FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ropinirol Mylan 0,25 mg Filmtabletten

Ropinirol Mylan 0,5 mg Filmtabletten

Ropinirol Mylan 1 mg Filmtabletten

Ropinirol Mylan 2 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Ropinirol

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ropinirol Mylan0,25 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 0,25 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Ropinirol Mylan 0,5 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 0,5 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Ropinirol Mylan 1 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 1 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Ropinirol Mylan 2 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 2 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil: 51,540 mg Lactose/Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Ropinirol Mylan 0,25 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Ropinirol Mylan 0,5 mg Filmtabletten

Gelbe, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Ropinirol Mylan 1 mg Filmtabletten

Grüne, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Ropinirol Mylan 2 mg Filmtabletten

Hellrosafarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter den folgenden Bedingungen:

- Initialbehandlung als Monotherapie, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern.

Zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine individuelle Einstellung der Dosis auf Basis der Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.

Morbus Parkinson

Ropinirol sollte dreimal täglich eingenommen werden. Um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern, sollte die Einnahme vorzugsweise mit den Mahlzeiten erfolgen.

Therapiebeginn

Die Initialdosis sollte während der ersten Woche 0,25 mg Ropinirol dreimal täglich betragen. Danach kann die Dosis in Schritten von 0,25 mg dreimal täglich nach folgendem Schema erhöht werden:

_________________________________________________

Woche 1 2 3 4

----------------------------------------------------------------------------------

Einzeldosis (mg) 0,25 0,5 0,75 1,0

Tagesgesamtdosis (mg) 0,75 1,5 2,25 3,0

_________________________________________________

Therapieschema

Nach anfänglichem Dosisaufbau kann die Dosis wöchentlich in Schritten von 0,5 mg bis 1 mg Ropinirol dreimal täglich (1,5 bis 3 mg/Tag) erhöht werden.

Ein Ansprechen auf die Behandlung kann bei einer Dosierung von 3 mg bis 9 mg Ropinirol/Tag erwartet werden. Wenn bei dieser Dosierung keine ausreichende symptomatische Kontrolle erzielt oder aufrechterhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ropinirol-Dosis auf maximal 24 mg/Tag zulässig. Dosierungen über 24 mg/Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Wenn die Behandlung für einen Tag oder mehrere Tage unterbrochen wird, sollte eine erneute Einstellung auf die Behandlung durch Aufdosierung erfolgen (siehe oben).

Wenn Ropinirol als Adjuvans zur Levodopa-Therapie verabreicht wird, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis schrittweise um etwa 20 % verringert werden.

Bei der Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sollten die Absetzrichtlinien des pharmazeutischen Unternehmers vor Therapiebeginn mit Ropinirol beachtet werden.

Wie andere Dopaminagonisten sollte Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen Zeitraum von einer Woche schrittweise abgesetzt werden.

Restless-Legs-Syndrom

Ropinirol sollte unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden, kann jedoch bis zu 3 Stunden vorher eingenommen werden. Ropinirol kann zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Therapiebeginn (Woche 1)

Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,25 mg einmal täglich (Einnahme wie oben beschrieben) für 2 Tage. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann sie für die verbleibenden Tage der 1. Woche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab Woche 2)

Nach Behandlungsbeginn sollte die tägliche Dosis erhöht werden, bis eine optimale therapeutische Wirkung erreicht ist. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom 2 mg einmal täglich.

Die Dosis kann auf 1 mg einmal täglich in Woche 2 erhöht werden. Die Dosis kann dann über die nächsten 2 Wochen um 0,5 mg pro Woche auf 2 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis schrittweise auf maximal 4 mg einmal täglich zu erhöhen, um eine optimale Wirkung zu erreichen. In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg bis auf 3 mg einmal täglich erhöht, anschließend wurde die Dosis um 1 mg bis zur empfohlenen Höchstdosis von 4 mg einmal täglich erhöht, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Dosen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom nicht untersucht.

Tabelle 1 Aufdosierung

Woche	2	3	4	5*	6*	7*
Dosis (mg)/einmal täglich	1	1,5	2	2,5	3	4

* Zur Erreichung einer optimalen Wirkung bei manchen Patienten.

Das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol sollte nach dreimonatiger Behandlung bewertet werden (siehe Abschnitt 5.1). Zu diesem Zeitpunkt sollte die verordnete Dosis und die Notwendigkeit der Weiterbehandlung geprüft werden. Wenn die Behandlung für mehr als ein paar Tage unterbrochen wird, sollte eine erneute Einstellung auf die Behandlung nach dem oben beschriebenen Aufdosierungsschema erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Ropinirol wird aufgrund fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten im Alter von über 65 Jahren vermindert. Daher sollte die Dosissteigerung schrittweise und basierend auf dem individuellen Ansprechen auf die Behandlung erfolgen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Morbus Parkinson und leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance beobachtet, so dass eine Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe nicht erforderlich erscheint.

FI 4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Ropinirol oder einen der sonstigen Bestandteile.

- Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Leberinsuffizienz.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Die Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit und/oder Episoden von plötzlichem Einschlafen aufgetreten sind, dürfen keine Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Patienten mit psychiatrischen oder psychotischen Störungen sollten nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses mit Dopaminagonisten behandelt werden.

Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurden bei Patienten, die Dopaminagonisten, einschließlich RopinirolMylan, zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung angewendet haben, berichtet.

Aufgrund des Risikos einer Hypotonie wird bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) vor allem bei Beginn der Behandlung eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ropinirol mit Antihypertonika und Antiarrhythmika wurde nicht untersucht.Wie bei anderen dopaminerg wirkenden Arzneimitteln ist aufgrund des unbekannten Potentials für das Auftreten von Hypotonie, Bradykardien und anderen Herzrhythmusstörungen Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Ropinirol gegeben werden.

Ropinirol sollte nicht zur Behandlung von neuroleptikabedingter Akathisie, Tasikinesie (neuroleptikainduzierte, zwanghafte Neigung umherzugehen) oder sekundärem Restless-Legs-Syndrom (z. B. das durch eine Nierenfunktionsstörung, eine Eisenmangelanämie oder eine Schwangerschaft verursacht sein kann) angewendet werden.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form einer zeitlichen Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) und eines Wiedereinsetzens der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphänomen), beobachtet werden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte die Behandlung überprüft und eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen sollte Ropinirol mit Vorsicht angewendet werden. Nebenwirkungen sollten engmaschig überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ropinirol Mylannicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon beobachtet, die eine Dosisanpassung bei einem der Arzneimittel erfordern würde.

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten, wie Sulpirid oder Metoclopramid, können die Wirksamkeit von Ropinirol vermindern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel sollte daher vermieden werden.

Erhöhte Plasmaspiegel von Ropinirol wurden bei Frauen beobachtet, die mit hohen Dosen Östrogen behandelt wurden. Bei Patientinnen, die bereits eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) erhalten, kann die Behandlung mit Ropinirol in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn die Hormonsubstitutionstherapie jedoch während der Therapie mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann, abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung, eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Ropinirol wird hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten (denen eine Dosis von 2 mg Ropinirol dreimal täglich gegeben wurde) zeigte, dass nach gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin die C_maxund AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöht waren. Daraus ergibt sich ein potentielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, die Ropinirol-Dosis gegebenenfalls verringert werden, wenn zusätzlich Arzneimittel, die CYP1A2 hemmen (wie z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin) gegeben werden. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten zur Untersuchung der Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von 2 mg dreimal täglich) und Theophyllin (ein CYP1A2-Substrat) zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch von Theophyllin.

Rauchen induziert bekanntermaßen den CYP1A2-Metabolismus. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus.

Ropinirol soll bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ropinirol hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Ropinirol übermäßige Schläfrigkeit und/oder Episoden von plötzlichem Einschlafen auftreten oder aufgetreten sind, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer schweren Verletzung oder des Todes aussetzen kann (z. B. beim Bedienen von Maschinen). Dies gilt so lange, bis solche wiederkehrenden Episoden plötzlichen Einschlafens und übermäßige Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000), einschließlich gemeldete Einzelfälle.

Häufig und gelegentlich berichtete Nebenwirkungen wurden in der Regel anhand der zusammengeführten Sicherheitsdaten aus den Kollektiven klinischer Studien ermittelt und werden als erhöhte Inzidenz im Vergleich zu Placebo angegeben. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen stammen in der Regel aus Spontanmeldungen nach Markteinführung und beziehen sich daher eher auf die Meldehäufigkeit als auf die tatsächliche Häufigkeit.

Anwendung von Ropinirol bei Restless-Legs-Syndrom

In klinischen Studien zum Restless-Legs-Syndrom war Übelkeit die am häufigsten auftretende Arzneimittelnebenwirkung (etwa 30 % der Patienten). Nebenwirkungen waren normalerweise leicht bis mäßig ausgeprägt und traten bei Therapiebeginn oder bei Dosiserhöhung auf. Wenige Patienten brachen die klinische Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Tabelle 2 zeigt die Arzneimittelnebenwirkungen, die für Ropinirol in den klinischen Studien über 12 Wochen berichtet wurden und die im Vergleich zu Placebo mehr als 1 % häufiger auftraten oder die gelegentlich berichtet wurden, aber bekanntermaßen mit Ropinirol in Verbindung stehen.

Tabelle 2 Arzneimittelnebenwirkungen aus den klinischen 12-Wochen-Studien zum Restless-Legs-Syndrom (Ropinirol n=309, Placebo n=307)

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Nervosität
Gelegentlich	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Synkope, Somnolenz, Schwindel (einschließlich Drehschwindel)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit
Häufig	Abdominalschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit

Über Halluzinationen wurde gelegentlich in offenen Langzeitstudien berichtet.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form einer zeitlichen Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) und eines Wiedereinsetzens der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphänomen), beobachtet werden.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: psychotische Reaktionen (andere als Halluzinationen), einschließlich Delirium, Wahnvorstellungen, paranoide Störungen.

Es wurde berichtet, dass Patienten, die Dopaminagonisten, einschließlich RopinirolMylan, insbesondere in hohen Dosierungen, zur Behandlung des Morbus Parkinson angewendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Ropinirol in Monotherapiestudien auftraten:

Häufig: Halluzinationen

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Ropinirol in Kombinationstherapie-studien auftraten:

Häufig: Verwirrtheit, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel (einschließlich Drehschwindel)

Gelegentlich: übermäßige Tagesmüdigkeit, plötzliches Einschlafen

Ropinirol ist mit dem Auftreten von übermäßiger Schläfrigkeit verbunden und war gelegentlich mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden plötzlichen Einschlafens verbunden.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Ropinirol in Monotherapiestudien auftraten:

Sehr häufig: Somnolenz, Synkope

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Ropinirol in Kombinationstherapie-studien auftraten:

Sehr häufig: Dyskinesie, Somnolenz

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie

Hypotonie oder orthostatische Hypotonie sind in seltenen Fällen schwer.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Sodbrennen

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Ropinirol in Monotherapiestudien auftraten:

Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Ropinirol in Kombinationstherapie-studien auftraten:

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Sodbrennen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: hepatische Reaktionen, Anstieg der Leberenzyme

Allgemeine Erkrankungen

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Ropinirol in Monotherapiestudien auftraten:

Häufig: Beinödem

FO 4.9 Überdosierung

Es wird angenommen, dass die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung mit der dopaminergen Wirkung zusammenhängen.

Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie z. B. Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, Dopaminagonist.

ATC-Code: N04BC04.

Morbus Parkinson

Ropinirol ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist. Ropinirol mildert die Symptome eines Dopaminmangels, der den Morbus Parkinson charakterisiert, durch Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Striatum.

Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktinsekretion.

Restless-Legs-Syndrom

Wirkungsmechanismus

Ropinirol ist ein nicht-ergoliner D₂/D₃-Dopaminagonist, der die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.

Klinische Wirksamkeit

Ropinirol sollte nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syndrom verordnet werden. Ein mittelschweres bis schweres idiopathisches Restless-Legs-Syndrom liegttypischerweise bei den Patienten vor, die an Schlafstörungen oder starken Beschwerden in den Gliedmaßen leiden.

In den vier 12-wöchigen Wirksamkeitsstudien wurden Patienten mit Restless-Legs-Syndrom randomisiert der Ropinirol- oder Placebo-Gruppe zugeordnet und der Effekt auf der IRLS-Punkteskala in Woche 12 mit den Ausgangswerten verglichen.Die durchschnittliche Ropinirol-Dosis bei den mittelschwerem bis schwerem Fällen betrug 2,0 mg/Tag. In einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug der adjustierte Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtpunkteskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Intention-to-Treat-Population -4,0 Punkte (95 % KI -5,6, -2,4, p<0,0001; Ausgangswerte und mittlere LOCF-IRLS-Punktzahl in Woche 12: Ropinirol 28,4 und 13,5; Placebo 28,2 und 17,4).

In einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Polysomnographie-Studie bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom wurde die Wirkung der Behandlung mit Ropinirol auf die periodischen Beinbewegungen im Schlaf untersucht. Ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen im Schlaf wurde zwischen Ropinirol und Placebo von Studienbeginn bis Woche

12 beobachtet.

Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Wirksamkeit von Ropinirol bei der Langzeitbehandlung des Restless-Legs-Syndroms entsprechend zu belegen (siehe Abschnitt 4.2), zeigten Patienten, bei denen die Behandlung mit Ropinirol fortgesetzt wurde, in einer 36-wöchigen Studie im Vergleich zu den Patienten, die randomisiert Placebo erhielten, eine signifikant niedrigere Rückfallrate (33 % vs. 58 %, p=0,0156).

Eine kombinierte Analyse der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien zeigte, dass Patienten, die mit Ropinirol behandelt wurden, signifikante Verbesserungen der Parameter auf der Schlafskala der Medical Outcome Study (Skalenwerte von 0 bis 100 außer bei Schlafdauer) im Vergleich zu Placebo berichteten.Die adjustierten Behandlungsunterschiede zwischen Ropinirol und Placebo betrugen: Schlafstörungen (‑15,2, 95 % KI ‑19,37, ‑10,94; p<0,0001), Schlafdauer (0,7 Stunden, 95 % KI 0,49, 0,94); p<0,0001), Schlafgüte (18,6, 95 % KI 13,77, 23,45; p<0,0001) und Tagesmüdigkeit (‑7,5, 95 % KI ‑10,86, ‑4,23; p<0,0001).

Das Auftreten eines Rebound-Phänomens nach Absetzen der Behandlung mit Ropinirol (End of Treatment Rebound) kann nicht ausgeschlossen werden. Obwohl in den klinischen Studien die durchschnittlichen IRLS-Gesamtwerte

7-10 Tage nach Therapieabbruch bei den mit Ropinirol behandelten Patienten höher waren als bei den mit Placebo behandelten Patienten, überstieg der Schweregrad der Symptome nach Therapieabbruch im Allgemeinen nicht den Ausgangsbefund bei den mit Ropinirol behandelten Patienten.

In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Herkunft.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Ropinirol rasch resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36 % bis 57 %) und die durchschnittlichen Plasma-Spitzenkonzentrationen von Ropinirol werden im Mittel 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist gering (10-40 %).

Auf Grund seiner hohen Lipophilie zeigt Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (Mittelwert 6,7 l/kg, Bereich 3,4 bis 19,5 l/kg) und wird aus dem systemischen Kreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden (Bereich 3,4 bis 10,2 h) und, nach oraler Gabe, mit einer apparenten Clearance von 58,7 l/h (Bereich 18,5 bis 132 l/h) ausgeschieden.

Metabolismus

Die oxidative Metabolisierung von Ropinirol erfolgt hauptsächlich durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2. Ropinirol wird in erster Linie in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Tiermodelle zum Nachweis der dopaminergen Funktion haben gezeigt, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.

Elimination

Es wurde eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Nach Einmalgabe ist über den therapeutischen Dosisbereich bei Steigerung der Dosis ein proportionaler Anstieg der systemischen Bioverfügbarkeit (C_maxund AUC) zu beobachten.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen führte zu einer Abnahme des fetalen Körpergewichts bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (entspricht ungefähr der AUC beim Menschen nach Gabe der Maximaldosis), zu einer Zunahme fetaler Todesfälle bei Dosen von 90 mg/kg/Tag (ungefähr das

2-fache der AUC beim Menschen nach Gabe der Maximaldosis) und zu Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das 3-fache der AUC beim Menschen nach Gabe der Maximaldosis). Bei Ratten wurden keine teratogenen Effekte bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (ungefähr das 2,5-fache der AUC beim Menschen nach Gabe der Maximaldosis) beobachtet, und es gab keinen Hinweis auf eine Beeinflussung der Entwicklung beim Kaninchen.

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Senkung des Blutdrucks und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei Albinoratten wurde in einer Langzeitstudie nach Gabe hoher Dosen (50 mg/kg/Tag) eine retinale Degeneration beobachtet, die vermutlich mit einer erhöhten Lichtexposition im Zusammenhang stand.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von in-vitro-und in-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.

Kanzerogenität

Aus Zweijahresstudien, die an Mäusen und Ratten mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt wurden, zeigte sich keine kanzerogene Wirkung bei der Maus. Bei der Ratte waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen keine Gefahr bezüglich der klinischen Anwendung von Ropinirol dar.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Ropinirol Mylan 0,25 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Polysorbat 80 [pflanzlich]

Ropinirol Mylan 0,5 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Ropinirol Mylan 1 mg Filmtabletten

Hypromellose

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

Ropinirol Mylan 2 mg Filmtabletten

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Mehrdosenbehältnis mit kindergesichertem Polypropylenverschluss.

Kieselgelbehältnis

21 (N1) und 84 (N3) Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Wittichstraße 6

64295 Darmstadt

F5 8. Zulassungsnummern

Ropinirol Mylan 0,25 mg Filmtabletten

68180.00.00

Ropinirol Mylan 0,5 mg Filmtabletten

68180.01.00

Ropinirol Mylan 1 mg Filmtabletten

68180.02.00

Ropinirol Mylan 2 mg Filmtabletten

68180.03.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

21.04.2008

F10 10. Stand der Information

August 2008

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung [zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms] in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.