1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

0,25 mg Filmtabletten 0,5 mg Filmtabletten

1    mg Filmtabletten

2    mg Filmtabletten

3    mg Filmtabletten

4    mg Filmtabletten

5    mg Filmtabletten

Wirkstoff: Ropinirol

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ropinirol Winthrop 0,25 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 0,25 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile: Eine Filmtablette enthält 101,85 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Ropinirol Winthrop 0,5 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 0,5 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile: Eine Filmtablette enthält 101,58 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Ropinirol Winthrop 1 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 1 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile: Eine Filmtablette enthält 101,04 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Ropinirol Winthrop 2 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 2 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile: Eine Filmtablette enthält 99,96 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Ropinirol Winthrop 3 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 3 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile: Eine Filmtablette enthält 98,88 mg Lactose und

0,028 mg Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110) [siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8].

Ropinirol Winthrop 4 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 4 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile: Eine Filmtablette enthält 97,79 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Ropinirol Winthrop 5 mg Filmtabletten:

Eine Filmtablette enthält 5 mg Ropinirol (als Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile: Eine Filmtablette enthält 96,71 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Ropinirol Winthrop 0,25 mg Filmtabletten: Ropinirol Winthrop 0,5 mg Filmtabletten: Ropinirol Winthrop 1 mg Filmtabletten: Ropinirol Winthrop 2 mg Filmtabletten: Ropinirol Winthrop 3 mg Filmtabletten: Ropinirol Winthrop 4 mg Filmtabletten:

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Ropinirol Winthrop Filmtabletten sind angezeigt

•    bei Parkinson-Krankheit unter den folgenden Bedingungen:

-    als Monotherapie, um die Notwendigkeit der Einführung von Levodopa hinauszuzögern,

-    als Begleitmedikation mit Levodopa während des Verlaufs der Erkrankung, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („end of dose”-Fluktuationen oder „on/off”-Effekte).

Zusätzlich für Ropinirol Winthrop 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg und 4 mg Filmtabletten:

•    zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (RLS) (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ropinirol kann zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern.

Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Parkinson-Krankheit

Ropinirol sollte dreimal täglich eingenommen werden.

Therapiebeginn (Wochen 1-4):

Die empfohlene Initialdosis ist während der ersten Woche 0,25 mg Ropinirol dreimal täglich. Danach ist die Dosis um 0,25 mg pro Dosisgabe dreimal täglich in Übereinstimmung mit folgendem Schema zu erhöhen:

	Woche 1	Woche 2	Woche 3	Woche 4
Einzeldosis Ropinirol (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Tägliche Gesamtdosis Ropinirol (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Therapieschema (ab der 5. Woche):

Nach dem anfänglichen Dosisaufbau kann die Dosis wöchentlich um 0,5 bis 1 mg Ropinirol dreimal täglich (z. B. 1,5 bis 3 mg/Tag) gesteigert werden.

Ein Ansprechen auf die Behandlung kann bei einer Dosierung von 3 bis 9 mg Ropinirol/Tag erwartet werden. Wenn bei dieser Dosierung keine ausreichende Kontrolle der Symptome erzielt oder aufrechterhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ropinirol-Dosis auf maximal 24 mg/Tag zulässig. Dosierungen von mehr als 24 mg Ropinirol/Tag wurden klinisch nicht untersucht.

Wenn die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme der Behandlung durch eine schrittweise Aufdosierung in Betracht gezogen werden (siehe oben).

Wenn Ropinirol als Adjuvans zur Levodopa-Therapie angewendet wird, kann die gleichzeitig verabreichte LevodopaDosis entsprechend dem symptomatischen Ansprechen schrittweise reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die mit Ropinirol als Adjuvans behandelt wurden, um etwa 20 % schrittweise reduziert. Bei Patientenmit fortgeschrittenem Morbus Parkinson, unter Behandlung mit Ropinirol in Kombination mit Levodopa, können während der anfänglichen Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion von Levodopa Dyskinesien vermindern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten auf Ropinirol sind die Hinweise des pharmazeutischen Unternehmers für die Absetzung zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.

Ebenso wie andere Dopaminagonisten muss auch Ropinirol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen Zeitraum von einer Woche schrittweise abgesetzt werden.

Nur Ropinirol Winthrop 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg und 4 mg Filmtabletten:

Restless-Legs-Syndrom

Ropinirol sollte kurz vor dem Zubettgehen eingenommen werden, kann jedoch auch bis zu drei Stunden vorher eingenommen werden.

Therapiebeginn (Woche 1):

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt an den ersten beiden Tagen 0,25 mg Ropinirol einmal täglich (Einnahme wie oben beschrieben). Wenn diese Dosis gut vertragen wird, sollte die Dosis für die restlichen fünf Tage der ersten Woche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab der 2. Woche):

Nach Therapiebeginn ist die tägliche Dosis zu erhöhen, bis eine optimale Wirkung erreicht wird. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom 2 mg einmal täglich.

Die Dosis kann in Woche 2 bis zu 1 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosis kann dann über die folgenden zwei Wochen um 0,5 mg pro Woche bis zu einer Dosis von 2 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis schrittweise bis zu einer Höchstdosis von 4 mg einmal täglich zu erhöhen, um eine optimale Wirkung zu erreichen. In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg bis auf eine Dosis von 3 mg einmal täglich erhöht, anschließend wurde die Dosis um 1 mg auf die Höchstdosis von 4 mg einmal täglich erhöht, wie Tabelle 1 dargestellt.

Dosen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom (RLS) nicht untersucht.

Tabelle 1: Aufdosierung

	Woche 2	Woche 3	Woche 4	Woche 5*	Woche 6*	Woche 7*
Tägliche Einmaldosis Ropinirol (mg)	1	1,5	2	2,5	3	4

*Dosis kann bei einigen Patienten notwendig sein, um die optimale Wirkung zu erreichen.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Ropinirol ist für eine Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen (siehe Abschnitt 5.1) nicht gezeigt worden. Das Ansprechen des Patienten auf Ropinirol sollte nach 12 Wochen Behandlung bewertet und die Notwendigkeit der Weiterbehandlung geprüft werden. Wenn die Behandlung für mehr als nur ein paar Tage unterbrochen wurde, sollte eine erneute Einstellung auf die Behandlung nach dem oben genannten Aufdosierungsschema erfolgen.

Generelle Information für beide Indikationen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ropinirol Winthrop bei Kindern unter 18 Jahren wird wegen fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Clearance von Ropinirol ist bei Patienten im Alter von 65 Jahre oder darüber um ungefähr 15 % vermindert. Obwohl eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist, sollte die Dosis an Ropinirol unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit individuell bis zur optimalen klinischen Antwort eingestellt werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance beobachtet, so dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich erscheint.

Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance weniger als 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialysebehandlung ist nicht untersucht worden.

Niereninsuffizienz bei Parkinson-Erkrankung

Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialysepatienten) hat gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol Winthrop ist dreimal täglich 0,25 mg. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirksamkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ropinirol Winthrop ist 18 mg/Tag bei Patienten,

die eine regelmäßige Hämodialysebehandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz bei Restless-Legs-Syndrom

Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialysepatienten) hat gezeigt, dass eine Dosisanpassung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die empfohlene Initialdosis von Ropinirol Winthrop ist einmal täglich 0,25 mg. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirksamkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ropinirol Winthrop ist 3 mg/Tag bei

Patienten, die eine regelmäßige Hämodialysebehandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    zusätzlich bei Ropinirol Winthrop 3 mg Filmtabletten: Überempfindlichkeit gegen Gelborange S, Aluminiumsalz,

-    schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), ohne regelmäßige Hämodialysebehandlung,

-    Leberinsuffizienz.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ropinirol wurde mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, vor allem bei Patienten mit Parkinson-Krankheit (siehe Abschnitt 4.8). Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden ohne vorherige Warnzeichen oder unbewusst auf. Die Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Ropinirol ein Kraftfahrzeug führen oder eine Maschine bedienen. Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder keine Maschine bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden.

Patienten mit schweren psychiatrischen oder psychotischen Störungen oder mit einer Vorgeschichte solcher Störungen sollten nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses mit Dopaminagonisten behandelt werden.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und / oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Ropinirol, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) wird vor allem zu Beginn der Behandlung aufgrund der Gefahr einer Hypotonie eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Ropinirol sollte nicht zur Behandlung von neuroleptikabedingter Akathisie, Tasikinesie (neuroleptikainduzierte, zwanghafte Neigung umherzugehen) oder sekundärem Restless-Legs-Syndrom (das z. B. durch eine Nierenfunktionsstörung, eine Eisenmangelanämie oder eine Schwangerschaft verursacht sein kann) angewendet werden.

Eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms, in Form von Augmentation (entweder zeitliche Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf, erhöhte Intensität oder Ausbreitung der Symptome auf vorher nicht betroffene Gliedmaßen) oder frühmorgendlichem Reboundphänomen (Wiedereinsetzen der Symptome in den frühen Morgenstunden) ist während der Behandlung mit Ropinirol beobachtet worden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte überdacht werden, ob die Behandlung mit Ropinirol angemessen ist, und es sollte eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ropinirol Winthrop® Filmtabletten nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erfordern würde.

Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten, wie Sulpirid oder Metoclopramid, können die Wirksamkeit von Ropinirol vermindern. Daher soll die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Ropinirol vermieden werden.

Erhöhte Ropinirol-Spiegel im Plasma wurden bei Patienten unter Behandlung mit hoch dosiertem Östrogen beobachtet. Bei Patienten, die bereits unter Hormonsubstitutionstherapie stehen, kann mit der Ropinirol-Behandlung in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn jedoch eine Hormonsubstitutionstherapie während der Behandlung mit Ropinirol abgesetzt oder begonnen wird, kann abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung eine Dosisanpassung von Ropinirol erforderlich sein.

Ropinirol wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine PharmakokinetikStudie (mit einer Dosierung von dreimal täglich 2 mg Ropinirol) zeigte, dass bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin die Cmax- und AUC-Werte von Ropinirol um 60 % bzw. 84 % erhöht waren. Daraus ergibt sich ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss gegebenenfalls bei Patienten, die bereits Ropinirol erhalten, dessen Dosis angepasst werden, wenn die Patienten zusätzlich Arzneimittel erhalten, die CYP1A2 hemmen, z. B. Ciprofloxacin, Enoxacin, Cimetidin oder Fluvoxamin. Dies gilt auch, wenn diese Arzneimittel wieder abgesetzt werden.

Auf der Grundlage von In-vitro-Daten ist das Potenzial von Ropinirol gering, in therapeutischen Dosen das Cytochrom P450 zu hemmen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Ropinirol die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln über einen Cytochrom-P450-Mechanismus beeinflusst.

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Patienten mit Morbus Parkinson zu Interaktionen zwischen Ropinirol (in einer Dosierung von dreimal täglich 2mg) und Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2, zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol noch von Theophyllin.

Es ist bekannt, dass Rauchen den CYP1A2-Metabolismus induziert; daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Es ist keine Information hinsichtlich der möglichen Interaktion zwischen Ropinirol und Alkohol verfügbar. So wie bei anderen zentral wirksamen Arzneimitteln, sind Patienten davor zu warnen, Ropinirol und Alkohol zusammen einzunehmen.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das mögliche Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Ropinirol soll bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz) und/oder plötzliches Einschlafen auftreten bzw. aufgetreten sind, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder keine Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko einer Verletzung aussetzt oder in Lebensgefahr bringen kann (z. B. eine Maschine bedienen). Dies gilt so lange, bis solche Wirkungen nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8    Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Arzneimittelnebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten, die anhand der Daten aus klinischen Studien und als Überschreitung der Häufigkeit im Vergleich zu Placebo ermittelt wurden, sind wie folgt definiert:

> 1/10

> 1/100, < 1/10 > 1/1.000, < 1/100 > 1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen bei Parkinson-Erkrankung

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit (alle berichteten Ereignisse) aufgelistet. Es ist aufgeführt, ob diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen mit Ropinirol als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa auftraten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt:    Überempfindlichkeitsreaktionen    (einschließlich    Urtikaria,    Angioödem,    Hautausschlag,

Juckreiz).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:    Halluzinationen.

Gelegentlich:    psychotische Reaktionen    (andere als    Halluzinationen), einschließlich    Delirium,

Illusionen, Wahnsymptome und paranoide Störungen.

Häufigkeit nicht bekannt:    Impulskontrollstörungen.

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen,

Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten, oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Ropinirol, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Ropinirol als Kombinationstherapie auftraten:

Häufig:    Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:    übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz).

Häufig:    Benommenheit, einschließlich (Dreh-)Schwindel.

Gelegentlich:    plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit.

Ropinirol ist mit dem Auftreten von übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) verbunden und war gelegentlich mit deutlicher Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen verbunden.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Ropinirol als Monotherapie auftraten:Sehr häufig:

Synkope.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Ropinirol als Kombinationstherapie auftraten:

Sehr häufig:    Dyskinesie.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson können

während der anfänglichen Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion von Levodopa Dyskinesien vermindern kann (siehe Abschnitt 4.2).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:    orthostatische    Hypotonie, Hypotonie.

Orthostatische Hypotonie oder Hypotonie sind in seltenen Fällen von schwerer Ausprägung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig:    Übelkeit.

Häufig:    Sodbrennen.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Ropinirol als Monotherapie auftraten:

Häufig:    Erbrechen, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt:    hepatische Reaktionen, vor allem Anstieg der Leberenzyme.

Allgemeine Erkrankungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Ropinirol als Monotherapie auftraten:

Häufig:    Beinödem.

Anwendung von Ropinirol beim Restless-Legs-Syndrom (RLS):

In klinischen Studien zum RLS war Übelkeit die am häufigsten genannte Arzneimittelnebenwirkung; diese trat bei ca. 30 % der Patienten auf. Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und traten zu Beginn der Behandlung oder mit Steigerung der Dosis auf. Wenige Patienten brachen die klinischen Studien aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Tabelle 2 zeigt die Arzneimittelnebenwirkungen, die für Ropinirol in den 12-Wochen-Studien berichtet wurden, und die im Vergleich zu Placebo um mindestens 1 % häufiger auftraten oder die gelegentlich berichtet wurden, aber bekanntermaßen mit Ropinirol in Verbindung stehen.

Tabelle 2: Arzneimittelnebenwirkungen aus den klinischen 12-Wochen-Studien zu RLS (Ropinirol n = 309, Placebo n = 307)

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Nervosität
Gelegentlich:	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Synkope, übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz), Schwindel (einschließlich Vertigo)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:	orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:	Erbrechen, Übelkeit.

Vorgehen bei Nebenwirkungen

Wenn Patienten unter signifikanten Nebenwirkungen leiden, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Wenn die Nebenwirkungen nachlassen, kann erneut schrittweise höher dosiert werden.

Arzneimittel gegen Übelkeit, die nicht zu den zentral wirksamen Dopaminantagonisten gehören, wie z. B.

Domperidon, können bei Bedarf angewendet werden.

Weitere Erfahrungen mit Ropinirol

Ropinirol ist auch zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung angezeigt. Die unten aufgeführten Arzneimittelnebenwirkungen wurden von Patienten mit Parkinson-Erkrankung unter Mono- oder Zusatztherapie mit Ropinirol in Dosen bis zu 24 mg pro Tag und häufiger im Vergleich zu Placebo berichtet.

Tabelle 4: Nebenwirkungen aus klinischen Studien zur Parkinson-Erkrankung mit Dosen bis zu 24mg Ropinirol pro Tag

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Halluzinationen, Verwirrtheit
Gelegentlich:	Gesteigerte Libido
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Synkope, Dyskinesie, übermäßige Schläfrigkeit (Somnolenz)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:	Übelkeit
Häufig:	Erbrechen, Schmerzen im Abdomen, Sodbrennen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Beinödem

Berichte nach Markteinführung

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz).

Es wurden psychotische Reaktionen (andere als Halluzinationen), einschließlich Delir, Wahnsymptome und paranoide Störungen, berichtet.

Impulskontrollstörungen, einschließlich pathologische Spielsucht und Hypersexualität sowie Libidosteigerung, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Morbus Parkinson ist Ropinirol mit dem Auftreten von übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) verbunden und war gelegentlich (>1/1.000,<1/100) verbunden mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen. Beim Restless-Legs-Syndrom tritt dieses Phänomen jedoch sehr selten (<1/10.000) auf.

Unter Therapie mit Ropinirol wurde gelegentlich (>1/1.000, <1/100) über orthostatische Hypotonie oder Hypotonie berichtet. Diese Nebenwirkungen waren in seltenen Fällen schwer.

Sehr selten (<1/10.000) wurde über hepatische Reaktionen, hauptsächlich über einen Anstieg der Leberenzyme, berichtet.

Ropinirol Winthrop 3 mg Filmtabletten:

Ropinirol Winthrop 3 mg Filmtabletten enthalten den Farbstoff Gelborange S, Aluminiumsalz. Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wird angenommen, dass die Symptome einer Ropinirol-Überdosierung mit der dopaminergen Wirkung des Wirkstoffes zusammenhängen. Diese Symptome können durch entsprechende Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie z. B. Neuroleptika oder Metoclopramid, gemildert werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopamin-Agonisten,

ATC-Code: N04BC04.

Wirkungsmechanismus

Ropinirol ist ein nicht ergoliner D2/D3-Dopaminagonist, der die Dopaminrezeptoren im Striatum stimuliert.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung der Parkinson-Krankheit

Ropinirol mildert die Symptome eines Dopaminmangels, der die Parkinson-Krankheit charakterisiert, durch Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Striatum.

Ropinirol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktinsekretion.

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms

Ropinirol sollte nur Patienten mit mittelschwerem bis schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom verordnet werden. Das mittelschwere bis schwere idiopathische Restless-Legs-Syndrom liegt üblicherweise bei RLS-Patienten dann vor, wenn sie an Schlafstörungen oder an starken Missempfindungen in den Gliedmaßen leiden.

In den vier 12-wöchigen Studien zur Wirksamkeit wurden Patienten mit Restless-Legs-Syndrom randomisiert der Ropinirol- oder Placebo-Gruppe zugeordnet und die Veränderungen auf der IRLS-Skala in Woche 12 mit den Ausgangswerten verglichen. Die durchschnittliche Dosis Ropinirol betrug bei den mittelschweren bis schweren Fällen

2,0 mg pro Tag. In einer kombinierten Analyse von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen Studien betrug der adjustierte Behandlungsunterschied gegenüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward-(LOCF-)Intention-To-Treat-Population -4,0 Punkte (95 % CI -5,6; -2,4; p < 0,0001; Ausgangswerte und durchschnittliche LOCF-IRLS-Punktzahl in Woche 12: Ropinirol 28,4 bzw. 13,5 und Placebo 28,2 bzw. 17,4).

Eine 12-wöchige placebokontrollierte Polysomnographie-Studie bei RLS-Patienten untersuchte die Wirkung einer Behandlung mit Ropinirol auf die periodischen Beinbewegungen (Periodic Leg Movements, PLM) während des Schlafes. Ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen zwischen Ropinirol und Placebo wurde vom Studienbeginn bis Woche 12 beobachtet.

Eine kombinierte Auswertung der Daten von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Restless-Legs-Syndrom aus den vier 12-wöchigen placebokontrollierten Studien zeigte, dass Patienten, die mit Ropinirol behandelt wurden, von signifikanten Verbesserungen der Parameter auf der Schlafskala der Medical Outcome Study im Vergleich zu Placebo berichteten (Skalenwerte von 0 bis 100, außer bei Schlafdauer). Die adjustierten Behandlungsunterschiede zwischen Ropinirol und Placebo betrugen: Schlafstörungen (-15,2 Punkte [95 % CI -19,37; -10,94; p < 0,0001]), Schlafdauer (0,7 Stunden [95 % CI 0,49; 0,94]; p < 0,0001), Schlafgüte (18,6 Punkte [95 % CI 13,77; 23,45; p < 0,0001]) und Tagesmüdigkeit (-7,5 Punkte [95 % CI -10,86; -4,23; p < 0,0001]).

Die Wirksamkeit von Ropinirol in der Langzeitbehandlung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie über 26 Wochen untersucht. Die Gesamtergebnisse waren aufgrund signifikanter Zentrums-Behandlungsinteraktionen und dem hohen Anteil fehlender Studiendaten schwierig zu interpretieren.

Es konnte nach 26 Wochen keine anhaltende Wirksamkeit, verglichen zu Placebo, gezeigt werden.

Studie zur Wirksamkeit von Ropinirol auf die Repolarisation am Herzen

Eine sorgfältige Studie zur QT-Zeit-Verlängerung, durchgeführt an männlichen und weiblichen gesunden Freiwilligen, die eine Dosis von 0,5, 1, 2 und 4 mg Ropinirol Filmtabletten (mit nicht retardierter Freisetzung) einmal täglich erhielten, zeigte eine maximale Verlängerung des QT-Intervalls bei 1mg Dosis um 3,46 Millisekunden (Punktschätzer), verglichen mit Placebo. Die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Wert der QT-Zeit-Verlängerung lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Effekt von Ropinirol bei höheren Dosen ist nicht systematisch untersucht worden.

Die verfügbaren klinischen Daten aus einer Studie zur QT-Zeit-Verlängerung weisen bei der Einnahme von Ropinirol-Dosierungen bis zu 4mg täglich nicht auf ein Risiko zur QT-Zeit-Verlängerung hin. Ein diesbezügliches Risiko kann nicht ausgeschlossen werden, da eine entsprechende Studie zur QT-Zeit-Verlängerung mit Dosierungen bis zu 24 mg täglich nicht durchgeführt wurde.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50 % (36 % bis 57 %). Die Resorption von Ropinirol Filmtabletten (mit nicht retardierter Freisetzung) nach oraler Gabe erfolgt rasch, wobei die Plasma-Spitzenkonzentrationen von Ropinirol im Median 1,5 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht werden. Eine fettreiche Mahlzeit vermindert die Resorption von Ropinirol, gezeigt durch eine Verzögerung der tmax im Median um 2,6 Stunden und eine durchschnittliche Verminderung der Cmax um 25 %.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist gering (10 % bis 40 %). Wie aufgrund seiner hohen Lipophilität zu erwarten, zeigt Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (ungefähr 7 l/kg).

Metabolisierung

Die Metabolisierung von Ropinirol erfolgt hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 und dessen Metaboliten werden in erster Linie im Harn ausgeschieden. Tiermodelle zur Untersuchung der dopaminergen Funktion haben ergeben, dass der Hauptmetabolit über ein Hundertstel der Wirksamkeit von Ropinirol verfügt.

Elimination

Ropinirol wird aus dem Blutkreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6 Stunden eliminiert. Nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe ist keine Änderung in der oralen Clearance von Ropinirol beobachtet worden. Es haben sich große interindividuelle Unterschiede der pharmakokinetischen Kenngrößen gezeigt.

Linearität

Die Pharmakokinetik von Ropinirol (Cmax und AUC) verläuft über den therapeutischen Dosisbereich zwischen 0,25 mg und 4mg linear, sowohl nach Einmalgabe als auch nach wiederholter Gabe.

Besondere Patientengruppen

Patienten über 65 Jahre

Die orale Clearance von Ropinirol ist bei älteren Patienten (65 Jahre oder darüber) verglichen mit jüngeren Patienten um ungefähr 15 %vermindert. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wird keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, die regelmäßige Hämodialysebehandlung erhalten, ist die orale Clearance von Ropinirol um ungefähr 30 % vermindert. Die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 war ebenso um ungefähr 80 % beziehungsweise 60 % vermindert. Deshalb ist die empfohlene Maximaldosierung bei diesen Patienten mit RLS begrenzt auf 3 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.2). Die empfohlene Maximaldosierung bei diesen Parkinson-Patienten ist begrenzt auf 18 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Begrenzte pharmakokinetische Daten von Jugendlichen (12-17 Jahre, n = 9) zeigten, dass die systemische Aufnahme nach Gabe von Einzeldosen von 0,125 mg und 0,25 mg ähnlich war zu derjenigen, die bei Erwachsenen beobachtet wurde (siehe auch Abschnitt 4.2, Absatz „Kinder und Jugendliche“).

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologie

Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt: Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie mit hohen Dosen (50 mg/kg Körpergewicht pro Tag) eine Degeneration der Retina beobachtet, möglicherweise in Verbindung mit einer erhöhten Lichtexposition.

Genotoxizität

In der üblichen Untersuchungsreihe von In-vitro- und In-vivo-Tests wurde keine Genotoxizität beobachtet. Kanzerogenität

An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Bei der Maus zeigte sich keine karzinogene Wirkung. Bei der Ratte waren eine Hyperplasie der Leydig-

Zellen und Testisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ropinirol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.

Reproduktionstoxizität

Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in einer Abnahme des fötalen Körpergewichtes bei Dosen von 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag (dies entspricht ungefähr der doppelten AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis), in einer Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag (dies entspricht ungefähr der 3-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag (dies entspricht ungefähr der 5-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis). Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten bei Dosen von 120 mg/kg Körpergewicht pro Tag (dies entspricht ungefähr der 4-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis) nicht beobachtet und es gab keinen Hinweis auf eine Entwicklungsbeeinflussung beim Kaninchen.

Sicherheitspharmakologie

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ropinirol den Ionenstrom durch hERG-Kanäle inhibiert. Die IC50 ist 5-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]. Filmüberzug:

Ropinirol Winthrop 0,25 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Polysorbat 80 [pflanzlich].

Ropinirol Winthrop 0,5 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Polysorbat 80 [pflanzlich], Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172).

Ropinirol Winthrop 1 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Polysorbat 80 [pflanzlich], Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172); Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132).

Ropinirol Winthrop 2 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Polysorbat 80 [pflanzlich], Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172); Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132).

Ropinirol Winthrop 3 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Polysorbat 80 [pflanzlich], Carmin (E 120);

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132); Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110).

Ropinirol Winthrop 4 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Polysorbat 80 [pflanzlich], Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(N,IN)-oxid (E 172).

Ropinirol Winthrop 5 mg Filmtabletten:

Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Polysorbat 80 [pflanzlich]; Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132).

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

HDPE-Flaschen:    3    Jahre.

PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackungen:    2    Jahre.

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen:    3    Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

HDPE-Flaschen:

Nicht über 30 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackungen:

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen:

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche mit kindergesichertem PP-Verschluss:

PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackung:

OPA/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackungen:

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 10* Telefax: (01 80) 2 02 00 11*

Mitvertrieb

Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main

Mat.-Nr.: 324884 - 12 -