein Hinweis auf eine Erhöhung der „On“-Zeit im Wachzustand mit behindernden Dyskinesien zum Ausgangswert vorlag.
Studie zur Wirkung von Ropinirol auf die Repolarisation am Herzen
Eine sorgfältige Studie zur QT-Zeit-Verlängerung, durchgeführt an männlichen und weiblichen gesunden Freiwilligen, die eine Dosis von 0,5, 1, 2 und 4 mg Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) einmal täglich erhielten, zeigte eine maximale Verlängerung des QT-Intervalls bei der 1 mg Dosis um 3,46 Millisekunden (Punktschätzer), verglichen mit Placebo. Die obere Grenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Wert der QT-Zeit-Verlängerung lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Effekt von Ropinirol bei höheren Dosen ist nicht systematisch untersucht worden.
Die verfügbaren klinischen Daten aus einer Studie zur QT-Zeit-Verlängerung weisen bei der Einnahme von Ropinirol-Dosierungen bis zu 4 mg täglich nicht auf ein Risiko zur QT-Zeit-Verlängerung hin. Ein diesbezügliches Risiko kann nicht ausgeschlossen werden, da eine entsprechende Studie zur QT-Zeit-Verlängerung mit Dosierungen bis zu 24 mg täglich nicht durchgeführt wurde.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36 % bis 57 %). Nach oraler Verabreichung von Ropinirol Retardtabletten steigen die Plasmakonzentrationen langsam an, wobei Cmaxim Median nach 6 bis 10 Stunden erreicht wird.
In einer Steady-State-Studie an 25 Parkinson Patienten, die Ropinirol Retardtabletten in einer Dosierung von 12 mg einmal täglich eingenommen haben, erhöhte sich durch eine fettreiche Mahlzeit die systematische Bioverfügbarkeit von Ropinirol, und zwar zeigte sich ein durchschnittlicher Anstieg der AUC um 20 % und ein durchschnittlicher Anstieg der Cmaxum 44 %. Die Tmaxwar um 3 Stunden verzögert. Diese Unterschiede scheinen jedoch nicht klinisch relevant zu sein (z. B. erhöhtes Auftreten von Nebenwirkungen).
Die systemische Bioverfügbarkeit von Ropinirol ist bei gleicher Tagesdosis für Ropinirol Retardtabletten und Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) vergleichbar.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist gering (10 % bis 40 %). Wie aufgrund seiner hohen Lipophilität zu erwarten, zeigt Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (etwa 7 l/kg).
Metabolismus
Ropinirol wird hauptsächlich über den CYP1A2-Metabolismus abgebaut und seine Metaboliten werden in erster Linie im Urin ausgeschieden. Tiermodelle zum Nachweis der dopaminergen Funktion haben ergeben, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.
Elimination
Ropinirol wird aus dem systemischen Kreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden ausgeschieden. Die Zunahme der systemischen Bioverfügbarkeit (Cmaxund AUC) von Ropinirol ist über den gesamten therapeutischen Dosisbereich etwa proportional. Nach einmaliger oder wiederholter oraler Verabreichung wurde keine Änderung in der renalen Clearance gesehen.
Es wurde eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Nach Verabreichung von Ropinirol Retardtabletten im Steady-State betrug die interindividuelle Variabilität für Cmaxzwischen 30 % und 55 % und für die AUC lag sie zwischen 40 % und 70 %.
Niereninsuffizienz
Bei Parkinson-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet.
Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium, die regelmäßige Hämodialyse-Behandlung erhalten, ist die orale Clearance von Ropinirol um ungefähr 30 % vermindert. Die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 war ebenso um ungefähr 80 % beziehungsweise 60 % vermindert. Deshalb ist die empfohlene Maximaldosierung bei diesen Parkinson-Patienten begrenzt auf 18 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.2).
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Reproduktionstoxikologie
Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichtes bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der doppelten AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 3-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 5-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 4-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.
Toxikologie
Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie mit einer Höchstdosis (50 mg/kg/Tag) eine Degeneration der Retina beobachtet, wahrscheinlich in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.
Genotoxizität
In der üblichen Untersuchungsreihe von In-vitro-und In-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.
Karzinogenität
An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt. In der Mäusestudie zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung. In der Rattenstudie waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.
Sicherheitspharmakologie
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ropinirol den Ionenstrom durch hERG-Kanäle inhibiert. Die IC50ist 5-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B) (Ph.Eur.)
Hypromellose
Natriumdodecylsulfat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Copovidon
Filmüberzug:
Ropinirol Less Pharma 2 mg Retardtabletten
Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Triacetin
Lactose-Monohydrat
Eisen(III)-oxid (E 172)
Ropinirol Less Pharma 3 mg Retardtabletten
Hypromellose
Macrogol 400
Macrogol 4000
Lactose-Monohydrat
Titandioxid (E171)
Carmin (E120)
Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)
Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)
Ropinirol Less Pharma 4 mg Retardtabletten
Hypromellose
Macrogol 400
Titandioxid (E171)
Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)
Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)
Ropinirol Less Pharma 8 mg Retardtabletten
Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol 400
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
HDPE-Flasche: Die Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 60 Tage.
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ropinirol Less Pharma ist in weiß-opaken PVC/PCTFE-Aluminium-Blisterpackungenund in weiß-opaken HDPE-Flaschen mit zylindrischen weißen Polypropylen-Verschlusskappen mit drei Sollbruchstellen am Originalitätsverschlussring und mit einem Behälter mit Trockenmittelverfügbar.
Packungsgrößen:
Ropinirol Less Pharma 2 mg Retardtabletten
Blisterpackung: 7, 21, 28, 30, 42, 84, 90 und 100 Retardtabletten
HDPE-Flasche: 7, 21, 28, 30, 42, 84, 90 und 100 Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma 3 mg Retardtabletten
Blisterpackung: 7, 21, 28, 42, 84 und 100 Retardtabletten
HDPE-Flasche: 7, 21, 28, 42, 84 und 100 Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma 4 mg Retardtabletten
Blisterpackung: 7, 21, 28, 30, 42, 84, 90 und 100 Retardtabletten
HDPE-Flasche: 7, 21, 28, 30, 42, 84, 90 und 100 Retardtabletten
Ropinirol Less Pharma 8 mg Retardtabletten
Blisterpackung: 7, 21, 28, 30, 42, 84, 90 und 100 Retardtabletten
HDPE-Flasche: 7, 21, 28, 30, 42, 84, 90 und 100 Retardtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
FZ 7. Inhaber der Zulassung
LESS Pharma GmbH
Dieselstr. 37
61184 Karben
Deutschland
Telefon: 06039 9 39 71 32
Telefax: 06039 9 39 71 34
Internet: www.lesspharma.com
F5 8. Zulassungsnummern
Ropinirol Less Pharma 2 mg Retardtabletten
82541.00.00
Ropinirol Less Pharma 3 mg Retardtabletten
82542.00.00
Ropinirol Less Pharma 4 mg Retardtabletten
82543.00.00
Ropinirol Less Pharma 8 mg Retardtabletten
82544.00.00
F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung
[siehe Unterschrift]
F10 10. Stand der Information
…
F11 11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
27272716