Ropinirol-Ratiopharm 0,5 Mg Filmtabletten
F achinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ropinirol-ratiopharm® 0,25 mg Filmtabletten Ropinirol-ratiopharm® 0,5 mg Filmtabletten Ropinirol-ratiopharm® 1 mg Filmtabletten Ropinirol-ratiopharm® 2 mg Filmtabletten Ropinirol-ratiopharm® 3 mg Filmtabletten Ropinirol-ratiopharm® 4 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Ropinirol-ratiopharm® 0,25 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 0,25 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 88,615 mg Lactose (als Monohydrat).
Ropinirol-ratiopharm® 0,5 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 0,5 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 88,344 mg Lactose (als Monohydrat).
Ropinirol-ratiopharm® 1 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 1 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 87,803 mg Lactose (als Monohydrat).
Ropinirol-ratiopharm® 2 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 2 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 86,720 mg Lactose (als Monohydrat).
Ropinirol-ratiopharm® 3 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 3 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 130,080 mg Lactose (als Monohydrat).
Ropinirol-ratiopharm® 4 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 4 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 173,440 mg Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Ropinirol-ratiopharm® 0,25 mg Filmtabletten
Die Filmtablette ist rund (7 mm im Durchmesser), weiß und bikonvex und trägt auf einer Seite die Prägung „R0.25“.
Ropinirol-ratiopharm® 0,5 mg Filmtabletten
Die Filmtablette ist rund (7 mm im Durchmesser), gelb und bikonvex und trägt auf einer Seite die Prägung „R0.5“.
Ropinirol-ratiopharm® 1 mg Filmtabletten
Die Filmtablette ist rund (7 mm im Durchmesser), grün und bikonvex und trägt auf einer Seite die Prägung „R1“
Ropinirol-ratiopharm® 2 mg Filmtabletten
Die Filmtablette ist rund (7 mm im Durchmesser), rosafarben und bikonvex und trägt auf einer Seite die Prägung „R2“.
Ropinirol-ratiopharm® 3 mg Filmtabletten
Die Filmtablette ist rund (8,5 mm im Durchmesser), violett und bikonvex und trägt auf einer Seite die Prägung „R3“
Ropinirol-ratiopharm® 4 mg Filmtabletten
Die Filmtablette ist rund (9,5 mm im Durchmesser), orangefarben und bikonvex und trägt auf einer Seite die Prägung „R4“
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter folgenden Gegebenheiten:
- Initialbehandlung als Monotherapie, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern.
- In Kombination mit Levodopa während des Verlaufs der Erkrankung, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („End-of-Dose”- oder „On-Off’-Fluktuationen).
Zur Symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms in Dosen von bis zu 4 mg/Tag (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.
Erwachsene
Morbus Parkinson
Ropinirol sollte dreimal täglich eingenommen werden. Um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern, sollte die Einnahme vorzugsweise mit den Mahlzeiten erfolgen.
Therapiebeginn: Die Initialdosis sollte während der ersten Woche 0,25 mg Ropinirol dreimal täglich betragen. Danach kann die Ropinirol-Dosis nach folgendem Schema in dreimal täglich 0,25 mgSchritten erhöht werden:
|
Woche |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
Ropinirol-Einzeldosis (mg) |
0,25 |
0,5 |
0,75 |
1,0 |
|
Ropinirol-Gesamtdosis/Tag (mg) |
0,75 |
1,5 |
2,25 |
3,0 |
Therapieschema: Nach der anfänglichen Aufdosierung kann die Dosis wöchentlich um 0,5 bis 1 mg Ropinirol dreimal täglich (1,5 bis 3 mg/Tag) gesteigert werden.
Ein Ansprechen auf die Behandlung kann bei einer Dosierung von 3 bis 9 mg Ropinirol/Tag erwartet werden. Wenn nach der anfänglichen Aufdosierung, wie oben beschrieben, keine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt oder aufrechterhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ropinirol-Dosis auf maximal 24 mg/Tag zulässig. Dosierungen von mehr als 24 mg Ropinirol/Tag wurden klinisch nicht untersucht.
