FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86665.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ropivacainhydrochlorid Molteni 5 mg/ml Injektionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 5 mg Ropivacainhydrochlorid.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 50 mg Ropivacainhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil: 1 ml Injektionslösung enthält 3 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Injektionslösung.

Sterile, klare und farblose, wässrige Lösung, isotonisch und isobar, mit einem pH-Wert zwischen 4,0 - 6,0.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur intrathekalen Anwendung zur Anästhesie bei chirurgischen Eingriffen bei Erwachsenen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur intrathekalen Anwendung.

Ropivacainhydrochlorid soll nur von oder unter der Aufsicht von Ärzten angewendet werden, die in der Regionalanästhesie erfahren sind.

Dosierung

ERWACHSENE UND JUGENDLICHE ÄLTER ALS 12 JAHRE

Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für die Dosierung bei den häufiger angewendeten Blockaden. Es soll die niedrigste Dosis angewendet werden, die eine wirksame Blockade hervorruft. Für die Festlegung der Dosis sind die Erfahrungen des Arztes sowie die Kenntnisse des Allgemeinzustandes des Patienten ausschlaggebend.

	Konz.	Volumen	Dosis(§)	Beginn	Dauer
	mg/ml	ml	mg	Minuten	Stunden
CHIRURGISCHE ANÄSTHESIE
Intrathekale Anwendung
Chirurgie	5,0	3-5	15-25	1-5	2-6

^(§)Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen beziehen sich auf Ropivacainhydrochlorid und sind so festgelegt, dass eine wirksame Blockade erreicht wird. Sie sollten als Richtlinie zur Anwendung bei Erwachsenen betrachtet werden. Individuelle Abweichungen hinsichtlich Wirkungseintritt und Dauer der Blockade treten auf. Die Angaben in der Spalte „Dosis" geben die erwarteten durchschnittlichen Dosisbereiche von Ropivacainhydrochlorid an. Fachbücher sollten hinsichtlich spezifischer Blockadetechniken und individueller Patientenanforderungen konsultiert werden.

Anwendung bei Kindern

Die intrathekale Anwendung wurde weder bei Säuglingen, Kleinkindern noch bei Kindern untersucht.

Art der Anwendung

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion empfohlen. Eine versehentliche intravaskuläre Injektion kann an einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz erkannt werden.

Eine Aspiration sollte vor und während der Applikation der Hauptdosis durchgeführt werden. Die Hauptdosis sollte langsam oder in steigenden Dosen mit einer Geschwindigkeit von 25 - 50 mg/min injiziert werden, wobei die vitalen Funktionen des Patienten unter dauerndem verbalem Kontakt streng zu überwachen sind. Beim Auftreten toxischer Symptome muss die Injektion sofort gestoppt werden.

Die intrathekale Injektion sollte erfolgen, nachdem der Subarachnoidalraum identifiziert wurde und klare Zerebrospinalflüssigkeit aus der Spinalkanüle austritt oder aspiriert werden kann.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Ropivacain oder andere Lokalanästhetika vom Amidtyp.

• Allgemeine Gegenanzeigen in Verbindung mit einer Regionalanästhesie sollten unabhängig vom verwen­deten Lokalanästhetikum berücksichtigt werden.

• Intravenöse Regionalanästhesie.

• Parazervikalanästhesie in der Geburtshilfe.

• Große Nervenblockaden sind bei hypovolämischen Patienten kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Regionalanästhesien sollten ausschließlich in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten und durch entsprechendes Fachpersonal erfolgen. Ausrüstung und Arzneimittel für die Überwachung und eine notfall­mäßige Wiederbelebung müssen sofort verfügbar sein. Patienten, bei denen eine große Blockade vorge­nommen wird, sollten in einem optimalen Zustand sein und vor Beginn der Blockade einen intravenösen Zugang erhalten.

Der verantwortliche Arzt sollte die erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um eine intravasale Injek­tion zu vermeiden. Er sollte entsprechend ausgebildet sein und über ausreichende Kenntnisse bzgl. der Diagnose und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderer Komplikationen verfügen. Aufgrund der geringen angewendeten Dosis ist nach einer intrathekalen Anwendung keine systemische Toxizität zu erwarten. Werden zu hohe Dosen in den Subarachnoidalraum appliziert, kann dies zu einer totalen spinalen Blockade führen (siehe 4.9 „Überdosierung“).

Herz-Kreislauf

Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) behandelt werden, sind streng zu überwachen. Ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da sich kardiale Effekte addieren können.

Überempfindlichkeit

Eine mögliche Kreuzallergie mit anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Hypovolämie

Patienten mit Hypovolämie gleich welcher Ursache können während einer epiduralen Anästhesie unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum eine plötzliche und schwere Hypotonie entwickeln.

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

Patienten in altersbedingt schlechtem Allgemeinzustand oder mit anderen beeinträchtigenden Faktoren wie teilweisem oder vollständigem AV-Block, fortgeschrittener Lebererkrankung oder schwerer Nierenfunk­tionsstörung benötigen besondere Aufmerksamkeit, auch wenn bei diesen Patienten eine Regionalanästhesie häufig angezeigt ist.

Patienten mit Funktionsstörungen von Leber und Niere

Ropivacain wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei wiederholter Verabreichung kann eine Verminderung der Dosis zur Anpassung an die verzögerte Ausscheidung erforderlich werden.

Bei Anwendung von Einzeldosen oder bei Kurzzeitanwendung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anpassung der Dosis im Allgemeinen nicht erforderlich. Azidose und verminderte Plasmaproteinkonzentration, wie sie häufig bei Patienten mit chronischem Nierenversagen beobachtet werden, erhöhen möglicherweise die systemische Toxizität.

Akute Porphyrie

Ropivacainhydrochlorid Injektions-/Infusionslösung kann möglicherweise eine Porphyrie auslösen und sollte bei Patienten mit akuter Porphyrie nur angewendet werden, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht.

Bei gefährdeten Patienten sollten angemessene Vorsichtsmaßnahmen entsprechend den Angaben in Standardwerken und / oder in Absprache mit einem Spezialisten ergriffen werden.

Langzeitanwendung

Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, die gleichzeitig mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin und Enoxacin behandelt werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Anwendung bei Kindern

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der intrathekalen Anwendung von Ropivacain ist bei Kindern nicht belegt. Aufgrund der Unreife des Stoffwechsels ist bei Neugeborenen eine besondere Aufmerksamkeit erforderlich. In klinischen Studien wurden bei Neugeborenen größere Schwankungen der Ropivacain-Plasmakonzentrationen beobachtet; bei dieser Altersgruppe könnte daher ein erhöhtes Risiko für systemische Toxizität bestehen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält maximal 3 mg Natrium pro ml. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ropivacain sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika oder Arznei­mittel erhalten, die strukturell mit Lokalanästhetika vom Amidtyp verwandt sind, z. B. bestimmte Anti­arrhythmika wie Lidocain und Mexiletin, da sich die systemischen toxischen Wirkungen addieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ropivacain und Allgemeinanästhetika oder Opioiden kann die jeweiligen (Neben-)Wirkungen verstärken. Es sind keine spezifischen Interaktionsstudien mit Ropivacain und Anti­arrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) durchgeführt worden, dennoch ist Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Cytochrom P450 (CYP) 1A2 ist an der Bildung von 3-Hydroxy-Ropivacain, dem Hauptmetaboliten, beteiligt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin, einem selektiven und wirksamen CYP1A2-Hemmer, war die Plasmaclearance von Ropivacain in vivo um bis zu 77 % vermindert. Somit können starke CYP1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Enoxacin zu Wechselwirkungen mit Ropivacain führen, wenn sie während einer längeren Anwendung von Ropivacain gleichzeitig gegeben werden. Eine längere Anwendung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, die begleitend mit starken CYP1A2-Hemmern behandelt werden (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem selektiven und wirksamen CYP3A4-Hemmer, war die Plasmaclearance von Ropivacain in vivo um 15 % vermindert. Die Hemmung dieses Isoenzyms ist jedoch wahrscheinlich nicht klinisch relevant.

In vitro ist Ropivacain ein kompetitiver Hemmer von CYP2D6, jedoch hemmt es dieses Isoenzym offen­sichtlich nicht bei den klinisch erreichten Plasmakonzentrationen.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Mit Ausnahme der epiduralen Anwendung in der Geburtshilfe gibt es keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ropivacain in der Schwangerschaft beim Menschen. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

Stillzeit

Es gibt keine Untersuchungen bei Menschen bezüglich des Übertritts von Ropivacain in die Muttermilch.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Abhängig von der Dosis können Lokalanästhetika einen geringen Einfluss auf mentale Funktionen und die Koordination haben. Auch wenn sonst keine deutlichen Zeichen einer ZNS-Toxizität vorhanden sind, können die motorische Beweglichkeit und die Reaktionsfähigkeit vorübergehend vermindert sein.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Allgemein

Das Nebenwirkungsprofil von Ropivacain ähnelt dem anderer lang wirksamer Lokalanästhetika vom Amidtyp. Nebenwirkungen müssen von den physiologischen Wirkungen der Nervenblockade selbst, z. B. einer Abnahme des Blutdrucks und Bradykardie während der intrathekalen Anästhesie, sowie von Ereig­nissen, die durch die Punktion verursacht werden (z. B. spinale Hämatome, postduraler Punktionskopfschmerz, Meningitis und epiduraler Abszess), unterschieden werden. Viele der am häufigsten berichteten Neben­wirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie, sind während Anästhesie und Operationen allgemein sehr häufig. Es ist nicht möglich, die Reaktionen, die durch die klinische Situation verursacht werden, von solchen zu unterscheiden, die durch das Arzneimittel oder die Blockade verursacht werden.

Eine totale spinale Blockade kann unter allen Lokalanästhetika auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal appliziert wird oder wenn eine zu große intrathekale Dosis angewendet wird. Systemische und lokale Nebenwirkungen von Ropivacain treten gewöhnlich wegen zu hoher Dosierung, schneller Resorption oder versehentlicher intravasaler Injektion auf. Wegen der niedrigen Dosierungen, die zur intrathekalen Anästhesie verwendet werden, sind systemische toxische Reaktionen jedoch nicht zu erwarten.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Organklassen	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Kopfschmerzen
	Häufig	Parästhesie, Schwindel, Hypästhesie
Herzerkrankungen	Sehr häufig	Bradykardie
Gefässerkrankungen	Sehr häufig	Hypotonie
	Häufig	Synkope
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	Harnretention
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Rückenschmerzen, Hypothermie, Rigor
	Selten	allergische Reaktionen (anaphylaktische Reak­tionen, angioneurotisches Ödem und Urtikaria)

Klassenbezogene Nebenwirkungen

Neurologische Komplikationen

Neuropathie und Funktionsstörungen des Rückenmarks (z. B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Cauda equina Syndrom) wurden mit der Regionalanästhesie in Zusammenhang gebracht und können in seltenen Fällen zu bleibenden Schäden führen. Diese Komplikationen sind unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum.

Totale spinale Blockade

Eine totale spinale Blockade kann auftreten, wenn eine zu hohe intrathekale Dosis angewendet wird.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen in erster Linie das zentrale Nervensystem (ZNS) und das kardio­vaskuläre System. Solche Reaktionen werden durch hohe Blutkonzentrationen eines Lokalanästhetikums verursacht, die bei einer (versehentlichen) intravaskuläre Injektion, Überdosierung oder außergewöhnlich schneller Resorption aus stark vaskularisierten Regionen auftreten können. ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während kardiale Reaktionen sowohl quantitativ als auch qualitativ stärker von dem Wirkstoff abhängen.

ZNS Toxizität

Bei toxischen Wirkungen auf das ZNS können Stufen mit Symptomen und Anzeichen ansteigenden Schweregrades unterschieden werden. Anfänglich werden Symptome wie Seh- oder Hörstörungen, periorales Taubheitsgefühl, Schwindelgefühl, Benommenheit, Kribbeln und Parästhesien beobachtet. Dysarthrie, Muskelsteifigkeit und Muskelzuckungen sind schwerwiegender und können einem Anfall von generalisierten Krämpfen vorausgehen. Solche Anzeichen dürfen nicht als ein neurotisches Verhalten missverstanden werden. Bewusstlosigkeit und Grand mal Anfälle können folgen, die einige Sekunden bis mehrere Minuten dauern können. Hypoxie und Hyperkapnie treten während der Konvulsionen rasch auf bedingt durch die erhöhte Muskelaktivität zusammen mit Respirationsstörungen. In schweren Fällen kann sogar eine Apnoe auftreten. Die respiratorische und metabolische Azidose verstärkt und verlängert die toxischen Wirkungen der Lokalanästhetika.

Die Regeneration folgt auf die Rückverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und die anschließende Metabolisierung und Ausscheidung. Die Regeneration kann schnell erfolgen, es sei denn, es wurden große Mengen injiziert.

