Document: 15.06.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 15.06.2012   Fachinformation (deutsch)
• 14.10.2011   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ropivacain-Actavis 2 mg/ml Infus

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ropivacain-Actavis 2 mg/ml Infus:

1 ml enthält 2,12 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat, entsprechend 2 mg Ropivacainhydrochlorid.

100 ml enthalten 211,6 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat, entsprechend 200 mg Ropivaainhydrochlorid.

200 ml enthalten 423,2 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat, entsprechend 400 mg Ropivacainhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid (3,6 mg/ml)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Klare, farblose Lösung mit einem pH-Wert zwischen 3,5 und 6,0 und einer Osmolalität zwischen 280 und 320 mosmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

Ropivacain-Actavis 2 mg/ml ist indiziert zur Behandlung akuter Schmerzzustände.

Bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren:

• kontinuierliche epidurale Infusion oder intermittierende Bolusverabreichung zur postoperativen und geburtshilflichen Analgesie

• Leitungs- und Infiltrationsanästhesie

• kontinuierliche periphere Nervenblockade durch kontinuierliche Infusion oder intermittierende Bolusinjektionen, z. B. zur Behandlung postoperativer Schmerzen

Bei Kleinkindern ab 1 Jahr und Kindern bis einschließlich 12 Jahren:

Bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis einschließlich 12 Jahren (während und nach Operationen):

• kaudale Epiduralblockade

• kontinuierliche epidurale Infusion

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Ropivacain-Actavis 2 mg/ml Infus soll nur von Ärzten, die mit Regionalanästhesie Erfahrung haben oder unter deren Aufsicht angewendet werden.

Dosierung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahren:

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für die häufiger angewendeten Blockaden. Es soll die niedrigste Dosis, die eine wirksame Blockade hervorruft, angewendet werden. Für die Festlegung der Dosis sind die Erfahrungen des Arztes sowie die Kenntnisse über den Allgemeinzustand des Patienten ausschlaggebend.

BEHANDLUNG AKUTER SCHMERZEN	Konz. mg/ml	Volumen ml	Dosis mg	Beginn Minuten	Dauer Stunden
Lumbale Epiduralanästhesie
Bolus	2,0	10-20	20-40	10-15	0.5-1.5
Intermittierende Injektionen (top-up) (z.B. Behandlung von Wehenschmerzen)	2,0	10-15 (Minimum-intervall 30 Minuten)	20-30
Kontinuierliche Infusion, z.B. Wehenschmerzen	2,0	6-10 ml/h	12-20 mg/h	n/z	n/z
Behandlung postoperativer Schmerzen	2,0	6-14 ml/h	12-28 mg/h	n/z	n/z
Thorakale Epiduralanästhesie
Kontinuierliche Infusion (Behandlung postoperativer Schmerzen)	2,0	6-14 ml/h	12-28 mg/h	n/z	n/z
Feldblockaden
z.B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration	2,0	1-100	2,0-200	1-5	2-6
Periphere Nervenblockade (Nervus-femoralis- oder interskalenäre Blockade)
Kontinuierliche Infusion oder intermittierende Injektionen (z.B. Behandlung postoperativer Schmerzen)	2,0	5-10 ml/h	10-20 mg/h	n/z	n/z

n/z = nicht zutreffend

Die Dosierungen, die in der oben stehenden Tabelle angegeben sind, werden als nötig angesehen, um eine wirksame Blockade zu erreichen, und sollten als Richtlinien zur Anwendung bei Erwachsenen betrachtet werden. Individuelle Schwankungen hinsichtlich Einsetzen und Dauer der Blockaden treten auf. Die Angaben in der Spalte ‚Dosis’ geben die erwarteten durchschnittlichen benötigten Dosisbereiche an. Für Faktoren, die besondere Blockadetechniken und individuelle Patientenanforderungen betreffen, sollte entsprechende Fachliteratur zu Rate gezogen werden.

Art der Anwendung

Perineurale und epidurale Anwendung durch Injektion oder Infusion.

Um eine intravasale Injektion zu vermeiden, wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Bei Injektion einer hohen Dosis wird eine Testdosis von 3 - 5 ml Lidocain (Lignocain) mit Adrenalin (Epinephrin) empfohlen. Eine ungewollte intravaskuläre Injektion kann sich durch eine vorübergehende Steigerung der Herzfrequenz ausdrücken und eine versehentliche intrathekale Injektion durch Anzeichen einer Spinalblockade.