Wenn die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme der Behandlung durch eine schrittweise Aufdosierung in Betracht gezogen werden (siehe oben).
Wenn Ropinirol als Adjuvans zur Levodopa-Therapie verabreicht wird, kann die gleichzeitig verabreichte Levodopa-Dosis entsprechend des symptomatischen Ansprechens schrittweise reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die mit Ropinirol als Adjuvans behandelt wurden, um etwa 20 % schrittweise reduziert. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson, unter Behandlung mit Ropinirol in Kombination mit Levodopa, können während der anfänglichen Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion von Levodopa Dyskinesien vermindern kann (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sind die Absetzrichtlinien des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.
Ebenso wie andere Dopaminagonisten sollte auch Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen Zeitraum von einer Woche schrittweise abgesetzt werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance beobachtet, so dass eine Dosisanpassung in dieser Patientengruppe nicht erforderlich erscheint.
Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialyse-Patienten) hat gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol ist dreimal täglich 0,25 mg. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirksamkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ropinirol ist 18 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige HämodialyseBehandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung ist nicht untersucht worden.
Idiopathisches Restless-Legs-Syndrom
Ropinirol sollte unmittelbar vor dem Zu-Bett-Gehen, kann jedoch auch bis zu drei Stunden vorher eingenommen werden. Ropinirol kann mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu erhöhen.
Behandlungsbeginn (Woche 1): Die empfohlene Anfangsdosis beträgt an den ersten zwei Tagen 0,25 mg Ropinirol einmal täglich (Einnahme wie oben beschrieben). Wird diese Dosis gut vertragen sollte sie für den verbleibenden Zeitraum der ersten Woche auf 0,5 mg Ropinirol einmal täglich erhöht werden.
Behandlungsschema (ab Woche 2): Nach Behandlungsbeginn sollte die Tagesdosis erhöht werden, bis eine optimale Wirkung erzielt wird. In klinischen Studien an Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom betrug die durchschnittliche Dosis 2 mg Ropinirol einmal täglich. Die Dosis kann in der zweiten Woche bis auf 1 mg Ropinirol einmal täglich erhöht werden. Anschließend kann sie in den nachfolgenden zwei Wochen um jeweils 0,5 mg/Woche auf 2 mg Ropinirol einmal täglich gesteigert werden. Um eine optimale Wirkung zu erzielen kann es bei einigen Patienten notwendig sein, die Dosis schrittweise auf eine Höchstdosis von 4 mg Ropinirol einmal täglich zu erhöhen. In klinischen Studien wurde die Dosis um 0,5 mg/Woche auf 3 mg einmal täglich und anschließend um 1 mg bis zur maximal empfohlenen Dosis von 4 mg Ropinirol einmal täglich erhöht (siehe Tabelle 1). Dosen von mehr als 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom nicht untersucht.
Tabelle 1 - Aufdosierung von Ropinirol (Restless-Legs-Syndrom)
|
Woche |
2 |
3 |
4 |
5* |
6* |
7* |
|
Dosis (mg)/einmal täglich |
1 |
1,5 |
2 |
2,5 |
3 |
4 |
* Bei einigen Patienten, um eine optimale Wirkung zu erzielen.
Nach einer Behandlungsdauer von drei Monaten sollte das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.1). Dabei sind die verordnete Dosis und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu überdenken. Wenn die Behandlung für mehr als ein paar Tage unterbrochen wurde, sollte eine erneute Einstellung mit oben genanntem Aufdosierungsschema erfolgen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialyse-Patienten) hat gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol ist einmal täglich 0,25 mg. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirksamkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ropinirol ist 3 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige HämodialyseBehandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung ist nicht untersucht worden.
Allgemeine Informationen für alle Anwendungsgebiete
Kinder und Jugendliche
Ropinirol-ratiopharm® wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber um ungefähr 15 % vermindert. Obwohl eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist, sollte die Ropinirol-Dosis unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit individuell bis zur optimalen klinischen Antwort eingestellt werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Ropinirol-ratiopharm® ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Behandlung
- Leberfunktionsstörung
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit schweren psychiatrischen oder psychotischen Störungen oder mit einer Vorgeschichte solcher Störungen sollten nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses mit Dopaminagonisten behandelt werden.
Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, vor allem bei Patienten mit Morbus Parkinson. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Derartige Ereignisse sind beim Restless-Legs-Syndrom sehr selten. Dennoch müssen alle Patienten über dieses Phänomen informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol ein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Es sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden.
Ropinirol sollte nicht zur Behandlung einer Neuroleptika-Akathisie, Tasikinesie (durch Neuroleptika induzierter zwanghafter Antrieb, umher zu gehen) oder eines sekundären Restless-Legs-Syndroms (verursacht durch z. B. Nierenfunktionsstörung, Eisenmangelanämie oder Schwangerschaft) angewendet werden.
Unter einer Behandlung mit Ropinirol kann eine paradoxe Verschlechterung eines Restless-Legs-Syndroms mit zeitlicher Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) sowie Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches ReboundPhänomen) beobachtet werden. In diesem Fall ist die Behandlung zu überprüfen und möglicherweise eine Dosisanpassung oder Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) wird vor allem zu Beginn der Behandlung aufgrund der Gefahr einer Hypotonie eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.
Impulskontrollstörungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol-ratiopharm®, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Malignes neuroleptisches Syndrom
Bei dem plötzlichen Absetzen einer dopaminergen Therapie wurde von Symptomen berichtet, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten. Aus diesem Grund wird ein Ausschleichen der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Ropinirol-ratiopharm® enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Neuroleptika und andere zentralwirksame Dopaminantagonisten wie Sulpirid oder Metoclopramid können die Wirksamkeit von Ropinirol herabsetzen; daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel vermieden werden.
Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erfordern würde.
Ropinirol wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie (mit einer Ropinirol-Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol) bei Patienten mit Morbus Parkinson zeigte, dass bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin die Cmax- und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöht waren. Daraus ergibt sich ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss gegebenenfalls bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, die Ropinirol-Dosis angepasst werden, wenn die Patienten zusätzlich Arzneimittel erhalten, die CYP1A2 hemmen, wie z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.
Eine Pharmakokinetik-Studie bei Patienten mit Morbus Parkinson zu Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch von Theophyllin. Daher wird nicht erwartet, dass Ropinirol mit dem Metabolismus anderer Arzneimittel konkurriert, die über CYP1A2 metabolisiert werden.
Auf der Grundlage von In-vitro-Daten ist das Potenzial von Ropinirol gering, in therapeutischen Dosen das Cytochrom P450 zu hemmen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Ropinirol die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln über einen Cytochrom-P450-Mechanismus beeinflusst.
Erhöhte Ropinirol-Spiegel im Plasma wurden bei Patienten unter Behandlung mit hoch dosiertem Östrogen beobachtet. Bei Patienten, die bereits unter Hormonsubstitutionstherapie stehen, kann mit der Ropinirol-Behandlung in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn jedoch eine Hormonsubstitutionstherapie während der Behandlung mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.
Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Bei Patienten, die die Kombination von Vitamin-K-Antagonisten und Ropinirol erhalten, sind Fälle von Abweichungen der INR berichtet worden. Eine verstärkte klinische und labormedizinische Überwachung der INR wird angeraten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Stillzeit
Ropinirol sollte bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen auftreten bzw. aufgetreten sind, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer Verletzung aussetzt oder in Lebensgefahr bringen kann (z. B. eine Maschine bedienen). Dies gilt so lange, bis solche wiederkehrenden plötzlichen EinschlafEpisoden und übermäßige Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).
4.8 Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Anwendung von Ropinirol bei Morbus Parkinson
Im Folgenden sind die Arzneimittelnebenwirkungen aufgeführt, die bei Patienten mit Morbus Parkinson beschrieben wurden, die eine Ropinirol-Monotherapie und Zusatztherapie in Dosen von bis zu 24 mg/Tag erhielten, und die häufiger als unter Placebo beobachtet wurden. Des Weiteren sind Daten nach Markteinführung berücksichtigt.
Tabelle 2 - Arzneimittelnebenwirkungen bei Morbus Parkinson
|
Erkrankungen des Immunsystems | |
|
Nicht bekannt |
Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz) |
|
Psychiatrische Erkrankungen | |
|
Häufig |
Halluzinationen Kombinationstherapie: Verwirrtheit |
|
Gelegentlich |
Psychotische Reaktionen (andere als Halluzinationen) einschließlich Delir, Wahnsymptome und paranoide Störungen |
|
Nicht bekannt |
Aggression1, dopaminerges Dysregulationssyndrom |
|
Erkrankungen des Nervensystems | |
|
Sehr häufig |
übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) Monotherapie: Synkope Kombinationstherapie: Dyskinesie2 |
|
Häufig |
Benommenheit, einschließlich (Dreh)-Schwindel |
|
Gelegentlich |
Plötzliches Einschlafen3, übermäßige Tagesmüdigkeit3 |
|
Gefäßerkrankungen | |
|
Gelegentlich |
Orthostatische Hypotonie4, Hypotonie4 |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
|
Sehr häufig |
Übelkeit |
|
Häufig |
Sodbrennen |
|
Monotherapie: Erbrechen, Bauchschmerzen | |
|
Leber- und Gallenerkrankungen | |
|
Nicht bekannt |
Hepatische Reaktionen, vor allem Anstieg der Leberenzyme |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
|
Häufig |
Monotherapie: Peripheres Ödem (einschließlich Beinödem) |
1 Aggression war sowohl mit psychotischen Reaktionen als auch mit zwanghaften Symptomen verbunden.
2 Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson können während der anfänglichen Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion von Levodopa Dyskinesien vermindern kann (siehe Abschnitt 4.2).
3 Ropinirol ist mit dem Auftreten von übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) verbunden und war gelegentlich verbunden mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen.
4 Orthostatische Hypotonie und Hypotonie sind in seltenen Fällen von schwerer Ausprägung. Impulskontrollstörungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol-ratiopharm®, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung von Ropinirol beim Restless-Legs-Syndrom
Die häufigste Arzneimittelnebenwirkung in klinischen Studien zum Restless-Legs-Syndrom war Übelkeit (etwa 30 % der Patienten). Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt und traten zu Beginn der Behandlung oder bei einer Dosiserhöhung auf. Nur wenige Patienten aus klinischen Studien brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Tabelle 3 zeigt die Arzneimittelnebenwirkungen, die in den 12-wöchigen klinischen Studien unter Ropinirol um mindestens 1,0 % häufiger als unter Placebo auftraten sowie solche, die gelegentlich auftraten, bei denen aber ein Zusammenhang mit Ropinirol bekannt ist.
Tabelle 3 - Arzneimittelnebenwirkungen aus 12-wöchigen klinischen Studien zum Restless-Legs-Syndrom (Ropinirol n = 309, Placebo n = 307)
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Psychiatrische Erkrankungen | |
|
Häufig |
Nervosität |
|
Gelegentlich |
Verwirrtheit |
|
Erkrankungen des Nervensystems | |
|
Häufig |
Synkopen, Somnolenz, Benommenheit (mit Schwindel) |
|
Gefäßerkrankungen | |
|
Gelegentlich |
Orthostatische Hypotonie, Hypotonie |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
|
Sehr häufig |
Erbrechen, Übelkeit |
|
Häufig |
Schmerzen im Abdomen |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
|
Häufig |
Müdigkeit |
Tabelle 4 - Arzneimittelnebenwirkungen aus anderen klinischen Studien zum Restless-Legs-Syndrom
|
Psychiatrische Erkrankungen | |
|
Gelegentlich |
Halluzinationen |
|
Erkrankungen des Nervensystems | |
|
Häufig |
Augmentation, frühmorgendliches Reboundphänomen (siehe Abschnitt 4.4) |
Tabelle 5 - Berichte nach Markteinführung
|
Erkrankungen des Immunsystems | |
|
Nicht bekannt |
Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz) |
|
Psychiatrische Erkrankungen | |
|
Nicht bekannt |
Psychische Reaktionen (außer Halluzinationen) wie Delir, Wahn, Paranoia; dopamincrgcs Dysregulationssyndrom |
|
Erkrankungen des Nervensystems | |
|
Sehr selten |
Starke Tagcsmüdigkcit, Episoden plötzlichen Einschlafens |
|
Gefäßerkrankungen | |
|
Gelegentlich |
Orthostatische Hypotonie, Hypotonie, selten schwer ausgeprägt |
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Leber- und Gallenerkrankungen | |
|
Sehr selten |
Hepatische Reaktionen, insbesondere Anstieg der Lcbcrcnzymc |
Impulskontrollstörungcn
Pathologische Spiclsucht, Libidostcigcrung, Hypcrscxualität, zwanghaftes Gcldausgcbcn oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Ropinirol-ratiopharm®, behandelt werden (siche Abschnitt 4.4).
Vorgehen bei Nebenwirkungen
Wenn Patienten unter signifikanten Nebenwirkungen leiden, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Wenn die Nebenwirkungen nachlasscn, kann erneut schrittweise höher dosiert werden. Arzneimittel gegen Übelkeit, die nicht zu den zentral wirksamen Dopaminantagonisten gehören, wie z. B. Dompcridon, können bei Bedarf angewendet werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sic ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Gcorg-Kicsingcr-Allcc 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzcigcn.
4.9 Überdosierung
Die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung stehen in Zusammenhang mit der dopaminergen Wirkung des Arzncistoffcs. Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel, Dopaminagonisten ATC-Codc: N04BC04
Ropinirol ist ein nicht crgolincr D2/D3-Dopaminagonist, der die Dopaminrczcptorcn im Striatum stimuliert.
Morbus Parkinson
Ropinirol mildert die Symptome eines Dopamin-Mangels, der den Morbus Parkinson charakterisiert, durch Stimulierung der Dopaminrczcptorcn im Striatum.
Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktin-Sekretion.
Restless-Legs-Syndrom
Ropinirol-ratiopharm® sollte nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syndrom verordnet werden. Ein mittelschweres bis schweres idiopathisches Restless-Legs-Syndrom liegt normalerweise bei Patienten vor, die unter Schlafstörungen oder starken Missempfindungen in den Extremitäten leiden.
In den vier 12-wöchigen Studien zur Wirksamkeit wurden Patienten mit Restless-Legs-Syndrom randomisiert der Ropinirol- oder Placebo-Gruppe zugeteilt und die Veränderung auf der IRLS-Skala in Woche 12 wurde mit den Ausgangswerten verglichen.
Die mittlere Ropinirol-Dosis betrug bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung 2,0 mg/Tag. In einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug der adjustierte Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Intention-to-Treat-Population -4,0 Punkte (95 % KI: -5,6; -2,4; p < 0,0001; Ausgangswerte und durchschnittliche LOCF IRLS Punktzahl in Woche 12: Ropinirol 28,4 und 13,5; Placebo 28,2 und 17,4).
Eine 12-wöchige placebokontrollierte Polysomnographie-Studie bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit Ropinirol auf periodische Beinbewegungen im Schlaf. Von Studienbeginn bis Woche 12 wurde zwischen Ropinirol und Placebo ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen im Schlaf beobachtet.
Obwohl keine ausreichenden Daten für einen adäquaten Nachweis der langfristigen Wirksamkeit von Ropinirol beim Restless-Legs-Syndrom vorliegen (siehe Abschnitt 4.2) zeigten Patienten, die die Behandlung mit Ropinirol fortsetzten, in einer 36-wöchigen Studie eine signifikant niedrigere Rückfallrate im Vergleich zur Placebogruppe (33 % versus 58 %, p = 0,0156).
Eine kombinierte Auswertung der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen placebokontrollierten Studien zeigte, dass mit Ropinirol behandelte Patienten bei den Parametern der Medical Outcome Study (Skalenwerte von 0-100 außer bei Schlafdauer) im Vergleich zu Placebo eine signifikante Besserung berichteten. Die bereinigten Behandlungsunterschiede zwischen Ropinirol und Placebo waren: Schlafstörungen (-15,2; 95 % KI -19,37; -10,94; p < 0,0001), Schlafdauer (0,7 Stunden; 95 % KI 0,49; 0,94); p < 0,0001), Schlafgüte (18,6; 95 % KI 13,77; 23,45; p < 0,0001) und Tagesmüdigkeit (-7,5; 95 % KI -10,86; -4,23; p < 0,0001).
Es ist nicht auszuschließen, dass es nach Absetzen der Behandlung mit Ropinirol zu einem ReboundPhänomen kommt. In klinischen Studien waren die durchschnittlichen IRLS-Gesamtwerte 7-10 Tage nach Therapieabbruch bei den mit Ropinirol behandelten Patienten zwar höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten, allerdings überstieg der Schweregrad der Symptome nach Therapieabbruch bei den mit Ropinirol behandelten Patienten im Allgemeinen nicht den Ausgangsbefund.
In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Abstammung.
Studie zur Wirkung von Ropinirol auf die Repolarisation am Herzen
Eine sorgfältige Studie zur QT-Zeit-Verlängerung, durchgeführt an männlichen und weiblichen gesunden Freiwilligen, die eine Dosis von 0,5, 1, 2 und 4 mg Ropinirol Filmtabletten (mit nicht-retardierter Freisetzung) einmal täglich erhielten, zeigte eine maximale Verlängerung des QT-Intervalls bei der 1 mg Dosis um 3,46 Millisekunden (Punktschätzer), verglichen mit Placebo. Die obere Grenze des einseitigen 95-%-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Wert der QT-Zeit-Verlängerung lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Effekt von Ropinirol bei höheren Dosen ist nicht systematisch untersucht worden.
Die verfügbaren klinischen Daten aus einer Studie zur QT-Zeit-Verlängerung weisen bei der Einnahme von Ropinirol-Dosierungen bis zu 4 mg täglich nicht auf ein Risiko zur QT-Zeit-Verlängerung hin. Ein diesbezügliches Risiko kann nicht ausgeschlossen werden, da eine entsprechende Studie zur QT-Zeit-Verlängerung mit Dosierungen bis zu 24 mg täglich nicht durchgeführt wurde.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt ungefähr 50 % (36 - 57 %). Die Resorption von Ropinirol Filmtabletten (mit nicht-retardierter Freisetzung) nach oraler Gabe erfolgt rasch, wobei die PlasmaSpitzenkonzentrationen von Ropinirol im Median 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht werden. Eine fettreiche Mahlzeit vermindert die Resorption von Ropinirol, gezeigt durch eine Verzögerung der Tmax im Median um 2,6 Stunden und eine durchschnittliche Verminderung der Cmax um 25 %.
Verteilung
Wie aufgrund seiner hohen Lipophilie zu erwarten, zeigt Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (ungefähr 7 l/kg). Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist gering (10 % bis 40 %).
Biotransformation
Die Metabolisierung von Ropinirol erfolgt hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 und dessen Metabolite werden in erster Linie im Harn ausgeschieden. Tiermodelle zum Nachweis der dopaminergen Funktion haben ergeben, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.
Elimination
Ropinirol wird aus dem Blutkreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6 Stunden eliminiert. Nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe ist keine Änderung in der oralen Clearance von Ropinirol beobachtet worden.
Es haben sich große interindividuelle Unterschiede der pharmakokinetischen Kenngrößen gezeigt. Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Ropinirol (Cmax und AUC) verläuft über den therapeutischen Dosisbereich zwischen 0,25 mg und 4 mg linear, sowohl nach Einmalgabe als auch nach wiederholter Gabe.
Ältere Patienten
Die orale Clearance von Ropinirol ist bei älteren Patienten (65 Jahre oder darüber) verglichen mit jüngeren Patienten um ungefähr 15 % vermindert. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet.
Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die regelmäßige Hämodialyse-Behandlung erhalten, ist die orale Clearance von Ropinirol um ungefähr 30 % vermindert. Die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 war ebenso um ungefähr 80 % beziehungsweise 60 % vermindert. Deshalb ist die empfohlene Maximaldosierung bei diesen Patienten mit dem Restless-Legs-Syndrom auf 3 mg/Tag begrenzt, bei diesen Patienten mit Morbus Parkinson auf 18 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Begrenzte pharmakokinetische Daten an Jugendlichen (12 - 17 Jahre, n = 9) zeigten, dass die systemische Aufnahme nach Gabe von Einzeldosen von 0,125 mg und 0,25 mg ähnlich war zu derjenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurde (siehe auch Abschnitt 4.2, Absatz „Kinder und Jugendliche“).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxikologie
Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie mit einer Höchstdosis (50 mg/kg/Tag) eine Degeneration der Retina beobachtet, möglicherweise in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.
Genotoxizität
In der üblichen Untersuchungsreihe von In-vitro- und In-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet.
Karzinogenität
An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt. In der Mäusestudie zeigte sich keine karzinogene Wirkung. In der Rattenstudie waren eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.
Reproduktionstoxizität
Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichts bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der doppelten AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis bei Morbus Parkinson und ungefähr der 15-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis beim Restless-Legs-Syndrom), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 3-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis bei Morbus Parkinson und ungefähr der 25-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis beim Restless-Legs-Syndrom) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 5-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis bei Morbus Parkinson und ungefähr der 40-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis beim Restless-Legs-Syndrom). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (dies entspricht ungefähr der 4-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis bei Morbus Parkinson und ungefähr der 30-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis beim Restless-Legs-Syndrom) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.
Sicherheitspharmakologie
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ropinirol den Ionenstrom durch hERG-Kanäle inhibiert.
Morbus Parkinson: Die IC50 ist 5-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).
Restless-Legs-Syndrom: Die IC50 ist mindestens 30-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (4 mg/Tag) behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose -Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol 3350 Talkum
Ropinirol-ratiopharm® 0,5 mg Filmtabletten enthält zusätzlich:
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Ropinirol-ratiopharm® 1 mg Filmtabletten enthält zusätzlich:
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172); Brilliantblau FCF, Aluminiumsalz (E133), Eisen(n,III)-oxid (E172)
Ropinirol-ratiopharm® 2 mg Filmtabletten enthält zusätzlich:
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(III)-oxid (E172)
Ropinirol-ratiopharm® 3 mg Filmtabletten enthält zusätzlich:
Carmin (E120), Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)
Ropinirol-ratiopharm® 4 mg Filmtabletten enthält zusätzlich:
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(n,III)-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen
Packungsgrößen:
Ropinirol-ratiopharm® 0,25 mg Filmtabletten Blisterpackungen: 12, 21 und 84 Filmtabletten
Ropinirol-ratiopharm® 0,5 mg Filmtabletten Blisterpackungen: 21, 28 und 84 Filmtabletten
Ropinirol-ratiopharm® 1 mg Filmtabletten Blisterpackungen: 21 und 84 Filmtabletten
Ropinirol-ratiopharm® 2 mg Filmtabletten Blisterpackungen: 21, 28 und 84 Filmtabletten
Ropinirol-ratiopharm® 3 mg Filmtabletten Blisterpackungen: 21, 28 und 84 Filmtabletten
Ropinirol-ratiopharm® 4 mg Filmtabletten Blisterpackungen: 21, 28 und 84 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Ropinirol-ratiopharm® 0,25 mg Filmtabletten
69020.00. 00
Ropinirol-ratiopharm® 0,5 mg Filmtabletten
69021.00. 00
Ropinirol-ratiopharm® 1 mg Filmtabletten
69022.00. 00
Ropinirol-ratiopharm® 2 mg Filmtabletten
69023.00. 00
Ropinirol-ratiopharm® 3 mg Filmtabletten
69024.00. 00
Ropinirol-ratiopharm® 4 mg Filmtabletten
69025.00. 00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 20. November 2008 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Oktober 2013
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
V erschreibungspflichtig
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