Kardiovaskuläre Toxizität

Die Symptome der kardiovaskulären Toxizität sind schwerwiegender. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand können infolge hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums auftreten. Die i.v.-Infusion von Ropivacain bewirkte bei freiwilligen Probanden eine Verringerung der Reizleitung und Kontraktilität.

Toxischen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System gehen im Allgemeinen ZNS-Toxizitätssymptome voraus, es sei denn, der Patient erhält eine Allgemeinanästhesie oder ist durch Substanzen wie Benzo­diazepine oder Barbiturate stark sediert.

Kinder

Die Vergleichbarkeit von Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern und Erwachsenen ist zu erwarten mit Ausnahme von Hypotonie, die bei Kindern seltener auftritt (< 1 von 10) und Erbrechen, das bei Kindern häufiger vorkommt (> 1 von 10).

Bei Kindern ist das Erkennen früher Anzeichen von Toxizität bedingt durch Lokalanästhetika möglicher­weise schwierig, weil sie dies nicht verbal kommunizieren können.

Behandlung von akuter systemischer Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Eine unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion von Lokalanästhetika kann unmittelbare (innerhalb von Sekunden bis zu wenigen Minuten) systemische toxische Reaktionen verursachen. Bei einer Überdosierung können abhängig von der Injektionsstelle Spitzenplasmakonzentrationen erst nach ein bis zwei Stunden nach der Injektion erreicht werden. Zeichen von Toxizität können daher verzögert auftreten (siehe Abschnitt 4.8 „Akute systemische Toxizität, ZNS-Toxizität und kardiovaskuläre Toxizität“).

Aufgrund der geringen verabreichten Dosis ist nach einer intrathekalen Anwendung keine systemische Toxizität zu erwarten. Werden zu hohe Dosen in den Subarachnoidalraum appliziert, kann dies zu einer totalen spinalen Blockade führen.

Behandlung

Wenn akute systemische Intoxikationserscheinungen auftreten, muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort gestoppt werden. Symptome, die das ZNS betreffen (Krämpfe, Depression des ZNS), müssen umgehend durch entsprechende Unterstützung der Atmung und Freihalten der Atemwege und durch Verabreichung eines Antikonvulsivums behandelt werden.

Sollte ein Kreislaufstillstand eintreten, müssen umgehend kardiopulmonale Wiederbelebungsmaßnahmen ergriffen werden. Eine optimale Sauerstoffzufuhr, künstliche Beatmung und Kreislaufunterstützung sowie die Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.

Bei kardiovaskulärer Depression (Hypotonie, Bradykardie) sollte eine angemessene Behandlung mit intra­venösen Flüssigkeiten, vasopressorischen und/oder inotropen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

Bei Auftreten eines Herzstillstandes können längere Wiederbelebungsversuche erforderlich sein, um die kardiale Funktion wieder herzustellen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lokalanästhetika; Amide

ATC Code: N01BB09

Ropivacain ist ein lang wirksames Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. In hohen Dosen ruft es eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesie hervor, während es in niedrigeren Dosen sensorische Blockaden mit begrenzter und nichtprogressiver motorischer Blockade bewirkt.

Der Wirkmechanismus beruht auf einer reversiblen Verminderung der Membranpermeabilität der Nerven­faser für Natriumionen. Als Folge davon vermindert sich die Depolarisationsgeschwindigkeit und die Reizschwelle wird erhöht. Dies führt schließlich zu einer lokalen Blockade der Nervenimpulse.

Besonders charakteristisch für Ropivacain ist die lange Wirkdauer. Wirkungseintritt und Wirkdauer der Lokalanästhesie hängen vom Applikationsort und der Dosis ab, werden durch die Zugabe eines Vasokonstriktors (z. B. Adrenalin) jedoch nicht beeinflusst.

Weitere Informationen zu Wirkungseintritt und Wirkdauer von Ropivacain siehe Tabelle im Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung".

Gesunde Probanden vertrugen eine intravenöse Infusion von Ropivacain bei geringen Dosen gut, bei der maximal tolerierten Dosis traten die erwarteten ZNS Symptome auf. Die klinischen Erfahrungen mit Ropivacain deuten auf eine große therapeutische Breite hin, wenn es entsprechend den empfohlenen Dosierungen verwendet wird.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ropivacain hat ein Chiralitätszentrum und ist als reines S-(-)-Enantiomer verfügbar. Es ist gut fettlöslich. Alle Metaboliten haben eine lokalanästhetische Wirkung, jedoch mit beträchtlich geringerer Stärke und kürzerer Dauer als Ropivacain.

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, der Art der Anwendung und der Vaskularisierung des Gewebes der Injektionsstelle ab. Ropivacain hat eine lineare Pharmakokinetik, die maximale Plasmakonzentration (C_max) ist proportional zur Dosis.

Ropivacain wird vollständig und in zwei Phasen aus dem Epiduralraum resorbiert. Die Halbwertszeiten für die schnelle und die langsame Phase des biphasischen Prozesses liegen bei Erwachsenen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Die langsame Resorption ist der limitierende Faktor für die Elimination von Ropivacain, was erklärt, warum die gemessene Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger ist als nach intravenöser Anwendung.

Ropivacain hat eine mittlere Gesamtplasma-Clearance in der Größenordnung von 440 ml/min, eine renale Clearance von 1 ml/min, ein Verteilungsvolumen im Steady State von 47 l und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 h nach intravenöser Gabe. Ropivacain hat ein mittleres hepatisches Extraktionsverhältnis von ca. 0,4. Es ist im Plasma hauptsächlich an alpha-1-saures Glykoprotein (AAG) gebunden, der ungebundene Anteil beträgt ca. 6 %.

Bei kontinuierlicher epiduraler und interskalenärer Infusion wurde im Zusammenhang mit einem post­operativen Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins ein Anstieg der Gesamtkonzentration im Plasma beobachtet.

Schwankungen der ungebundenen, d. h. pharmakologisch aktiven Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakonzentration.

Aufgrund des mittleren bis geringen hepatischen Extraktionsverhältnisses von Ropivacain hängt die Eliminationsgeschwindigkeit von der ungebundenen Plasmakonzentration ab. Ein postoperativer Anstieg des alpha-1-sauren Glykoproteins (AAG) verringert die ungebundene Fraktion aufgrund erhöhter Protein­bindung, wodurch die Gesamtclearance sinkt und die Gesamtplasmakonzentration steigt. Das wurde in Studien bei Kindern und Erwachsenen beobachtet.

Die Clearance des ungebundenen Ropivacainanteils bleibt unverändert, was durch die gleichbleibende Konzentration des ungebundenen Anteils während einer postoperativen Infusion gezeigt wurde. Der unge­bundene Anteil im Plasma bedingt die systemischen pharmakodynamischen Effekte und die Toxizität.

Ropivacain überwindet die Plazentaschranke leicht, und es stellt sich schnell ein Gleichgewicht mit der ungebundenen Konzentration im Plasma ein. Das Ausmaß der Plasmaproteinbindung im Fetus ist geringer als bei der Mutter, was beim Fetus zu geringeren Gesamtplasmakonzentrationen führt als bei der Mutter.

Ropivacain wird extensiv metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung. Insgesamt werden nach intravenöser Gabe 86 % der Dosis über den Urin ausgeschieden, jedoch nur ca. 1 % als unveränderte Substanz. Der Hauptmetabolit ist das 3-Hydroxy-Ropivacain, wovon ca. 37% über den Urin ausgeschieden wird, hauptsächlich in konjugierter Form. Die Urin-Ausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, dem N-dealkylierten und dem 4-Hydroxy-dealkylierten Metaboliten beträgt ca. 1 - 3 %. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain treten nur in gerade nachweisbaren Konzentrationen im Plasma auf.

Ein vergleichbares Spektrum an Metaboliten wurde bei Kindern über 1 Jahr gefunden.

Es gibt keinen Hinweis auf eine In-vivo-Razemisierung von Ropivacain.

Anwendung bei Kindern

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde in einer gepoolten PK Patientenanalyse mit Daten von 192 Kindern zwischen 0 und 12 Jahren untersucht. Die Clearance des ungebundenen Ropivacains und des PPX-Metaboliten sowie das Verteilungsvolumen von ungebundenem Ropivacain hängen bis zur vollständigen Ausreifung der Leberfunktion von Körpergewicht und Alter ab. Danach hängen sie vorwiegend vom Körper­gewicht ab. Die Ausreifung ist für die Clearance des ungebundenen Ropivacains anscheinend mit 3 Jahren erreicht, für PPX bereits mit 1 Jahr und für das Verteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacains mit 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen des ungebundenen PPX ist nur vom Körpergewicht abhängig. PPX kann während der Epiduralinfusion kumulieren, da es eine längere Halbwertszeit und eine geringere Clearance besitzt.

Die Clearance des ungebundenen Ropivacains (Clu) erreichte bei Kindern über 6 Monaten Werte, die im für Erwachsene typischen Bereich lagen. Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Werte der Gesamt-Ropivacain-Clearance (CL) wurden nicht durch den postoperativen Anstieg des AAG beeinflusst.

Berechnungen der pharmakokinetischen Parameter aus der gepoolten pädiatrischen PK Analyse

^aMittleres Körpergewicht der jeweiligen Altersgruppe gemäß WHO Datenbank

^bClearance des ungebundenen Ropivacains

^cVerteilungsvolumen des ungebundenen Ropivacains

^dGesamtclearance für Ropivacain

^eTerminale Halbwertszeit von Ropivacain

^fTerminale Halbwertszeit von PPX

Die nach einer einzelnen Kaudal-Blockade kalkulierte mittlere maximale Plasmakonzentration der unge­bundenen Fraktion (Cu_max) war bei Neugeborenen höher und die Zeit bis Cu_max(t_max) erreicht war nahm mit zunehmendem Alter ab. Die kalkulierten mittleren ungebundenen Plasmakonzentrationen nach 72-stündiger kontinuierlicher epiduraler Infusion in den empfohlenen Dosierungen lagen bei Neugeborenen ebenfalls höher als bei Kleinkindern und Kindern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kalkulierte mittlere und beobachtete Bereiche von ungebundenem Cumax nach einmaliger Kaudal-Blockade

^a Ungebundene maximale Plasmakonzentration

^b Zeit bis die ungebundene maximale Plasmakonzentration erreicht ist

^c Beobachtete und dosisangepasste ungebundene maximale Plasmakonzentration

Im Alter von 6 Monaten, dem Zeitpunkt für eine Änderung der empfohlenen Dosierung zur kontinuierlichen epiduralen Infusion, erreicht die Clearance des ungebundenen Ropivacains 34 % und die Clearance des ungebundenen PPX 71 % des Wertes beim Erwachsenen. Im Vergleich zu älteren Kindern ist die systemische Verfügbarkeit bei Neugeborenen höher und bei Kindern zwischen 1 und 6 Monaten etwas höher, was mit der Unreife ihrer Leberfunktion zusammen hängt. Dies wird jedoch zum Teil dadurch kompensiert, dass bei Kleinkindern unter 6 Monaten für die kontinuierliche Infusion eine um 50 % reduzierte Dosierung empfohlen wird.

Eine auf den in der Patientenanalyse ermittelten PK Parametern und ihrer Varianz basierte Kalkulation für die Summe der Plasmakonzentrationen von ungebundenem Ropivacain und PPX zeigt, dass für eine einzelne Kaudal-Blockade die empfohlene Dosis in der jüngsten Altersgruppe um den Faktor 2,7 erhöht werden muss und bei den 1 bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4. Dies ist notwendig, damit der obere Grenzwert des 90 %-Konfidenzintervalls den Grenzwert für eine systemische Toxizität erreicht. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 bzw. 3,8.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter Gabe, zur Reproduktionstoxizität, zum mutagenen Potential und zur lokalen Toxizität ließen sich keine Risiken für die Anwendung beim Menschen erkennen, abgesehen von den Risiken, die aufgrund des Wirkmechanismus bei hohen Dosen von Ropivacain erwartet werden können (z. B. ZNS-Symptome einschließlich Konvulsionen und Kardiotoxizität).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (3,6%)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

In alkalischen Lösungen können Niederschläge auftreten, da Ropivacain bei einem pH > 7,0 schwer löslich ist.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arznei­mitteln verdünnt oder gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente Ampullen aus Polypropylen mit 10 ml Injektionslösung, in einer sterilen Kunststoff-Umhüllung, Packung mit 5 Ampullen.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und ist deshalb nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Das Arzneimittel muss vor dem Gebrauch visuell geprüft werden. Die Lösung soll nur dann verwendet werden, wenn sie klar und praktisch partikelfrei ist.

Die Ampulle darf nicht erneut autoklaviert werden. Wenn ein steriles Äußeres erforderlich ist, sollte das Behältnis mit der intakten, sterilen Umhüllung verwendet werden.

Die Polypropylen Ampullen sind geeignet für den Gebrauch mit Luerlock- und Luer-Spritzen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio S.p.A.

Strada Statale 67, Fraz. Granatieri

50018 Scandicci (Firenze)

Italien

F5 8. Zulassungsnummer

86665.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig