Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

Ropinirol-Q 0,25 mg Filmtabletten

Ropinirol-Q 0,5 mg Filmtabletten

Ropinirol-Q 1 mg Filmtabletten

Ropinirol-Q 2 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ropinirol-Q 0,25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,285 mg Ropinirolhydrochlorid entsprechend 0,25 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil: 48 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Ropinirol-Q 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,57 mg Ropinirolhydrochlorid entsprechend 0,5 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil: 48 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Ropinirol-Q 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1,14 mg Ropinirolhydrochlorid entsprechend 1 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil: 47 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Ropinirol-Q 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,28 mg Ropinirolhydrochlorid entsprechend 2 mg Ropinirol.

Sonstiger Bestandteil: 46 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Ropinirol-Q 0,25 mg Filmtabletten

Weiße bis fast weiße, erhabene fünfeckige Filmtabletten mit der Prägung „RI“ über „25“ auf der einen Seite und „>“ auf der anderen Seite.

Ropinirol-Q 0,5 mg Filmtabletten

Gelbe, erhabene fünfeckige Filmtabletten mit der Prägung „RI“ über „50“ auf der einen Seite und „>“ auf der anderen Seite.

Ropinirol-Q 1 mg Filmtabletten

Grüne, erhabene fünfeckige Filmtabletten mit der Prägung „RI“ über „1“ auf der einen Seite und „>“ auf der anderen Seite.

Ropinirol-Q 2 mg Filmtabletten

Pinke, erhabene fünfeckige Filmtabletten mit der Prägung „RI“ über „2“ auf der einen Seite und „>“ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter folgenden Gegebenheiten:

• Initialbehandlung als Monotherapie, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern

• in Kombination mit Levodopa während des Verlaufs der Erkrankung, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („end-of-dose“- oder „on/off“-Fluktuationen)

Zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die individuelle Dosiseinstellung unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.

Für Dosierungen, die mit diesen Arzneimitteln nicht realisierbar/praktikabel sind, steht eine andere Stärke des Arzneimittels zur Verfügung.

Zur Behandlung von Morbus Parkinson

Ropinirol sollte dreimal täglich eingenommen werden, zur besseren gastrointestinalen Verträglichkeit bevorzugt zu den Mahlzeiten.

Therapiebeginn

Die Anfangsdosis beträgt 0,25 mg dreimal täglich für die Dauer einer Woche. Danach kann die Dosis nach folgendem Schema in Schritten von 0,25 mg dreimal täglich erhöht werden:

Tabelle 1: Dosiseinstellung zur Behandlung von Morbus Parkinson

	Woche
	1	2	3	4
Einzeldosis [mg]	0,25	0,5	0,75	1,0
Gesamttagesdosis [mg]	0,75	1,5	2,25	3,0

Therapieschema

Nach Therapiebeginn kann die tägliche Dosis von Ropinirol wöchentlich um

0,5-1 mg dreimal täglich (1,5-3 mg/Tag) erhöht werden.

Die therapeutische Wirksamkeit stellt sich meist bei Dosierungen zwischen

3 und 9 mg/Tag ein. Wenn keine ausreichende Kontrolle der Symptome erreicht oder aufrechterhalten wird, kann die Dosierung von Ropinirol weiter erhöht werden, bis ein zufrieden stellendes Ergebnis erzielt wird. Dosierungen über

24 mg/Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht; diese Dosierung sollte nicht überschritten werden.

Wenn Ropinirol als Adjuvans zur Levodopa-Therapie verabreicht wird, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis entsprechend des symptomatischen Ansprechens schrittweise reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis schrittweise um etwa 20 % reduziert bei Patienten, die Ropinirol als Adjuvans erhielten. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson, die Ropinirol in Kombination mit Levodopa erhalten, können Dyskinesien während der Aufdosierung von Ropinirol auftreten. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion von Levodopa die Dyskinesien verbessern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Umstellung von einem anderen Dopamin-Agonisten auf Ropinirol sollte den Empfehlungen des Inhabers der Zulassung zur Beendigung der Behandlung gefolgt werden, bevor die Behandlung mit Ropinirol begonnen wird.

Zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Eine individuelle Dosiseinstellung unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Ropinirol sollte kurz vor dem Zu-Bett-Gehen eingenommen werden, kann jedoch auch bis zu drei Stunden vorher eingenommen werden. Ropinirol kann zur besseren gastrointestinalen Verträglichkeit zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Therapiebeginn (Woche 1)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 0,25 mg Ropinirol einmal täglich (Einnahme wie oben beschrieben). Wenn diese Dosis gut vertragen wird, sollte die Dosis für die restlichen 5 Tage der ersten Woche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab der 2. Woche)

Nach Therapiebeginn ist die tägliche Dosis zu erhöhen, bis eine optimale therapeutische Wirksamkeit erreicht wird. In klinischen Studien betrug die mittlere Dosis bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem

Restless-Legs-Syndrom 2 mg einmal täglich.

Die Dosis kann in Woche 2 bis zu 1 mg einmal täglich erhöht werden. Danach kann die Dosis über die folgenden zwei Wochen um 0,5 mg pro Woche bis zu einer Dosis von 2 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis schrittweise bis zu einer Höchstdosis von 4 mg einmal täglich zu erhöhen, um eine optimale Wirkung zu erreichen.

In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg bis auf eine Dosis von 3 mg einmal täglich und anschließend um 1 mg bis zur maximal empfohlenen Dosis von 4 mg einmal täglich erhöht, wie in der folgenden Tabelle dargestellt. Dosen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom nicht untersucht.

Tabelle 2: Dosiseinstellung zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Woche	2	3	4	5*	6*	7*
Tägliche Einmaldosis Ropinirol (mg)	1	1,5	2	2,5	3	4

* Dosis kann bei einigen Patienten notwendig sein, um die optimale Wirkung zu erreichen

Das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol sollte nach dreimonatiger Behandlung bewertet werden (siehe Abschnitt 5.1). Zu diesem Zeitpunkt sollten die zuletzt verordnete Dosis und die Notwendigkeit der Weiterbehandlung geprüft werden. Wenn die Behandlung für mehr als nur ein paar Tage unterbrochen wurde, sollte eine erneute Dosiseinstellung auf die Behandlung nach dem oben genannten Aufdosierungsschema erfolgen.

Wie bei anderen Dopamin-Agonisten sollte die Behandlung mit Ropinirol schleichend durch schrittweise Reduzierung der Dosierung über eine Woche beendet werden.

Allgemeine Anweisungen

Kinder und Jugendliche

Ropinirol wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da keine entsprechenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorliegen.

Ältere Patienten

Die Clearance von Ropinirol ist bei Patienten über 65 Jahren vermindert. Eine Dosissteigerung sollte schrittweise und in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten erfolgen.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich, da keine Veränderung der Clearance von Ropinirol bei dieser Patientengruppe beobachtet wurde.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Ropinirol oder einen der sonstigen Bestandteile

• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

• schwere Leberfunktionsstörung

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Ropinirol müssen Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) mit Vorsicht behandelt werden. Aufgrund der Gefahr einer Hypotonie wird vor allem zu Beginn der Behandlung eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Ropinirol sollte bei Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ropinirol mit Antihypertonika und Antiarrhythmika wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung dieser Verbindungen mit Ropinirol muss wegen des unbekannten Potentials für das Auftreten von Hypotonie, Bradykardie oder anderen Arrhythmien mit Vorsicht erfolgen.

Patienten mit schweren psychotischen Störungen oder mit einer Vorgeschichte dieser Störungen sollten nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses mit Dopamin-Agonisten behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Impulskontrollstörungen

Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen untersucht werden. Patienten und deren Betreuer sollten darüber unterrichtet werden, dass Verhaltensänderungen durch Impulskontrollstörungen einschließlich

pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Kaufen, übermäßiges Essen und zwanghaftes Essen bei Patienten auftreten können, die Dopamin-Agonisten, einschließlich Ropinirol, angewendet haben.. Bei Auftreten dieser Symptome sollte eine Dosisreduktion oder das stufenweise Absetzen von Ropinirol in Erwägung gezogen werden.

Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, vor allem bei Patienten mit Morbus Parkinson; bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom tritt dieses Phänomen sehr selten auf. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen während Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Die Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol ein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten sind, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Außerdem sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.

Ropinirol sollte nicht zur Behandlung von neuroleptikabedingter Akathisie, Tasikinesie (neuroleptikainduzierte, zwanghafte Neigung umherzugehen) oder sekundärem Restless-Legs-Syndrom (das z. B. durch Nierenversagen, eine Eisenmangelanämie oder eine Schwangerschaft verursacht sein kann) angewendet werden.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann möglicherweise eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms in Form von zeitlicher Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) oder von Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphänomen), beobachtet werden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte die Behandlung überdacht und eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopamin-Antagonisten, wie Sulpirid und Metoclopramid, können die Wirksamkeit von Ropinirol herabsetzen; daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Ropinirol vermieden werden.

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung bei einem dieser Arzneimittel erfordern würden. Domperidon antagonisiert peripher die dopaminerge Aktivität von Ropinirol und passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Demzufolge ist es antiemetisch wirksam bei Patienten, die mit zentral wirksamen Agonisten behandelt werden.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Ropinirol und anderen gebräuchlichen Arzneimitteln zur Behandlung von Morbus Parkinson beobachtet. Üblicherweise sollte vorsichtig verfahren werden, wenn zu einem bestehenden Behandlungsregime neue Arzneimittel hinzugefügt werden. Andere Dopamin-Agonisten sollten mit Vorsicht angewendet werden.

In einer Studie an Parkinson-Patienten, die gleichzeitig Digoxin erhielten, wurden keine Wechselwirkungen beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden.

Ropinirol wird in erster Linie durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie (mit einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol bei Patienten mit Morbus Parkinson) zeigte, dass Ciprofloxacin die C_max- und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöhte. Daraus ergibt sich ein potentielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss gegebenenfalls bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, deren Ropinirol-Dosis angepasst werden, wenn sie zusätzlich Arzneimittel erhalten, die nachgewiesenermaßen CYP1A2 hemmen, z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Patienten mit Morbus Parkinson zu Interaktionen zwischen Ropinirol (bei einer Dosierung von 2 mg Ropinirol, dreimal täglich) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, zeigte weder eine Veränderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch der von Theophyllin.

Erhöhte Ropinirol-Spiegel im Plasma wurden bei Patienten unter Behandlung mit hochdosiertem Östrogen beobachtet. Bei Patienten, die bereits unter Hormonsubstitutionstherapie stehen, kann mit der Ropinirol-Behandlung in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn jedoch eine Hormonsubstitutions-therapie während der Behandlung mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann, abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung, eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Es gibt keine Informationen hinsichtlich einer möglichen Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Alkohol. So wie bei anderen zentral wirksamen Arzneimitteln sind Patienten davor zu warnen, Ropinirol und Alkohol zusammen einzunehmen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das potentielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potentielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Ropinirol sollte nicht bei stillenden Müttern angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ropinirol-Q hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten sollten auf die Möglichkeit von Schwindel (einschließlich Vertigo) hingewiesen werden.

Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Ropinirol übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen auftreten bzw. aufgetreten sind, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder keine Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer schwerwiegenden Verletzung aussetzen oder in Lebensgefahr bringen kann (z. B. eine Maschine bedienen). Dies gilt so lange, bis solche wiederkehrenden Episoden und Somnolenz nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig und gelegentlich auftretende Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aus während klinischen Studien von Ropinirol gesammelten Daten zur Sicherheit ermittelt und werden angegeben als überschüssige Inzidenz gegenüber Placebo. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen ergaben sich meist aus Daten nach Markteinführung und beziehen sich eher auf die berichtete Häufigkeit als auf die tatsächliche (wahre) Häufigkeit.

Anwendung von Ropinirol bei Morbus Parkinson

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen

Gelegentlich: psychotische Reaktionen (neben Halluzinationen), einschließlich Illusionen, Paranoia und Delir

Impulskontrollstörungen

Pathologisches Spielen, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Kaufen, übermäßiges Essen und zwanghaftes Essen kann bei Patienten auftreten, die Dopamin-Agonisten, einschließlich Ropinirol, erhalten (s. Abschnitt 4.4).

Anwendung in Studien zur Kombinationstherapie:

Häufig: Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenz

Häufig: Schwindel (einschließlich Vertigo)

Gelegentlich: übermäßige Tagesmüdigkeit, plötzliches Einschlafen.

Ropinirol ist mit dem Auftreten von übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) verbunden und wurde gelegentlich mit deutlicher Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht.

Anwendung in Studien zur Monotherapie:

Sehr häufig: Synkope

Anwendung in Studien zur Kombinationstherapie:

Sehr häufig: Dyskinesie. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson kann eine Dyskinesie während der Dosiseinstellung von Ropinirol auftreten. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass sich die Dyskinesie durch eine Dosisreduktion von Levodopa verbessern kann (siehe Abschnitt 4.2).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.

Orthostatische Hypotonie oder Hypotonie sind selten schwerwiegend.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Sodbrennen

Anwendung in Studien zur Monotherapie:

Häufig: Erbrechen, Schmerzen im Abdomen

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Anstieg der Leberenzyme

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Anwendung in Studien zur Monotherapie:

Häufig: Beinödem

Anwendung von Ropinirol bei Restless-Legs-Syndrom

In klinischen Studien zum Restless-Legs-Syndrom war Übelkeit die am häufigsten genannte Arzneimittel-Nebenwirkung (sie trat bei ca. 30 % der Patienten auf). Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und traten zu Beginn der Behandlung oder mit Steigerung der Dosis auf. Wenige Patienten brachen die klinischen Studien aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Nebenwirkungen, die für Ropinirol in den klinischen 12-Wochen-Studien berichtet wurden und die im Vergleich zu Placebo um mindestens 1,0 % häufiger auftraten oder die gelegentlich berichtet wurden, aber bekanntermaßen mit Ropinirol in Verbindung stehen, sind nachfolgend zusammengefasst. Diese Nebenwirkungen wurden in klinischen 12-Wochen-Studien zum

Restless-Legs-Syndrom beobachtet (Ropinirol n = 309, Placebo n = 307).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Nervosität

Gelegentlich: Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Synkope, Somnolenz, Schwindel (einschließlich Vertigo)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit

Häufig: Schmerzen im Abdomen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit

Über Halluzinationen wurde gelegentlich in offenen Langzeitstudien berichtet.

Während der Behandlung mit Ropinirol kann eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms in Form von zeitlicher Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) oder von Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden (früh-morgendliches Reboundphänomen) beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Es sind keine Ereignisse von bewussten Überdosierungen in klinischen Studien beobachtet worden. Es wird angenommen, dass die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung mit der dopaminergen Wirkung des Wirkstoffes zusammenhängen.

Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopamin-Antagonisten, wie z. B. Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel, Dopamin-Agonisten

ATC-Code: N04BC04

Ropinirol ist ein nicht-ergoliner D2/D3-Dopamin-Agonist, der die Dopamin-Rezeptoren im Striatum stimuliert.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung von Morbus Parkinson

Morbus Parkinson ist charakterisiert durch einen Dopamin-Mangel im Striatum. Ropinirol lindert diesen Mangel durch Stimulierung der Dopamin-Rezeptoren im Striatum.

Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktin-Sekretion.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung bei Restless-Legs-Syndrom

Ropinirol sollte nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom verordnet werden. Das mittelschwere bis schwere idiopathische Restless-Legs-Syndrom liegt üblicherweise bei RLS-Patienten dann vor, wenn sie an Schlafstörungen oder an starken Missempfindungen in den Gliedmaßen leiden.

In vier 12-wöchigen Studien zur Wirksamkeit wurden Patienten mit

Restless-Legs-Syndrom randomisiert der Ropinirol- oder Placebo-Gruppe zugeordnet und die Veränderungen auf der IRLS-Skala in Woche 12 mit den Ausgangswerten verglichen. Die durchschnittliche Dosis Ropinirol betrug bei den mittelschweren bis schweren Fällen 2,0 mg pro Tag. In einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem

Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug der adjustierte Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Intention-To-Treat-Population -4,0 Punkte (95 % CI -5,6; -2,4;

p < 0,0001; Ausgangswerte und durchschnittliche LOCF IRLS Punktzahl in Woche 12; Ropinirol 28,4 bzw. 13,5 und Placebo 28,2 bzw. 17,4).

Eine 12-wöchige placebokontrollierte Polysomnographie-Studie bei

RLS-Patienten untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit Ropinirol auf die periodischen Beinbewegungen (Periodic Leg Movements, PLM) während des Schlafes. Ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen zwischen Ropinirol und Placebo wurde von Studienbeginn an bis Woche 12 beobachtet.

Obwohl keine ausreichenden Daten vorliegen, um die Wirksamkeit von Ropinirol in der Langzeitbehandlung des Restless-Legs-Syndroms zu belegen (siehe Abschnitt 4.2), zeigten Patienten, bei denen die Behandlung mit Ropinirol fortgesetzt wurde, in einer 36-wöchigen Studie eine signifikant niedrigere Rückfallrate im Vergleich zur Placebo-Gruppe (33 % gegenüber 58 %,

p = 0,0156).

Eine kombinierte Auswertung der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen placebokontrollierten Studien zeigte, dass Patienten, die mit Ropinirol behandelt wurden, von signifikanten Verbesserungen der Parameter auf der Schlafskala der Medical Outcome Study im Vergleich zu Placebo berichteten (Skalenwerte von 0 bis 100, außer bei Schlafdauer). Die adjustierten Behandlungsunterschiede zwischen Ropinirol und Placebo betrugen: Schlafstörungen (-15,2 Punkte; 95 % CI -19,37; -10,94; p < 0,0001), Schlafdauer (0,7 Stunden; 95 % CI 0,49; 0,94; p < 0,0001), Schlafgüte

(18,6 Punkte; 95 % CI 13,77; 23,45; p < 0,0001) und Tagesmüdigkeit

(- 7,5 Punkte; 95 % CI -10,86; -4,23; p < 0,0001).

Das Auftreten eines Rebound-Phänomens nach Ende der Behandlung mit Ropinirol (End of Treatment Rebound) kann nicht ausgeschlossen werden. Obwohl in den klinischen Studien die durchschnittlichen IRLS-Gesamtwerte

7 bis 10 Tage nach Therapieabbruch bei den mit Ropinirol behandelten Patienten höher waren als bei den mit Placebo behandelten Patienten, überstieg der Schweregrad der Symptome nach Therapieabbruch im Allgemeinen nicht den Ausgangsbefund bei den mit Ropinirol behandelten Patienten.

In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Herkunft.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Ropinirol nach Einnahme ist schnell und im Wesentlichen vollständig. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36-57 %) und die Plasmaspitzenkonzentrationen (C_max) des Wirkstoffes werden im Durchschnitt 1,5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, aber insgesamt ist ein proportionaler Anstieg der systemischen Belastung (C_maxund AUC) des Wirkstoffes mit einer Erhöhung der Dosis über den therapeutischen Dosisbereich zu beobachten.

Verteilung

Aufgrund der hohen Lipophilie besitzt Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (Mittelwert 6,7 l/kg, Bereich 3,4-19,5 l/kg). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt im Durchschnitt etwa 6 Stunden (Bereich 3,4-10,2 h) und eine scheinbare orale Clearance von 58,7 l/h (Bereich 18,5-132 l/h). Die Plasmaproteinbindung des Wirkstoffes ist gering (10-40 %).

Metabolismus

Vor allem das Cytochrom P450-Isoenzym CYP1A2 ist für die oxidative Metabolisierung von Ropinirol verantwortlich. Hauptsächlich wird Ropinirol in Form von Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Der Hauptmetabolit verfügt über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol, wie Tiermodelle zur Untersuchung der dopaminergen Funktion ergeben haben.

Elimination

Es wurde eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet und der Anstieg der systemischen Belastung (C_maxund AUC) von Ropinirol mit einer Erhöhung der Dosis ist über den therapeutischen Dosisbereich nach einmaliger Gabe proportional.

Kinder und Jugendliche

Begrenzte pharmakokinetische Daten von Jugendlichen (12 – 17 Jahre, n = 9) zeigten, dass die systemische Aufnahme nach Gabe von Einzeldosen von 0,125 mg und 0,25 mg ähnlich war zu derjenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurde (siehe auch Abschnitt 4.2, Absatz „Kinder und Jugendliche“).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichts bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 2-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 3-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 2,5-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall, Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie mit hohen Dosen (50 mg/kg/Tag) eine Degeneration der Retina beobachtet, wahrscheinlich in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von In-vitro- und In-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.

Kanzerogenität

An Mäusen und Ratten wurden 2-Jahres-Studien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt. In der Mäusestudie zeigte sich kein Hinweis auf eine kanzerogene Wirkung. In der Rattenstudie waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testesadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzspezifischen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Ropinirol-Q 0,25 mg Filmtabletten

Opadry II 85F18378 Weiß

bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Ropinirol-Q 0,5 mg Filmtabletten

Opadry II 85F62505 Gelb

bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Eisen(III)-oxid (E172)

Ropinirol-Q 1 mg Filmtabletten

Opadry II 85F61303 Grün

bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Ropinirol-Q 2 mg Filmtabletten

Opadry II 85F64712 Pink

bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PCTFE/PVC/PVC/Aluminium-Blisterpackungen

Ropinirol-Q 0,25 mg, 0,5 mg und 1 mg Filmtabletten

21 oder 84 Filmtabletten.

Ropinirol-Q 2 mg Filmtabletten

84 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Juta Pharma GmbH

Gutenbergstraße 13

24941 Flensburg

Tel.: 0461/995799-0

Fax: 0461/995799-40

Mitvertrieb:

Q-Pharm AG

Bahnhofstraße 1-3

23795 Bad Segeberg

F5 8. Zulassungsnummern

Ropinirol-Q 0,25 mg Filmtabletten

71584.00.00

Ropinirol-Q 0,5 mg Filmtabletten

71585.00.00

Ropinirol-Q 1 mg Filmtabletten

71586.00.00

Ropinirol-Q 2 mg Filmtabletten

71587.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

23. April 2010

F10 10. Stand der Information

Oktober 2012

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung [zur symptomatischen Behandlung eines mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms] in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.