Document: 05.10.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 05.10.2010   Fachinformation (deutsch)
• 08.09.2016   Fachinformation (deutsch)

---

Fachinformation

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung

Ropivacain HEXAL7,5 mg/ml Injektionslösung

Ropivacain HEXAL10 mg/ml Injektionslösung

Ropivacain HEXAL2 mg/ml Infusionslösung

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung

1 ml enthält 2,12 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 2 mg Ropivacainhydrochlorid).

10 ml enthalten 21,2 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 20 mg Ropivacainhydrochlorid).

20 ml enthalten 42,3 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 40 mg Ropivacainhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil

Natriumchlorid (3,6 mg/ml)

Ropivacain HEXAL 7,5 mg/ml Injektionslösung

1 ml enthält 7,94 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 7,5 mg Ropivacainhydrochlorid).

10 ml enthalten 79,4 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 75 mg Ropivacainhydrochlorid).

20 ml enthalten 158,7 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 150 mg Ropivacainhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil

Ropivacain HEXAL 7,5 mg/ml Injektionslösung

Natriumchlorid (3,0 mg/ml)

Ropivacain HEXAL 10 mg/ml Injektionslösung

1 ml enthält 10,58 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 10 mg Ropivacainhydrochlorid).

10 ml enthalten 105,8 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 100 mg Ropivacainhydrochlorid).

20 ml enthalten 211,6 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 200 mg Ropivacainhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil

Natriumchlorid (2,9 mg/ml)

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung

1 ml enthält Ropivacain als 2,12 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat

(entsprechend 2 mg Ropivacainhydrochlorid).

100 ml enthalten 211,6 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 200 mg Ropivacainhydrochlorid).

200 ml enthalten 423,2 mg Ropivacainhydrochlorid-Monohydrat (entsprechend 400 mg Ropivacainhydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil

Natriumchlorid (3,6 mg/ml)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung/Ropivacain HEXAL 7,5 mg/ml Injektionslösung / 10 mg/ml Injektionslösung

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung mit einem pH-Wert zwischen 3,5−6 und einer Osmolalität zwischen 280−320 mosmol/kg

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung

Infusionslösung

Klare, farblose Lösung mit einem pH-Wert zwischen 3,5−6 und einer Osmolalität zwischen 280−320 mosmol/kg

4. Klinische Angaben

Ropivacain HEXAL ist indiziert zur:

Ropivacain HEXAL 7,5 mg/ml Injektionslösung und Ropivacain HEXAL 10 mg/ml Injektionslösung

Anästhesie in der Chirurgie

• Epiduralanästhesie für chirurgische Eingriffe einschließlich Kaiserschnitt

• Plexusblockaden

• Leitungs- und Infiltrationsanästhesie

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung und Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung und

Behandlung akuter Schmerzzustände

• Kontinuierliche epidurale Infusion oder intermittierende Bolusverabreichung bei postoperativen Schmerzen oder geburtshilflicher Analgesie

• Leitungs- und Infiltrationsanästhesie

• Kontinuierliche periphere Nervenblockaden durch kontinuierliche Infusion oder intermittierende Bolusinjektionen, z. B zur Behandlung postoperativer Schmerzen

Bei starken akuten Schmerzzuständen können höhere Konzentrationen (7,5 mg/ml oder 10 mg/ml) angewendet werden.

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung und Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung

Behandlung akuter Schmerzen bei Kindern (während und nach Operationen)

• Kaudale Epiduralblockade bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis einschließlich 12 Jahre

• Kontinuierliche epidurale Infusion bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern bis einschließlich 12 Jahre

Ropivacain soll nur von − oder unter der Aufsicht von − Ärzten angewendet werden, die in der Regionalanästhesie erfahren sind.

Im Allgemeinen erfordert die Anästhesie für Operationen (z. B. epidurale Applikation) die höheren Konzentrationen und Dosen. Zur Epiduralanästhesie wird eine Konzentration von 10 mg Ropivacainhydrochlorid/ml empfohlen, da hier eine komplette motorische Blockade für die Operation erforderlich ist. Zur Schmerztherapie (z B. epidurale Applikation zur Beherrschung akuter Schmerzzustände) werden die niedrigeren Konzentrationen und Dosen empfohlen.

Erwachsene und Kinder über 12 Jahren

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für gebräuchliche Blockaden. Die Angaben unter „Dosis“ geben den durchschnittlichen Dosierungsbereich wieder. Individuelle Abweichungen bezüglich Beginn und Dauer der Blockade kommen vor. Es soll die jeweils kleinste Dosis, die eine wirksame Blockade hervorruft, angewendet werden. Für die Festlegung der Dosis sind die Erfahrungen des Klinikers sowie die Kenntnisse über den Allgemeinzustand des Patienten ausschlaggebend.

Ropivacain HEXAL 7,5 mg/ml Injektionslösung und Ropivacain HEXAL 10 mg/ml Injektionslösung:

Chirurgische Anästhesie
	Konzentration von Ropivacain­hydrochlorid [mg/ml]	Volumen [ml]	Dosis von Ropivacain­hydrochlorid [mg]	Beginn [Minuten]	Dauer [Stunden]
Lumbale Epiduralanästhesie
Chirurgie	7,5	15−25	113−188	10−20	3 −5
	10,0	15−20	150−200	10−20	4−6
Kaiserschnitt	7,5	15−20	113−1501)	10−20	3−5
Thorakale Epiduralanästhesie
Blockade bei postoperativem Schmerz	7,5	5−15	38−113	10−20	n/z2)
		(abhängig vom Injektionsort)
Plexusblockaden
(Plexus-brachialis-Blockade)	7,5	30−40	225−3003)	10−25	6−10
Leitungs- und Infiltrationsanästhesie	7,5	1−30	7,5−225	1−15	2−6
(z.B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)
1) Als Anfangsdosis werden ca. 100 mg (13−14 ml) Ropivacainhydrochlorid über einen Zeitraum von 3−5 Minuten gegeben. Zwei zusätzliche Dosen, insgesamt 50 mg, können bei Bedarf verabreicht werden. 2) n/z = nicht zutreffend. 3) Eine Dosisempfehlung kann nur für eine Plexus-brachialis-Blockade gegeben werden. Für andere Plexusblockaden können niedrigere Dosierungen erforderlich sein.

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung, Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung,

Akute Schmerztherapie
	Konzentration von Ropivacain-hydrochlorid [mg/ml]	Volumen [ml]	Dosis von Ropivacain-hydrochlorid [mg]	Beginn [Minuten]	Dauer [Stunden]
LumbaleEpiduralanalgesie
Bolus	2,0	10−20	20−40	10−15	0,5−1,5
Intermittierende Injektion (top-up) (z. B. Behandlung von Wehenschmerzen)	2,0	10−15 (Minimum-intervall 30 Min.)	20−30
Kontinuierliche Infusion
z. B. geburtshilfliche Analgesie	2,0	6−10 ml/h	12−20 mg/h	n/z	n/z
Behandlung postoperativer Schmerzen	2,0	6−14 ml/h	12−28 mg/h	n/z	n/z
ThorakaleEpidural-analgesie
Kontinuierliche Infusion (Behandlung postoperativer Schmerzen)	2,0	6−14 ml/h	12 −28 mg/h	n/z	n/z
Leitungs- und Infiltrationsanästhesie	2,0	1−100	2,0−200	1−5	2−6
(z. B. kleinere Nervenblockaden und Infiltration)
Periphere Nervenblockade
(z.B. N.-femoralis-Blockade oder interskalenäre Blockade)
Kontinuierliche Infusion oder intermittierende Injektionen	2,0	5−10 ml/h	10−20 mg/h	n/z	n/z
(z. B. Behandlung postoperativer Schmerzen)

Bei starken akuten Schmerzzuständen können höhere Konzentrationen (7,5 mg/ml und 10 mg/ml) angewendet werden und die Dosierungen müssen individuell bestimmt werden.

Zur Epiduralanästhesie bei chirurgischen Eingriffen wurden Einzeldosen bis zu 250 mg Ropivacainhydrochlorid angewendet und gut vertragen.

Konzentrationen über 7,5 mg Ropivacainhydrochlorid/ml sind für die Indikation Kaiserschnitt nicht dokumentiert.

Bei länger dauernden Blockaden, durch kontinuierliche epidurale Infusion oder durch wiederholte Bolusinjektion, müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentrationen oder lokaler Nervenläsionen bedacht werden. Die bei Operationen und postoperativer Analgesie über einen Zeitraum von 24 Stunden kumulativ verabreichten Dosen von bis zu 675 mg Ropivacainhydrochlorid wurden von Erwachsenen gut vertragen, ebenso wie die über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich über eine epidurale Infusion verabreichten Dosen von bis zu 28 mg Ropivacainhydrochlorid/Stunde. Eine begrenzte Anzahl von Patienten erhielt höhere Dosen bis zu 800 mg pro Tag, die mit relativ wenigen unerwünschten Wirkungen verbunden waren.

Kombination mit Opioiden:

In klinischen Studien wurde zur postoperativen Schmerzbehandlung Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml als epidurale Infusion allein oder gemischt mit 1 bis 4 µg/ml Fentanyl für bis zu 72 Stunden verabreicht. Die Kombination von Ropivacain und Fentanyl verbesserte die Schmerzlinderung, verursachte aber opioidtypische Nebenwirkungen. Die Kombination von Ropivacain und Fentanyl wurde nur für Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml untersucht.

Anwendungshinweise

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Wenn eine hohe Dosis Ropivacainhydrochlorid epidural injiziert werden soll, wird die vorherige Verabreichung einer Testdosis von 3−5 ml Lidocain mit Adrenalin (Epinephrin) (Lidocain 2 % mit Adrenalin [Epinephrin] 1:200 000) empfohlen. Eine versehentliche intravaskuläre Injektion lässt sich an einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz und eine unbeabsichtige intrathekale Injektion durch Anzeichen einer Spinalblockade erkennen.

Ropivacainhydrochlorid sollte langsam oder in steigenden Dosen mit einer Geschwindigkeit von 25−50 mg/min injiziert werden, wobei die vitalen Funktionen des Patienten unter dauerndem verbalen Kontakt streng zu überwachen sind. Beim Auftreten toxischer Symptome muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Die maximale Dauer einer Epiduralanästhesie beträgt 3 Tage.

Pädiatrische Patienten(NURRopivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung und Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung)

Die Dosierung in der Tabelle sollte als Richtlinie für die Anwendung bei Kindern betrachtet werden. Individuelle Schwankungen können vorkommen. Dosierungsempfehlungen können für Kinder mit einem Körpergewicht von bis zu 25 kg gegeben werden. Ein Gesamtvolumen von 25 ml sollte bei der epiduralen Bolusanwendung nicht überschritten werden. Für Kinder mit einem Körpergewicht über 25 kg stehen keine Daten für eine genaue Dosierungsempfehlung zur Verfügung. Bei Kindern mit hohem Körpergewicht ist oft eine graduelle Dosisreduzierung notwendig. Die Dosierung sollte dann auf dem idealen Körpergewicht basieren. Für Faktoren, die spezifische Blockadetechniken und individuelle Patientenanforderungen betreffen, sollten Fachbücher konsultiert werden.

	Konzentration von Ropiva­cainhydrochlorid [mg/ml]	Volumen [ml/kg]	Dosis von Ropiva­cainhydrochlorid [mg/kg]
Behandlung akuter Schmerzen (peri- operativ)	2,0	1	2
Einzeitige kaudale Epiduralblockade Blockaden unterhalb von T12, bei Kindern mit einem Körpergewicht bis zu 25 kg
Kontinuierliche epidurale Infusion Bei Kindern mit einem Köpergewicht bis zu 25 kg
0−6 Monate
Bolusa	2,0	0,5−1	1−2
Infusion bis zu 72 Stunden	2,0	0,1 ml/kg/h	0,2 mg/kg/h
6−12 Monate
Bolusa	2,0	0,5−1	1−2
Infusion bis zu 72 Stunden	2,0	0,2 ml/kg/h	0,4 mg/kg/h
> 1 Jahr
Bolusb	2,0	1	2
Infusion bis zu 72 Stunden	2,0	0,2 ml/kg/h	0,4 mg/kg/h
a Dosierungen im unteren Bereich des Dosisintervalls werden für thorakale Epiduralblockaden empfohlen, während Dosierungen im oberen Bereich für lumbale oder kaudale Epiduralblockaden empfohlen werden.
b Empfehlung für lumbale Epiduralblockaden. Die Bolusgabe für eine thorakale Epiduralanalgesie sollte reduziert werden.

Anwendungshinweise

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Die Vitalfunktionen des Patienten sind während der Injektion eng zu überwachen. Falls toxische Symptome auftreten, muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Die Fraktionierung der berechneten Dosis des Lokalanästhetikums wird bei jeder Anwendungsart empfohlen.

Die Anwendung von Ropivacainhydrochlorid bei Frühgeborenen wurde nicht untersucht.

Ropivacain HEXAL enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Das Arzneimittel sollte vor der Anwendung visuell überprüft werden. Nur klare und praktisch partikelfreie Lösung aus unbeschädigtem Behältnis verwenden.

• Überempfindlichkeit gegen Ropivacain, gegen andere Lokalanästhetika vom Amidtyp oder einen der sonstigen Bestandteile

• Allgemeine Gegenanzeigen eine Epidural- oder Regionalanästhesie betreffend sollten unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum berücksichtigt werden

• Intravenöse Regionalanästhesie

• Parazervikalanästhesie in der Geburtshilfe

• Hypovolämie

Regionalanästhesien sollten ausschließlich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und durch entsprechend ausgebildetes Personal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für das Monitoring und für eine notfallmäßige Wiederbelebung müssen sofort verfügbar sein. Patienten, bei denen eine große Blockade vorgenommen wird, sollten in optimaler Verfassung sein und vor Beginn der Blockade einen intravenösen Zugang erhalten. Der verantwortliche Arzt sollte die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen treffen, um eine intravasale Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). Er sollte entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse bezüglich der Diagnose und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderer Komplikationen wie z. B. einer unbeabsichtigten subarachnoidalen Injektion, die eine hohe Spinalblockade mit Apnoe und Hypotension verursachen kann, verfügen (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9 ). Konvulsionen traten am häufigsten nach einer Plexus-brachialis-Blockade und einer Epiduralblockade auf. Dies resultiert wahrscheinlich aus einer akzidentellen intravasalen Injektion oder einer zu schnellen Resorption vom Injektionsort.

Plexusblockaden können implizieren, dass ein großes Volumen eines Lokalanästhetikums in stark vaskularisierten Regionen, oft in der Nähe großer Gefäße, angewendet wird. Dort besteht ein erhöhtes Risiko einer intravasalen Injektion und/oder einer schnellen systemischen Resorption, was zu hohen Plasmakonzentrationen führen kann.

Bestimmte lokalanästhetische Verfahren, wie Injektionen in Kopf- und Nackenregionen, können, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, mit einer erhöhten Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen verbunden sein. Es ist dafür zu sorgen, dass Injektionen in entzündete Bereiche vermieden werden.

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, sei es als Folge des Alters oder im Zusammenhang mit anderen Ursachen, wie teilweisem oder vollständigem AV-Block, schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung, benötigen besondere Aufmerksamkeit, auch wenn bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie besonders häufig angezeigt ist. Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) behandelt werden, sind streng zu überwachen. Ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da sich kardiale Effekte addieren können.

Es gab sehr selten Berichte über Herzstillstand während der Anwendung von Ropivacainhydrochlorid zur Epiduralanästhesie oder zur peripheren Nervenblockade, vor allem nach unbeabsichtigter, versehentlicher intravasaler Verabreichung bei älteren Patienten und bei Patienten mit begleitender Herzerkrankung. In einigen Fällen war die Wiederbelebung schwierig. Bei einem Herzstillstand können länger dauernde Wiederbelebungsmaßnahmen erforderlich sein, um die Aussicht auf Erfolg zu verbessern.

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung kann eine Verminderung der Dosierung zur Anpassung an die verzögerte Ausscheidung erforderlich werden.

Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich. Azidose und verminderte Plasmaproteinkonzentrationen, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die Gefahr einer systemischen Toxizität.

Patienten mit Hypovolämie gleich welcher Ursache können während einer Epiduralanästhesie unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum eine plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln.

Ropivacainhydrochlorid sollte bei Patienten mit akuter Porphyrie nur angewendet werden, wenn keine alternative Behandlung zur Verfügung steht, da es eine akute Porphyrie auslösen kann.

Eine länger dauernde Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp sollte in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusions : 0,16 mmol (3,6 mg) Natrium pro ml

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml ml Injektionslösung: 0,16 mmol (3,6 mg) Natrium pro ml

Ropivacain HEXAL 7,5 mg/ml ml Injektionslösung: 0,13 mmol (3,0 mg) Natrium pro ml

Ropivacain HEXAL 10 mg/ml ml Injektionslösung: 0,13 mmol (2,9 mg) Natrium pro ml

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Pädiatrische Patienten

Bei Neugeborenen kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfunktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. Die in klinischen Studien bei Neugeborenen beobachteten großen Schwankungen der Plasmakonzentrationen von Ropivacain zeigen, dass es möglicherweise ein erhöhtes Risiko für systemische Toxizität in dieser Altersgruppe gibt, besonders während einer kontinuierlicher Epiduralinfusion.

Die empfohlenen Dosierungsangaben bei Neugeborenen basieren auf begrenzten klinischen Daten.

Wenn Ropivacain bei dieser Patientengruppe angewendet wird, ist ein ständiges Monitoring der systemischen Toxizität (z.B. Anzeichen von ZNS-Toxizität, EKG, Blutsauerstoffsättigungswert) und der lokalen Neurotoxizität (z. B. verlängerte Erholungsphase) erforderlich. Aufgrund einer langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Neugeborenen sollten diese Kontrollen auch nach Beendigung der Infusion fortgeführt werden.

Ropivacain HEXAL sollte bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Arzneimittel erhalten, die strukturell mit Lokalanästhetika vom Amidtyp verwandt sind (z. B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin), mit Vorsicht angewendet werden, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacain HEXAL mit Allgemeinanästhetika oder Opioiden kann die jeweiligen (Neben-)Wirkungen verstärken. Spezifische Interaktionsstudien mit Ropivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4 ).

Das Cytochrom P-450(CYP)1A2 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten 3-Hydroxyropivacain beteiligt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin, einem selektiven und wirksamen CYP1A2-Hemmer, war die Plasmaclearance von Ropivacain in vivoum bis zu 77 % vermindert. Somit können starke CYP1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Enoxacin, wenn sie gleichzeitig während einer längeren Anwendung von Ropivacain HEXAL gegeben werden, zu Wechselwirkungen mit Ropivacain HEXAL führen. Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Hemmern behandelt werden, vermieden werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol, einem selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmer, wurde die Plasmaclearance von Ropivacain in vivoum 15 % reduziert. Die Hemmung dieses Isoenzyms ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

In vitroist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, scheint aber bei klinisch erreichten Plasmakonzentrationen keine hemmende Wirkung auf dieses Isoenzym zu haben.

Schwangerschaft

Mit Ausnahme der epiduralen Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3 ).

Stillzeit

Es gibt keine Untersuchungen beim Menschen zur Frage des Übertritts von Ropivacain in die Muttermilch.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abhängig von der Dosis können Lokalanästhetika jedoch auch ohne nachgewiesene ZNS-Toxizität einen geringen Einfluss auf mentale Funktionen und die Koordination haben und vorübergehend die motorische Beweglichkeit und die Reaktionsfähigkeit vermindern.

Allgemein

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain entspricht dem anderer lang wirksamer Lokalanästhetika vom Amidtyp.

Nebenwirkungen müssen von den physiologischen Wirkungen der Nervenblockade selbst, z. B. einer Abnahme des Blutdrucks und einer Bradykardie während der spinalen/epiduralen Blockade, unterschieden werden.

Der Prozentsatz der Patienten, bei denen das Auftreten von Nebenwirkungen zu erwarten ist, variiert mit der Art der Verabreichung von Ropivacain. Systemische und lokale Nebenwirkungen von Ropivacain treten gewöhnlich wegen zu hoher Dosierung, schneller Resorption oder versehentlicher intravasaler Injektion auf. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, Übelkeit und Hypotonie, sind während Anästhesie und Operationen im Allgemeinen sehr häufig. Es ist nicht möglich, Nebenwirkungen, die durch die klinische Situation verursacht werden, von solchen zu unterscheiden, die durch das Arzneimittel oder die Blockade verursacht werden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Organklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit sortiert, die häufigsten Nebenwirkungen werden zuerst genannt.

Systemorganklassen
Erkrankungen des Immunsystems	Selten anaphylaktische Reaktionen
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich Angstgefühle
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig Parästhesie, Schwindel, Kopfschmerz Gelegentlich Krämpfea, Grand-mal-Anfällea, epileptische Anfällea, Benommenheita, zirkumorale Parästhesiea, Taubheit der Zungea Dysarthriea, Tremora, Hypästhesie
Augenerkrankungen	Gelegentlich visuelle Beeinträchtigunga
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich Hyperakusisa, Tinitusa
Herzerkrankungen	Häufig Bradykardie, Tachykardie Selten Herzstillstand, Herzrhytmusstörungen
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig Hypotonie Häufig Hypotonie (Kinder), Hypertonie Gelegentlich Synkope
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen (Kinder) Häufig Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Selten angioneurotisches Oedem, Urtikaria
Skelettmuskulatur- , Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig Rückenschmerzen, Rigor
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig Harnretention
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig Temperaturerhöhung Gelegentlich Hypothermie

^aDiese Symptome treten normalerweise aufgrund versehentlicher intravasaler Injektion, Überdosierung oder schneller Resorption auf (siehe Abschnitt 4.9).

Die häufigsten bei Kindernbeobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen sind Erbrechen, Übelkeit, Juckreiz und Harnstau.

Klassenbezogene Nebenwirkungen

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Verletzung des Rückenmarks (z. B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Kauda-Syndrom), die in seltenen Fällen zu bleibenden Schäden führen, wurden, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum, mit der Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht.

Totale Spinalblockade

Eine totale Spinalblockade kann auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal verabreicht wird.

4.9 Überdosierung

Symptome

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen in erster Linie das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardiovaskuläre System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums verursacht, die bei einer (versehentlichen) intravasalen Injektion, Überdosierung oder außergewöhnlich schneller Resorption aus stark vaskularisierten Regionen auftreten können (siehe Abschnitt 4.4). ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem Wirkstoff abhängen.

Versehentliche intravaskuläre Injektionen von Lokalanästhetika können unmittelbare (innerhalb von Sekunden bis zu wenigen Minuten) systemische toxische Reaktionen verursachen. Bei einer Überdosierung können abhängig von der Injektionsstelle Spitzenplasmakonzentrationen erst ein bis zwei Stunden nach der Injektion erreicht werden. Anzeichen einer Toxizität können daher verzögert auftreten.

Bei Kindern sind frühe Anzeichen einer lokalenanästhetischen Toxizität möglicherweise schwer zu erkennen, wenn die Blockade während einer Allgemeinanästhesie durchgeführt wird.

Zentrales Nervensystem

Bei toxischen Wirkungen auf das ZNS können Stufen mit Symptomen und Anzeichen ansteigenden Schweregrades unterschieden werden. Anfänglich werden Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien beobachtet. Dysarthrie, Rigor und Tremor sind schwerwiegender und können den Beginn von generalisierten Krämpfen andeuten. Solche Anzeichen dürfen nicht als Symptome einer neurologischen Grunderkrankung fehlgedeutet werden. Bewusstlosigkeit und tonisch-klonische (Grand-mal) Krämpfe können folgen, die einige Sekunden bis mehrere Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten während der Konvulsionen durch die erhöhte Muskelaktivität zusammen mit Respirationsstörungen rasch auf. In schweren Fällen kann sogar eine Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose verstärkt und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Nach Rückverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und anschließender Metabolisierung und Ausscheidung tritt dann wieder Erholung ein. Die Regeneration kann rasch erfolgen , es sei denn, große Mengen des Wirkstoffes wurden injiziert.

Kardiovaskuläre Toxizität

Die kardiovaskulären Toxizität stellt eine ernstere Situation dar. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können infolge hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika auftreten. Die i.v. Infusion von Ropivacain bewirkte bei freiwilligen Probanden eine Verringerung der Reizleitung und Kontraktilität.

Toxischen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gehen im Allgemeinen ZNS-Toxizitätssymptome voraus, es sei denn, der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzodiazepine oder Barbiturate stark sediert.

Behandlung der akuten Toxizität

Ausrüstung und Arzneimittel für das Monitoring und für eine notfallmäßige Wiederbelebung müssen unmittelbar zur Verfügung stehen. Wenn Anzeichen einer akuten systemischen Toxizität auftreten, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort gestoppt werden.

Bei Krampfanfällen muß die Oxygenierung aufrechterhalten und der Kreislauf stabilisiert werden. Wenn nötig, sollte ein Antikonvulsivum verabreicht werden.

Bei kardiovaskulärer Depression (Hypotonie, Bradykardie) soll eine Substitution mit intravaskulärer Flüssigkeit, vasopressorischen, chronotropischen und/oder inotropischen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

Sollte ein Kreislaufstillstand eintreten, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebungsmaßnahmen ergriffen werden. Für eine erfolgreiche Reanimation sind möglicherweise ausgedehnte Wiederbelebungsmaßnahmen erforderlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide

ATC-Code: N01B B09

Ropivacain ist ein langwirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. In hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden (Analgesie) mit begrenzter und nicht-progressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Mechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermeabilität der Nervenfaser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisationsgeschwindigkeit und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt schließlich zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Besonders charakteristisch für Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Latenzzeit und Wirkdauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und der Dosis ab, werden jedoch durch Zugabe eines Vasokonstriktors (z. B. Adrenalin [Epinephrin]) nicht beeinflusst.

Weitere Informationen zu Wirkungseintritt und Wirkdauer siehe Dosierungstabelle im Abschnitt 4.2.

Gesunde Probanden vertrugen i.v. Infusionen mit Ropivacain bei geringen Dosen gut und bei den maximal tolerierten Dosen mit den erwarteten ZNS-Symptomen. Die klinischen Erfahrungen mit diesem Arzneimittel deuten auf eine große therapeutische Breite hin, wenn es entsprechend den empfohlenen Dosierungen verwendet wird.

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und ist als reines S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist stark fettlöslich. Alle Metaboliten haben lokalanästhetische Wirkung, jedoch mit beträchtlich geringerer Stärke und kürzerer Dauer als Ropivacain.

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Anwendung und der Vaskularisierung des Gewebes der Injektionsstelle ab. Ropivacain hat eine lineare Pharmakokinetik, und die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Ropivacain zeigt eine vollständige und zweiphasige Resorption aus dem Epiduralraum. Die Halbwertszeiten für die schnelle und die langsame Phase liegen bei Erwachsenen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor der Eliminierung von Ropivacain, was erklärt, warum die gemessene terminale Halbwertszeit nach epiduraler Verabreichung länger ist als nach i.v. Verabreichung.

Auch bei Kindern zeigt Ropivacain eine zweiphasige Resorption aus dem kaudalen Epiduralraum.

Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasmaclearance von 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady State von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach i.v. Verabreichung. Ropivacain hat ein mittleres hepatisches Extraktionsverhältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an alpha-1-saures Glykoprotein (AAG) gebunden, der ungebundene Anteil beträgt ca. 6 %.

Bei kontinuierlicher epiduraler und interskalenärer Infusion wurde im Zusammenhang mit einem postoperativen Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins ein Anstieg der Gesamtkonzentration im Plasma beobachtet.

Schwankungen der ungebundenen, d.h. pharmakologisch aktiven Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakonzentration.

Ropivacain besitzt eine mittlere bis geringe hepatische Eliminationsrate. Daher sollte seine Eliminationsgeschwindigkeit von der ungebundenen Plasmakonzentration abhängen. Ein postoperativer Anstieg des AAG verringert die ungebundene Fraktion aufgrund der zunehmenden Proteinbindung. Wie man in Studien bei Kindern und Erwachsenen gesehen hat, wird hierdurch wiederum die Gesamtclearance herabgesetzt, was zu einem Anstieg der Gesamtplasmakonzentration führt. Die Clearance von ungebundenem Ropivacain bleibt unverändert, wie sich während postoperativer Infusionen anhand der stabilen Konzentrationen der ungebundenen Fraktion zeigen ließ. Systemische pharmakodynamische Effekte und Toxizität hängen demnach mit dem ungebundenen Anteil im Plasma zusammen.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht, und es stellt sich schnell ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentration im Plasma ein. Das Ausmaß der Plasmaproteinbindung ist beim Fetus geringer als bei der Mutter, was beim Fetus zu geringeren Gesamtplasmakonzentrationen als bei der Mutter führt.

Ropivacain wird extensiv metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung. Insgesamt werden nach i.v. Verabreichung 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, davon nur ca. 1 % als unveränderte Substanz. Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain (ca. 37 %), das hauptsächlich in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden wird. Die Ausscheidung über den Urin von 4‑Hydroxy-Ropivacain, dem N‑dealkylierten (PPX) und dem 4‑Hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1−3 % der Dosis. Konjugiertes und unkonjugiertes 3‑Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade noch nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.

Ein ähnliches Metabolitenmuster wurde bei Kindern älter als 1 Jahr gefunden.

Es gibt keinen Hinweis auf eine In-vivo-Razemisierung von Ropivacain.

Ropivcain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung und Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung:

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten PK-Patientenanalyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren charakterisiert. Die Clearance des ungebundenen Ropivacains und des PPX sowie das Verteilungsvolumen von ungebundenem Ropivacain hängen bis zur vollständigen Ausreifung der Leberfunktion von Körpergewicht und Alter ab, danach hängen diese vorwiegend vom Körpergewicht ab. Dies ist anscheinend für das ungebundenen Ropivacain mit 3 Jahren der Fall, für PPX bereits mit 1 Jahr und für das Verteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacains mit 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen des ungebundenen PPX ist nur vom Körpergewicht abhängig. PPX kann während der Epiduralinfusion kumulieren, da es eine längere Halbwertszeit und eine geringere Clearance besitzt.

Die Clearance (CI_u) des ungebundenen Ropivacains erreichte bei Kindern über 6 Monaten Werte, die im für Erwachsenen typischen Bereich lagen. Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Werte der totalen Ropivacain-Clearance (CL) wurden nicht durch den postoperativen Anstieg des AAG beeinflusst.

Berechnung der pharmakokinetischen Parameter aus der gepoolten pädiatrischen PK-Analyse

Altersgruppe	Körpergewichta kg	Clu b (l/h/kg)	Vu c (l/kg)	CLd (l/h/kg)	t ½ (h)e	t ½ ppx (h)f
Neugeborenen	3,27	2,40	21,86	0,096	6,3	43,3
1 Monat	4,29	3,60	25,94	0,143	5,0	25,7
6 Monate	7,85	8,03	41,71	0,320	3,6	14,5
1 Jahr	10,15	11,32	52,60	0,451	3,2	13,6
4 Jahre	16,69	15,91	65,24	0,633	2,8	15,1
10 Jahre	32,19	13,94	65,57	0,555	3,3	17,8

^aMittleres Körpergewicht der jeweiligen Altersgruppe gemäß WHO Datenbank

^bClearance des ungebundenen Ropivacains

^cVerteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacains

^dGesamtclearance von Ropivacain

^eTerminale Halbwertszeit von Ropivacain

^fTerminale Halbwertszeit von PPX

Die nach einer einzelnen Kaudal-Blockade kalkulierten mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cu_max) der ungebundenen Fraktion waren bei Neugeborenen tendenziell höher und die Zeit, bis Cu_max(t_max) erreicht war, nahm mit zunehmenden Alter ab (siehe Tabelle unten). Die kalkulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentrationen nach 72-stündiger kontinuierlicher Epiduralinfusion in den empfohlenen Dosierungen lagen bei Neugeborenen ebenfalls höher als bei Säuglingen und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kalkulierte mittlere und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cu_maxnach einzeitiger Kaudal-Blockade

Altersgruppe	Dose (mg/kg)	Cu max a(mg/l)	t max b (h)	Cu max c (mg/l)
0-1 Monate	2,00	0,0582	2,00	0,05-0,08 (n=5)
1-6 Monate	2,00	0,0375	1,50	0,02-0,09 (n=18)
6-12 Monate	2,00	0,0283	1,00	0,01-0,05 (n=9)
1-10 Jahre	2,00	0,0221	0,50	0,01-0,05 (n=60)

^aUngebundene maximale Plasmakonzentration

^bZeit, bis die ungebundene maximale Plasmakonzentration erreicht ist

^cBeobachtete und dosisangepasste ungebundene maximale Plasmakonzentrationen

Im Alter von 6 Monaten, dem Zeitpunkt für eine Änderung der empfohlenen Dosierung für die kontinuierlichen Epiduralinfusion, erreicht die Clearance des ungebundenen Ropivacains 34 % und die Clearance des ungebundenen PXX 71 % des Wertes beim Erwachsenen. Im Vergleich zu älteren Kindern ist die systemische Verfügbarkeit bei Neugeborenen und Kindern zwischen 1 und 6 Monate höher, was mit der Unreife ihrer Leberfunktion zusammenhängt. Dies wird jedoch zum Teil durch die um 50 % niedrigere Dosierungsempfehlung für die kontinuierliche Infusion bei Säuglingen unter 6 Monaten kompensiert.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK-Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Summe der Plasmakonzentrationen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass für eine einzelne Kaudal-Blockade die empfohlene Dosis in der jüngsten Altersgruppe um den Faktor 2,7 erhöht werden muss und bei den 1- bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4. Dies ist notwendig, damit der obere Grenzwert des 90 %‑Konfidenzintervalls den Grenzwert für eine systemische Toxizität erreicht. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche Epidurainfusion sind 1,8 bzw. 3,8.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Mutagenität und lokalen Verträglichkeit ließen sich keine Risiken für die Anwendung beim Menschen erkennen, abgesehen von den Risiken, die auf Grund des Wirkmechanismus bei hohen Dosen von Ropivacain erwartet werden können (z. B. ZNS-Symptome einschließlich Konvulsionen und Kardiotoxizität).

Natriumchlorid

Natriumhydroxid zur pH-Wert-Einstellung

Salzsäure (3,6 %) zur pH-Wert-Einstellung

Wasser für Injektionszwecke

In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacain bei einem pH > 6 schwer löslich ist.

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung/Ropivacain HEXAL 7,5 mg/ml Injektionslösung / 10 mg/ml Injektionslösung

Da keine Kompatibilitätstsudien vorliegen, dürfen diese Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ampullen:

2 Jahre

Infusionsbeutel:

2 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen:

Die chemische und physikalische Stabilität wurden für 30 Tage bei 20 – 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Zur Lagerung nach dem Öffnen siehe Abschnitt 6.3.

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung / Ropivacain HEXAL 7,5/ml Injektionslösung / Ropivacain HEXAL 10 mg/ml Injektionslösung

5 Polypropylenampullen mit je 10 ml Injektionslösung steril verpackt in transparenten Verpackungen (N1)

5 Polypropylenampullen mit je 20 ml Injektionslösung steril verpackt in transparenten Verpackungen (N1)

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung

5 Polypropylenbeutel mit je 100 ml Infusionslösung steril verpackt in transparenten Verpackungen (N1)

5 Polypropylenbeutel mit je 200 ml Infusionslösung steril verpackt in transparenten Verpackungen (N1)

Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Zusätzlich für Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung

Die Kompatibilität von Ropivacain 2 mg/ml Infusionslösung in Infusionsbeuteln wurde chemisch und physikalisch mit den folgenden Produkten untersucht:

Konzentration von Ropivacain HEXAL: 1−2 mg/ml
Zusatz	Konzentration *
Fentanylcitrat	1,0−10,0 µg/ml
Sufentanylcitrat	0,4−4,0 µg/ml
Morphinsulfat	20,0−100,0 µg/ml
Clonidinhydrochlorid	5,0−50,0 µg/ml

(*)Die in der Tabelle wiedergegebenen, Konzentrationsbereiche sind größer als die in der klinischen Praxis. Die epidurale Infusion von Ropivacainhydrochlorid/Chlonidinhydrochlorid wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Injektionslösung: 69852.00.00

Ropivacain HEXAL 7,5 mg/ml Injektionslösung: 69856.00.00

Ropivacain HEXAL 10 mg/ml Injektionslösung: 69858.00.00

Ropivacain HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung: 69860.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

27.10.2008

Mai 2010

Verschreibungspflichtig