Eine Aspiration sollte vor und während der Verabreichung der Hauptdosis durchgeführt werden. Die Hauptdosis sollte langsam injiziert werden oder in ansteigenden Dosen mit einer Rate von 25-50 mg/min, wobei die vitalen Funktionen des Patienten unter dauerndem verbalen Kontakt streng zu überwachen sind. Falls toxische Symptome auftreten, sollte die Injektion sofort gestoppt werden.

Bei Anwendung länger dauernder Blockaden, entweder durch kontinuierliche Infusion oder wiederholte Bolusgabe, müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentrationen oder lokaler Neuralverletzungen bedacht werden. Die bei Operationen und postoperativer Analgesie über einen Zeitraum von 24 Stunden kumulativ verabreichten Dosen von bis zu 675 mg Ropivacain wurden von Erwachsenen gut vertragen, ebenso wie die über einen Zeitraum von 72 Stunden postoperativ kontinuierlich über eine epidurale Infusion verabreichten Dosen von bis zu 28 mg pro Stunde. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten wurden höhere Dosen bis zu 800 mg/Tag mit relativ geringen unerwünschten Wirkungen verabreicht.

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgende Technik empfohlen: Wenn nicht schon vor der Operation durchgeführt, wird via Epiduralkatheter mit Ropivacain 7,5 mg/ml eine Epiduralblockade erzeugt. Die Analgesie wird mit einer Infusion von Ropivacain 2 mg/ml aufrechterhalten. Infusionsgeschwindigkeiten von 6-14 ml (12-28 mg) pro Stunde sichern bei mäßigen bis schweren postoperativen Schmerzen in den meisten Fällen eine ausreichende Analgesie mit nur geringer und nicht progressiver motorischer Blockade. Die maximale Wirkdauer der Epiduralblockade beträgt 3 Tage. Die Wirkung der Analgesie sollte jedoch genau beobachtet werden, damit der Katheter entfernt werden kann, sobald es die Schmerzzustände erlauben. Mit dieser Technik wurde eine signifikante Reduktion des Bedarfes an Opioiden erreicht.

In klinischen Studien wurde zur postoperativen Schmerzbehandlung für bis zu 72 Stunden eine epidurale Infusion mit Ropivacain 2 mg/ml allein oder mit Fentanyl 1‑4 µg/ml kombiniert verabreicht.Die Kombination von Ropivacain und Fentanyl bewirkte eine bessere Schmerzlinderung, verursachte jedoch opioide Nebenwirkungen. Die Kombination von Ropivacain und Fentanyl wurde nur für Ropivacain 2 mg/ml untersucht.

Wenn länger dauernde Nervenblockaden angewendet werden, entweder durch kontinuierliche Infusion oder wiederholte Injektionen, müssen die Risiken für die Erreichung einer toxischen Plasmakonzentration oder für lokale Nervenverletzungen bedacht werden. In klinischen Studien wurde vor der Operation der Femoralisblock mit 300 mg Ropivacain 7,5 mg/ml bzw. der Interskalenusblock mit 225 mg Ropivacain 7,5 mg/ml hergestellt. Die Analgesie wurde dann mit Ropivacain 2 mg/ml aufrechterhalten. Infusionsraten bzw. intermittierende Injektionen von 10-20 mg pro Stunde für 48 Stunden sorgten für eine adäquate Analgesie und wurden gut vertragen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4,4. und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung sollte die Dosis als Folge der verzögerten Ausscheidung vermindert werden (siehe Abschnitt 4.4. und 5.2).

Kinder von 0 bis 12 Jahren mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg

BEHANDLUNG AKUTER SCHMERZEN (peri- und postoperativ)	Konzentration mg/ml	Volumen ml/kg	Dosis mg/kg
Einzeitige EpiduralanästhesieBlockaden unterhalb T12 bei Kindern mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg	2,0	1	2
Kontinuierliche epidurale Infusion bei Kindern mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg
Neugeborene bis 6 Monate Bolus-Dosisa Infusion bis zu 72 Stunden	2,0 2,0	0,5-1 0,1 ml/kg/h	1-2 0,2 mg/kg/h
6 bis 12 Monate Bolusdosis a) Infusion bis zu 72 Stunden	2,0 2,0	0,5-1 0,2 ml/kg/h	1-2 0,4 mg/kg/h
1 bis 12 Jahre Bolusdosis a) Infusion bis zu 72 Stunden	2,0 2,0	1 0,2 ml/kg/h	2 0,4 mg/kg/h

Die Dosierung in der Tabelle sollte als Richtlinie für die Anwendung bei Kindern betrachtet werden. Individuelle Schwankungen können vorkommen. Bei übergewichtigen Kindern ist oft eine Dosisreduzierung notwendig. Die Dosierung sollte dann auf dem idealen Körpergewicht basieren. Das Volumen für die einzeitige Epiduralanästhesie und für die epiduralen Bolusinjektionen sollte 25 ml pro Patient nicht überschreiten. Hinsichtlich der Faktoren, die spezifische Blocktechniken betreffen, und für individuelle Patientenbedürfnisse sollten Fachbücher konsultiert werden.

Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 bis einschließlich 12 Jahren:

Die empfohlene Dosierung für Ropivacain für die periphere Nervenblockade bei Kleinkindern und Kindern gibt Richtgrößen an für Kinder ohne schwerwiegende Erkrankungen. Für Kinder mit schwerwiegenden Erkrankungen werden eher konservative Dosierungen empfohlen, die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Einzelne Injektionen zur peripheren Nervenblockade (z.B. Ilioinguinalnerv-Blockade, Plexus-brachialis-Blockade) sollten 2,5 – 3,0 mg/kg nicht überschreiten.

Für eine kontinuierliche Nervenblockade wird eine Dosis von 0,2-0,6 mg/kg/h (0,1-0,3 ml/kg/h) bis zu 72 Stunden empfohlen.

Die Anwendung von Ropivacain bei Frühgeborenen ist nicht dokumentiert.

Für Kinder mit einem Körpergewicht über 25 kg liegen keine Daten vor, die detaillierte Empfehlungen erlauben.

Art der Anwendung

Um eine intravasale Injektion zu vermeiden, wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Die vitalen Funktionen des Patienten sind während der Injektion streng zu überwachen. Falls toxische Symptome auftreten, sollte die Injektion sofort gestoppt werden.

Eine einzelne kaudale Epiduralinjektion von Ropivacain 2mg/ml bewirkt bei der Mehrzahl der Patienten eine adäquate postoperative Analgesie unterhalb T12, wen n eine Dosis von 2 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg verwendet wird.Um eine andersartige Ausbreitung der Nervenblockade zu erreichen, kann das Volumen der kaudalen Epiduralinjektion so angepasst werden, wie es in der Fachliteratur empfohlen wird. Bei Kindern ab 4 Jahren wurden Dosierungen bis zu 3 mg/kg bei einer Ropivacainkonzentration von 3 mg/ml untersucht. Jedoch ist diese Konzentration mit einer höheren Inzidenz einer motorischen Blockade verbunden.

Eine Fraktionierung der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums wird unabhängig vom Verabreichungsweg empfohlen.

• Überempfindlichkeit gegen Ropivacain oder andere Lokalanästhetika vom Amid-Typ oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Allgemeine Gegenanzeigen in Verbindung mit einer Epidural- oder Regionalanästhesie sollten unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum berücksichtigt werden.

• Intravenöse Regionalanästhesie.

• Parazervikalanästhesie in der Geburtshilfe.

• Hypovolämie.

Regionalanästhesien sollten ausschließlich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und durch entsprechendes Fachpersonal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für die Überwachung und eine notfallmäßige Wiederbelebung sollten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Patienten, bei denen eine große Blockade vorgenommen wird, sollten in einem bestmöglichen klinischen Zustand sein und vor Beginn der Blockade einen intravenösen Zugang erhalten.

Der verantwortliche Arzt sollte die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um eine intravasale Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). Er sollte entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse bezüglich der Anzeichen und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderer Komplikationen (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9), wie z. B. einer versehentlichen subarachnoidalen Injektion, die eine hohe Spinalanästhesie mit Apnoe und Hypotension verursachen kann, verfügen. Nach der Plexus-brachialis-Blockade und der Epiduralanästhesie traten Krämpfe vergleichsweise am häufigsten auf. Dies resultiert wahrscheinlich aus einer akzidentellen intravasalen Injektion oder einer zu schnellen Absorption vom Injektionsort.

Es ist dafür zu sorgen, dass Injektionen in entzündete Bereiche vermieden werden.

Cardiovascular

Bei Patienten, die mit Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) behandelt werden, sollte eine sorgfältige Überwachung und EKG-Kontrolle in Betracht gezogen werden, da sich die kardialen Wirkungen addieren können.

Es gab selten Berichte über Herzstillstand während der Anwendung von Ropivacain zur Epiduralanästhesie oder peripheren Nervenblockade, insbesondere nach unbeabsichtigter, versehentlicher intravasaler Verabreichung bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herzkrankheit. In manchen Fällen war eine Reanimation schwierig. Sollte ein Herzstillstand auftreten, können Reanimationsmaßnahmen über einen längeren Zeitraum erforderlich sein, um die Aussicht auf Erfolg zu verbessern.

Kopf- und Nackenblockade

Bestimmte Anwendungen von Lokalanästhesien, wie Injektionen in Kopf- und Nackenregionen können, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, von einer größeren Häufigkeit von Nebenwirkungen begleitet sein.

Grpße peripehere Nervenblockaden

Große periphere Nervenblockaden können die Anwendung großer Mengen des Lokalanästhetikums in stark vaskularisierten Bereichen einschließen, oft in der Nähe großer Gefäße, wo ein erhöhtes Risiko einer intravasalen Injektion und/oder raschen systemischen Resorption besteht, was zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.

Überempfindlichkeit

Eine mögliche Kreuz-Überempfindlichkeit mit anderen Lokalanästhetika des Amid-Typs sollte in Betracht gezogen werden.

Hypovolämie

Patienten mit Hypovolämie, unabhängig von deren Ursache, können während einer Epiduralanästhesie unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln.

Patienten in schlechtem Gesundheitszustand

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, sei es als Folge des Alters oder im Zusammenhang mit anderen Ursachen, wie teilweisem oder vollständigem Herzblock, fortgeschrittener Lebererkrankung oder stark eingeschränkter Nierenfunktion, sollten besonders genau beobachtet werden, wenn auch bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie besonders häufig angezeigt ist.

Patienten mit Funktionsstörungen von Leber und Nieren

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung sollte die Dosis als Folge der verzögerten Ausscheidung vermindert werden. Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich. Azidose und verminderte Plasmaproteinkonzentrationen, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die Gefahr einer systemischen Toxizität.

Akute Porphyrie

Ropivacain Lösung zur Injektion und Infusion ist möglicherweise porphyrogen und sollte Patienten mit akuter Porphyrie nur verschrieben werden, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht. Für besonders gefährdete Patienten sollten aus der Fachliteratur und/oder nach Konsultation von Spezialisten für diese Krankheit entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden.

Längere Verabreichung

Eine länger dauernde Verabreichung von Ropivacain ist bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden, zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält 0,16 mmol (3,6 mg) Natrium pro ml.

Dies ist bei Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Kinder

Bei Neugeborenen kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfunktionen noch nicht vollständig ausgereift sind.
In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentrationen von Ropivacain bei Neugeborenen stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, besonders bei kontinuierlicher epiduraler Infusion.
Die empfohlenen Dosierungsangaben bei Neugeborenen basieren auf begrenzten klinischen Daten.
Ropivacain sollte bei diesen Patienten nur unter ständiger Beobachtung von systemischer Toxizität (z. B. Anzeichen von ZNS-Toxizität, EKG, Blutsauerstoffsättigungswert) und lokalen neurotoxischen Ereignissen (z. B. verlängerte Erholungsphase) angewendet werden. Aufgrund einer langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Neugeborenen sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2 mg/ml zur peripheren Nervenblockade ist für Kleinkinder unter 1 Jahr nicht belegt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ropivacain 2 mg/ml zur Leitungs- und Infiltrationsanästhesie ist für Kinder unter 12 Jahren nicht belegt.

Ropivacain-Actavis 2 mg/ml Infus sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Arzneimittel erhalten, die strukturell mit Lokalanästhetika vom Amid-Typ verwandt sind, z.B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacain mit Allgemeinanästhetika oder Opioiden kann die einzelnen (Neben)Wirkungen potenzieren. Spezifische Wechselwirkungsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 1A2 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten 3-Hydroxy-Ropivacain beteiligt. In vivo wurde die Plasmaclearance von Ropivacain bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin, eines selektiven und wirksamen CYP1A2-Inhibitors, um bis zu 77% reduziert. Somit können starke CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin mit Ropivacain in Wechselwirkung treten, wenn sie gleichzeitig mit einer länger dauernden Ropivacain-Anwendung verabreicht werden. Ropivacain sollte nicht über einen längeren Zeitraum an Patienten verabreicht werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

In vivowurde die Plasmaclearance von Ropivacain bei gleichzeitiger Gabe des selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmers Ketoconazol um 15% reduziert. Die Hemmung dieses Isozyms hat aber vermutlich keine klinische Bedeutung.

In vitroist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, jedoch hemmt es dieses Isozym offensichtlich nicht bei den klinisch erreichten Plasmakonzentrationen.

Schwangerschaft

Außer für die epidurale Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft beim Menschen. Experimentelle Studien an Tieren zeigen weder direkte noch indirekte schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es gibt keine Untersuchungen zur Ausscheidung von Ropivacain in die menschliche Muttermilch.

Es sind keine Daten verfügbar. Abhängig von der Dosis können Lokalanästhetika jedoch auch ohne nachgewiesene ZNS-Toxizität einen geringen Einfluss auf geistige Funktionen und die Koordination haben und vorübergehend die motorische Beweglichkeit und die Aufmerksamkeit vermindern.

Allgemeines

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain ist ähnlich dem anderer langwirksamer Anästhetika des Amid-Typs.

Die Nebenwirkungen müssen von physiologischen Wirkungen der Nervenblockade selbst, z.B. Abnahme des Blutdrucks und Bradykardie während der spinalen/epiduralen Blockade, unterschieden werden.

Der Prozentsatz der Patienten, bei denen das Auftreten von Nebenwirkungen zu erwarten ist, variiert mit der Art der Verabreichung von Ropivacain. Systemische und lokale Nebenwirkungen von Ropivacain treten gewöhnlich durch zu hohe Dosierung, rasche Resorption oder versehentliche intravasale Injektion auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Übelkeit und Hypotonie) sind während Anästhesie und Chirurgie generell sehr häufig. Es ist nicht möglich, die Reaktionen, die durch die klinische Situation verursacht werden, von solchen zu unterscheiden, die durch das Arzneimittel oder die Blockade hervorgerufen werden.

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig ( 1/100, < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100)

Selten ( 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Nebenwirkungen wurden innerhalb der Organklassen nach Häufigkeit gereiht, die häufigsten Reaktionen werden zuerst angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungstabelle

Die Häufigkeitsangaben in der Tabelle sind: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklassen	Häufigkeit	Nebenwirkung
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Angst
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Parästhesien, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
	Gelegentlich	Symptome einer ZNS-Toxizität (Krämpfe, Grand-mal-Anfälle, epileptische Anfälle, Benommenheit, periorale Parästhesien, Taubheit der Zunge , Dysarthrie, Tremor)*, Hypästhesie
Herzerkrankungen	Häufig	Bradykardie, Tachykardie
	Selten	Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypotoniea
	Häufig	Hypertonie
	Gelegentlich	Synkope
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Übelkeit
	Häufig	Erbrechenb
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig	Harnretention
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Temperaturerhöhung, Rigor, Rückenschmerzen
	Gelegentlich	Hypothermie
	Selten	Allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem und Urtikaria)

^aHypotension tritt bei Kindern weniger häufig auf (> 1/100)

^bErbrechen tritt bei Kindern häufiger auf (> 1/10)

^*Diese Symptome treten normalerweise aufgrund versehentlicher intravasaler Injektion, Überdosierung oder schneller Resorption auf (siehe Abschnitt 4.9):

Klassenbezogene Nebenwirkungen:

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Funktionsstörungen des Rückenmarks (z. B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Cauda equina Syndrom) wurden mit der Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht und können, unabhängig vom eingesetzten Lokalanaesthetikum in seltenen Fällen zu bleibenden Schäden führen.

Totale spinale Blockade

Eine totale spinale Blockade kann auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal angewendet wird.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen in erster Linie das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums verursacht, die bei einer (versehentlichen) intravaskulären Injektion, Überdosierung oder außergewöhnlich schnellen Resorption aus stark vaskularisierten Regionen auftreten können (siehe auch Abschnitt 4.4). ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amid-Typ ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem Wirkstoff abhängen.

Toxizität des Zentralnervensystem

ZNS-Toxizitätsreaktionen erfolgen stufenweise mit Symptomen und Anzeichen zunehmenden Schweregrades. Anfänglich werden Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien beobachtet. Dysarthrie, Muskelsteifigkeit und Muskelzuckungen sind schwerwiegender und können den Beginn von generalisierten Konvulsionen andeuten. Diese Anzeichen dürfen nicht als ein neurotisches Verhalten missgedeutet werden. Bewusstlosigkeit und tonisch-klonische Krämpfe (Grand-mal-Anfälle) können folgen, die wenige Sekunden bis mehrere Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten während der Konvulsionen durch die erhöhte Muskelaktivität zusammen einer Atemstörung rasch auf. In schweren Fällen kann sogar eine Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose verstärkt und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Nach Rückverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und darauf folgender Metabolisierung und Ausscheidung tritt dann wieder Erholung auf. Die Erholung kann schnell erfolgen, wenn nicht große Mengen des Wirkstoffes injiziert worden sind.

Kardiovaskuläre Toxizität

Die Symptome der kardiovaskulären Toxizität sind schwerwiegender. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können infolge hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die intravenöse Infusion von Ropivacain bewirkte bei freiwilligen Probanden eine Verringerung der Reizleitung und Kontraktilität.

Toxischen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gehen im Allgemeinen ZNS-Toxizitätssymptome voraus, es sei denn, der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzodiazepine oder Barbiturate stark sediert.

Kinder

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern sind mit denen bei Erwachsenen vergleichbar mit Ausnahme von Hypotension, die bei Kindern weniger häufig (< 1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger (> 1 von 10) auftritt.

Bei Kindern können frühe Anzeichen einer lokalen Toxizität des Anästhetikums schwer erkennbar sein, da sie ggf. nicht in der Lage sind, diese verbal adäquat auszudrücken.

Behandlung der akuten Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

4.9 Überdosierung

Symptome:

Eine unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion eines Lokalanästhetikums kann unmittelbar (innerhalb von Sekunden bis zu wenigen Minuten) systemische toxische Reaktionen verursachen. Bei einer Überdosierung können abhängig vom Injektionsort Spitzenplasmakonzentrationen erst nach ein bis zwei Stunden nach der Injektion erreicht werden. Die Anzeichen von Toxizität können daher verzögert auftreten (siehe Abschnitt 4.8 Akute systemische Toxizität, Toxizität des Zentralnervensystems, Kardiovaskuläre Toxizität).

Behandlung der akuten Toxizität

Wenn Symptome akuter systemischer Toxizität auftreten, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort gestoppt werden und ZNS-Symptome (Konvulsionen, ZNS-Depression) müssen unverzüglich durch entsprechende Unterstützung der Atmung und Verabreichung von Antikonvulsiva behandelt werden.

Sollte ein Kreislaufstillstand eintreten, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebungsmaßnahmen ergriffen werden. Eine optimale Sauerstoffzufuhr, künstliche Beatmung, Kreislaufunterstützung und die Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Bei kardiovaskulärer Depression (Hypotonie, Bradykardie) sollte eine geeignete Behandlung mit intravenösen Flüssigkeiten, Vasopressoren und/oder inotropen Substanzen in Erwägung gezogen werden. Kinder sollten Dosen erhalten, die ihrem Alter und Gewicht entsprechen.

Sollte ein Herzstillstand eintreten, können für einen erfolgreichen Ausgang Reanimationsversuche über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide, ATC-Code: N01B B09

Ropivacain ist ein lang wirksames Lokalanästhetikum vom Amid-Typ mit sowohl anästhetischer als auch analgetischer Wirkung. In hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden (Analgesie) mit begrenzter und nicht-progressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Mechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermeabilität der Nervenfaser für Natriumionen. Dadurch vermindert sich die Depolarisationsgeschwindigkeit und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt in der Folge zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Die am meisten charakteristische Eigenschaft von Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Einsetzen und Dauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und der Dosis ab, werden jedoch durch Zugabe eines Vasokonstriktors (z. B. Adrenalin) nicht beeinflusst.

Details über Einsetzen und Dauer der Wirkung von Ropivacain siehe Dosierungstabelle in Abschnitt 4.2.

Gesunde Probanden vertrugen i.v.-Infusionen mit Ropivacain bei geringen Dosen gut. Bei maximal tolerierten Dosen traten erwartete ZNS-Symptome auf. Die klinischen Erfahrungen mit diesem Arzneimittel deuten auf eine große therapeutische Breite hin, wenn es entsprechend den empfohlenen Dosierungen verwendet wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ropivacain besitzt ein chirales Zentrum und ist als reines S-(–)Enantiomer verfügbar. Es ist hoch fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch mit beträchtlich geringerer Stärke und kürzerer Dauer als Ropivacain selbst.

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Verabreichung und der Vaskularisierung des Gewebes an der Injektionsstelle ab. Ropivacain besitzt eine lineare Pharmakokinetik, die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Ropivacain zeigt eine vollständige zweiphasige Resorption aus dem Epiduralraum mit Halbwertszeiten der schnellen und der langsamen Phase im Bereich von 14 Minuten und 4 Stunden bei Erwachsenen. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Elimination von Ropivacain, was erklärt, warum die gemessene terminale Halbwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach i.v.-Verabreichung. Auch bei Kindern zeigt Ropivacain eine zweiphasische Resorption aus dem kaudalen Epiduralraum.

Ropivacain besitzt eine mittlere Gesamtplasmaclearance von ca. 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady state von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach intravenöser Verabreichung. Ropivacain besitzt ein mittleres hepatisches Extraktionsverhältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an α-1-saures Glykoprotein gebunden, der ungebundene Anteil beträgt ca. 6 %.

Eine Zunahme der totalen Plasmakonzentration wurde wδhrend einer kontinuierlichen Epidural- und Interskalenusinfusion beobachtet. Diese steht im Zusammenhang mit der postoperativen Zunahme von alpha-1-saurem Glykoprotein.

Schwankungen der ungebundenen, d. h. pharmakologisch aktiven Fraktion, waren bedeutend geringer als die der Gesamtplasmakonzentrationen.

Da Ropivacain ein mittleres hepatisches Extraktionsverhältnis besitzt, sollte seine Eliminationsgeschwindigkeit von der ungebundenen Plasmakonzentration abhängen. Ein postoperativer Anstieg des AAG verringert die ungebundene Fraktion, bedingt durch eine erhöhte Proteinbindung, welche die Gesamtclearance senkt und zu einem Anstieg der Gesamtplasmakonzentrationen führt, wie man in Studien bei Kindern und Erwachsenen gesehen hat. Die Clearance von ungebundenem Ropivacain bleibt unverändert, wie sich während postoperativer Infusionen anhand der stabilen Konzentrationen der ungebundenen Fraktion zeigen ließ. Es ist die ungebundene Plasmafraktion, die mit den systemischen pharmakodynamischen Wirkungen und der Toxizität in Verbindung steht.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht und das Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenen Konzentration wird rasch erreicht. Das Ausmaß der Plasmaproteinbindung im Fetus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fetus zu geringeren Gesamtplasmakonzentrationen als bei der Mutter führt.

Ropivacain wird extensiv, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung, metabolisiert. Insgesamt werden nach intravenöser Verabreichung 86% der Dosis über den Urin ausgeschieden, davon nur ca. 1% als unveränderte Substanz. Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, von dem ca. 37% hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden werden. Die Urin-Ausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten Metaboliten (PPX) und dem 4-hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1-3% der Dosis. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.

Bei Kindern im Alter über einem Jahr wurde ein ähnliches Metabolitenmuster gefunden.

Es gibt keinen Hinweis auf eine In-vivo-Razemisierung von Ropivacain.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten PK Patientenanalyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren untersucht. Die Clearance des ungebundenen Ropivacains und des PPX sowie das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion hängen bis zur vollständigen Ausreifung der Leberfunktion von Körpergewicht und Alter ab. Danach hängt die Clearance vorwiegend vom Körpergewicht ab. Dies ist anscheinend für das ungebundene Ropivacain mit 3 Jahren der Fall, für PPX bereits mit 1 Jahr und für das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion des Ropivacains mit 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen des ungebundenen PPX ist nur vom Körpergewicht abhängig. PPX kann während der Epiduralinfusion kumulieren, da es eine längere Halbwertszeit und eine geringere Clearance besitzt.
Die Clearance (Clu) des ungebundenen Ropivacains erreichte bei Kindern über 6 Monaten Werte die im für Erwachsene typischen Bereich lagen. Die in Tabelle 4 aufgeführten Werte der totalen Clearance (CL) wurden nicht durch den postoperativen Anstieg des AAG beeinflusst.

Berechnungen der pharmakokinetischen Parameter aus der gepoolten pädiatrischen PK- Analyse

Altersgruppe	Körpergewicht a	Clu b	Vu c	CL d	t1/2 e	t1/2ppx f
	kg	(l/h/kg)	(l/kg)	(l/h/kg)	(h)	(h)
Neugeborene	3,27	2,40	21,86	0,096	6,3	43,3
1 Monat	4,29	3,60	25,94	0,143	5,0	25,7
6 Monate	7,85	8,03	41,71	0,320	3,6	14,5
1 Jahr	10,15	11,32	52,60	0,451	3,2	13,6
4 Jahre	16,69	15,91	65,24	0,633	2,8	15,1
10 Jahre	32,19	13,94	65,57	0,555	3,3	17,8

^aMittleres Körpergewicht der jeweiligen Altersgruppe gemäß WHO Datenbank
^bClearance des ungebundenen Ropivacains
^cVerteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacains
^d Totale Ropivacainclearance
^e Terminale Halbwertszeit von Ropivacain
^f Terminale Halbwertszeit von PPX

Die nach einer Kaudal-Blockade kalkulierten mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cu_max) waren bei Neugeborenen höher und die Zeit bis Cu_max(t_max) erreicht war nahm mit zunehmendem Alter ab. Die kalkulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentrationen nach 72-stündiger epiduraler Infusion in den empfohlenen Dosierungen lagen bei Neugeborenen ebenfalls höher als bei Kleinkindern und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).
Kalkulierte mittlere und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cu_maxnach einzeitiger Kaudal- Blockade

Altersgruppe	Dosis	Cumax a	tmax b	Cumax c
	(mg/kg)	(mg/l)	(h)	(mg/l)
0-1 Monate	2,00	0,0582	2,00	0,05 - 0,08 (n=5)
1-6 Monate	2,00	0,0375	1,50	0,02 - 0,09 (n=18)
6-12 Monate	2,00	0,0283	1,00	0,01 - 0,05 (n=9)
1-10 Jahre	2,00	0,0221	0,50	0,01 - 0,05 (n=60)

^aUngebundene maximale Plasmakonzentration
^bZeit bis die ungebundene maximale Plasmakonzentration erreicht ist
^cBeobachtete und dosisangepasste ungebundene maximale Plasmakonzentrationen

Im Alter von 6 Monaten, dem Zeitpunkt für eine Änderung der empfohlenen Dosierung zur kontinuierlichen epiduralen Infusion, erreicht die Clearance des ungebundenen Ropivacains 34 % und die Clearance des ungebundenen PPX 71 % des Wertes beim Erwachsenen. Im Vergleich zu älteren Kindern ist die systemische Verfügbarkeit bei Neugeborenen und Kindern zwischen 1 und 6 Monaten höher, was mit der Unreife ihrer Leberfunktion zusammenhängt. Dies wird jedoch zum Teil dadurch kompensiert, dass bei Kleinkindern unter 6 Monaten für die kontinuierliche Infusion eine um 50 % reduzierte Dosierung empfohlen wird.
Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Plasmakonzentrationen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass für eine einzelne Kaudal-Blockade die empfohlene Dosis in der jüngsten Altersgruppe um den Faktor 2,7 gesteigert werden muss und bei den 1 bis 10 jährigen um den Faktor 7,4. Dies ist notwendig, damit der obere Grenzwert des 90 %-Konfidenzintervalls den Grenzwert für eine systemische Toxizität erreicht. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach einfacher und wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Mutagenität und lokalen Verträglichkeit ließen sich keine Risiken für die Anwendung beim Menschen erkennen, abgesehen von den Risiken, die aufgrund der pharmakodynamischen Wirkung bei hohen Dosen von Ropivacain erwartet werden können (z. B. ZNS-Symptome einschließlich Konvulsionen, Kardiotoxizität).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Natriumchlorid

Natriumhydroxidlösung (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure (3,6 %) (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacain bei einem pH>6 schwer löslich ist.

Siehe auch Abschnitt 6.6.

Beutel:

2 Jahre

Haltbarkeitsdauer nach dem ersten Öffnen:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar verwendet werden. Wird es nicht unmittelbar verwendet, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten.

Nicht über 30°C lagern.

Nicht einfrieren.

Hinweise zur Lagerung nach dem Öffnen siehe Abschnitt 6.3.

Polypropylenbeutel, verpackt in sterilen Blistertaschen oder Klarsichttaschen.

Packungsgrößen:

5 x 100 ml Beutel (PP)

5 x 200 ml Beutel (PP)

20 x 100 ml Beutel (PP) [Krankenhauspackung]

20 x 200 ml Beutel (PP) [Krankenhauspackung]

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Ropivacain-Actavis 2 mg/ml Infus Produkte sind frei von Konservierungsmitteln und nur zum einmaligen Gebrauch gedacht. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Vor der Anwendung ist das Arzneimittel visuell zu überprüfen. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und praktisch frei von Partikeln ist und wenn der Behälter unbeschädigt ist.

Das noch nicht geöffnete Behältnis darf nicht erneut autoklaviert werden. Wenn eine sterile Oberfläche notwendig ist, muss ein Beutel in einer Tasche gewählt werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

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Island

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8. ZULASSUNGSNUMMER

70057.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

30.08.2008

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig