Fachinformation
(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

ROSUVASTATIN ASTRAZENECA 40 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

ROSUVASTATIN ASTRAZENECA 40 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 40 mg Rosuvastatin (als Rosuvastatin-Hemicalcium).

Sonstiger Bestandteil: Jede Filmtablette enthält 168,32 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Ovale, rosafarbene Tabletten, mit der Prägung „ZD4522“ auf einer Seite und „40“auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Hypercholesterinämie

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) oder gemischte Dyslipidämie (Typ IIb), zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. Bewegung, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend sind.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie zusätzlich zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

Vorbeugung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit erwartet hohem Risiko für erstmalige kardiovaskuläre Ereignisse (siehe Abschnitt 5.1), in Ergänzung der Korrektur anderer Risikofaktoren.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Der Patient sollte vor Behandlungsbeginn auf eine übliche cholesterinsenkende Diät eingestellt werden, die während des gesamten Behandlungszeitraums fortgesetzt werden sollte.

Die Dosierung sollte individuell entsprechend dem Therapieziel und dem Ansprechen des Patienten erfolgen, wobei die gültigen Therapierichtlinien herangezogen werden sollten.

Die Einnahme von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA kann zu jeder Tageszeit mit einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Behandlung von Hypercholesterinämie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg oder 10 mg Rosuvastatin einmal täglich zur Einnahme. Diese Empfehlung gilt sowohl bei Neueinstellungen von Patienten auf Statine als auch bei Patienten, die von anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern umgestellt werden.

Bei der Wahl der Anfangsdosis sollten der individuelle Cholesterinwert, ein zukünftiges Herz-Kreislauf-Risiko sowie das potenzielle Nebenwirkungsrisiko berücksichtigt werden (siehe unten).

Wenn erforderlich kann eine Dosisanpassung auf die nächsthöhere Dosis nach 4 Wochen erfolgen (siehe Abschnitt 5.1). Angesichts der erhöhten Melderate von Nebenwirkungen bei einer Rosuvastatin-Dosis von 40 mg im Vergleich zu niedrigeren Dosierungen (siehe Abschnitt 4.8) sollte letztlich eine Titration auf eine Maximaldosis von 40 mg Rosuvastatin pro Tag nur bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie sowie bei hohem kardiovaskulärem Risiko (besonders bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie) in Betracht gezogen werden, die das angestrebte Therapieziel mit 20 mg Rosuvastatin pro Tag nicht erreichen und bei denen routinemäßige Kontrollen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Überwachung durch einen Spezialisten wird zu Beginn der Anwendung der 40-mg-Dosierung von Rosuvastatin empfohlen.

Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse

In der Studie zur Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse war die angewendete Dosierung 20 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1)

Kinder und Jugendliche

Die pädiatrische Anwendung sollte nur von Spezialisten durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche zwischen 10 und 17 Jahren (Jungen im Tanner Stadium II und höher und bei Mädchen frühestens ein Jahr nach ihrer ersten Menstruation).

Bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt die übliche Anfangsdosis 5 mg täglich. Der übliche Dosisbereich liegt bei 5-20 mg oral einmal täglich. Wie es die pädiatrischen Behandlungsempfehlungen anraten, sollte die Einstellung bei pädiatrischen Patienten gemäß ihrer individuellen Reaktion und Tolerabilität erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche sollten eine standardisierte Diät zur Cholesterinsenkung durchführen, bevor eine Behandlung mit Rosuvastatin begonnen wird. Die Diät sollte während der Behandlung mit Rosuvastatin fortgeführt werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen über 20 mg sind in dieser Gruppe nicht untersucht worden.

Die 40 mg Tablette ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.

Kinder unter 10 Jahren

Die Erfahrung mit Kindern unter 10 Jahren beschränkt sich auf eine kleine Zahl von Kindern (im Alter von 8 bis 10 Jahren) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Daher wird die Anwendung von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Für Patienten über 70 Jahre wird eine Anfangsdosis von 5 mg Rosuvastatin pro Tag empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Davon abgesehen ist eine altersabhängige Dosisanpassung nicht erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Dosis 40 mg ist bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert. Die Anwendung von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist für alle Dosierungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die systemische Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin ist bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter nicht erhöht. Es wurde jedoch eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 8 und 9 beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten sollte eine Bestimmung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9. ROSUVASTATIN ASTRAZENECA ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Abstammung

Bei asiatischen Patienten wurde eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit asiatischer Abstammung ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag. Die Dosis 40 mg ist bei diesen Patienten kontraindiziert.

Patienten mit Prädisposition für Myopathie

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie ist 5 mg Rosuvastatin pro Tag (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosis 40 mg ist bei einigen dieser Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.3 Gegenanzeigen

ROSUVASTATIN ASTRAZENECA ist kontraindiziert bei Patienten:

• mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rosuvastatin oder einem der sonstigen Bestandteile,

• mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich einer ungeklärten und dauerhaften Erhöhung der Serumtransaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serumtransaminase-Konzentration auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes,

• mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),

• mit Myopathie,

• bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin,

• während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten kontrazeptiven Maßnahmen anwenden.

Die Dosis 40 mg ist bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse kontraindiziert. Solche Faktoren sind unter anderem:

• mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

• Hypothyreose

• erbliche Muskelerkrankungen in der persönlichen oder familiären Anamnese

• muskelschädigende Wirkungen durch eine frühere Einnahme eines Fibrates oder eines anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmers

• Alkoholmissbrauch

• Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können

• asiatische Abstammung

• gleichzeitige Anwendung von Fibraten

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wirkungen auf die Nieren

Eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie, meist tubulärer Genese, wurde bei Patienten beobachtet, die mit höheren Dosen ROSUVASTATIN ASTRAZENECA, insbesondere mit der 40-mg-Dosierung, behandelt wurden. Sie war in den meisten Fällen vorübergehend oder intermittierend. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Proteinurie ein Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren ist (siehe Abschnitt 4.8).

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende renale Nebenwirkungen für die Dosis 40 mg häufiger gemeldet.

Eine Beurteilung der Nierenfunktion als Teil der routinemäßigen Überwachung von Patienten, die mit einer Dosis von 40 mg behandelt werden, sollte in Betracht gezogen werden.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Bei Patienten, die mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z. B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse berichtet, insbesondere bei Dosierungen über 20 mg Rosuvastatin. Nach der Anwendung von Ezetimib in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden sehr seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei der gleichzeitigen Anwendung ist daher Vorsicht geboten.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist bei ROSUVASTATIN ASTRAZENECA die nach der Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für Rhabdomyolysen bei einer Dosis von 40 mg erhöht.

Creatinkinase-Bestimmung

Die Konzentration der Creatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen gemessen werden oder wenn andere mögliche Ursachen für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation der Messwerte verfälschen können. Falls die CK-Ausgangswerte zu Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestätigung der Ergebnisse durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte, die größer als das 5-fache des oberen Normwertes sind, bestätigt, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Vor der Behandlung

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte ROSUVASTATIN ASTRAZENECA bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse nur mit Vorsicht verschrieben werden. Solche Faktoren sind unter anderem:

• Nierenfunktionsstörungen

• Hypothyreose

• erbliche Muskelstörungen in der persönlichen oder familiären Anamnese

• muskelschädigende Wirkungen durch eine frühere Einnahme eines Fibrates oder eines anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmers

• Alkoholmissbrauch

• Alter über 70 Jahre

• Situationen, in denen erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können (siehe Abschnitt 5.2)

• gleichzeitige Anwendung von Fibraten

Bei solchen Patienten muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant (um mehr als das 5-fache) über dem oberen Normwert liegen, darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Die Patienten müssen aufgefordert werden, Muskelschmerzen aus ungeklärter Ursache, Muskelschwäche oder Krämpfe der Skelettmuskulatur unverzüglich zu melden, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

Die CK-Werte sollten bei diesen Patienten überwacht werden. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn die CK-Werte wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) oder wenn die muskulären Symptome starke und anhaltende Beschwerden verursachen (selbst wenn die CK-Werte weniger als das 5-fache oder genau das 5-fache des oberen Normwertes betragen).

Wenn die Symptome abgeklungen sind und die CK-Werte wieder im Normbereich liegen, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA oder einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in der niedrigsten Dosierung und mit einer engmaschiger Kontrolle in Betracht gezogen werden.

Eine routinemäßige Kontrolle der CK-Werte bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich.

In klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl von Patienten, die mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA zusammen mit einem weiteren Medikament behandelt wurden, keine Hinweise auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Eine erhöhte Inzidenz von Myositis und Myopathie wurde jedoch bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten (einschließlich Gemfibrozil), Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern oder Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und Gemfibrozil nicht empfohlen.

Der Vorteil einer weiteren Senkung der Lipidwerte durch eine gemeinsame Anwendung von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potenzielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden. Die 40-mg-Dosierung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

ROSUVASTATIN ASTRAZENECA sollte nicht bei Patienten mit akuten schweren Erkrankungen angewendet werden, die das Auftreten einer Myopathie begünstigen oder die für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig machen (z. B. Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle).

Wirkungen auf die Leber

So wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte ROSUVASTATIN ASTRAZENECA bei Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, vor sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA Leberfunktionstests durchzuführen. ROSUVASTATIN ASTRAZENECA muss abgesetzt oder in der Dosierung reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes ansteigt. Die nach Markteinführung registrierte Meldehäufigkeit für schwerwiegende hepatische Ereignisse (hauptsächlich erhöhte Lebertransaminase-Werte) war bei Anwendung der Dosis 40 mg erhöht.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch eine Hypothyreose oder ein nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA begonnen wird.

Abstammung

Pharmakokinetische Studien zeigen bei asiatischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine erhöhte Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2 ).

Proteasehemmer

Die gleichzeitige Einnahme mit Proteasehemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Lactoseintoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten ROSUVASTATIN ASTRAZENECA nicht einnehmen.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenekrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statin-Therapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus Die Rosuvastatin-Behandlung von Patienten mit Glucosehomöostase (5,6 - 6,9 mmol/L), wurde mit einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung des Längenwachstums (Körpergröße), Gewichts, BMI (Body Mass Index) und sekundärer Merkmale der sexuellen Reifung anhand der Tanner-Stadien bei pädiatrischen Patienten zwischen 10 und 17 Jahren, die Rosuvastatin einnehmen, beschränkt sich auf einen Zeitraum von einem Jahr. Nach einer 52-wöchigen Behandlung mit der Studienmedikation wurden keine Auswirkungen auf Wachstum, Gewicht, BMI oder geschlechtliche Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). Erfahrungen aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen sind eingeschränkt. Der Langzeiteffekt (> 1 Jahr) von Rosuvastatin auf die Pubertät ist unbekannt.

In klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen, die Rosuvastatin 52 Wochen erhielten, wurde im Vergleich zu klinischen Studien an Erwachsenen ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-fache des oberen Normwertes und muskuläre Symptome nach sportlicher Betätigung oder anderen verstärkt körperlichen Aktivitäten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ciclosporin

Während einer gleichzeitigen Behandlung mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und Ciclosporin waren die AUC-Werte für Rosuvastatin im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten Werte (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Ciclosporin.

Vitamin K-Antagonisten

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern können der Beginn der Behandlung mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA oder eine Steigerung der Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin oder einem anderen Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu einem Anstieg der International Normalised Ratio (INR) führen. Ein Absetzen oder eine Dosissenkung von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA können zu einer Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine angemessene Überwachung der INR wünschenswert.

Gemfibrozil und andere lipidsenkende Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und Gemfibrozil führte zu einem 2-fachen Anstieg der c_max und der AUC von Rosuvastatin (siehe Abschnitt 4.4). Nach den Ergebnissen spezifischer Wechselwirkungsstudien sind keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fenofibrat zu erwarten, doch könnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosierungen (von 1 g/Tag und höher) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie eine Myopathie hervorrufen können, wenn sie allein gegeben werden. Die Dosis 40 mg ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Diese Patienten sollten mit der Dosis 5 mg beginnen.

Ezetimib

Die gleichzeitige Anwendung von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und Ezetimib führte bei keinem dieser Arzneimittel zur einer Veränderung der AUC- oder c_max-Werte. Dennoch kann, was mögliche Nebenwirkungen betrifft, eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und Ezetimib nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Proteasehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern kann die systemische Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin erheblich erhöhen, wobei der exakte Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt ist. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden war die gleichzeitige Verabreichung von 20 mg Rosuvastatin und eines Kombinationsprodukts aus zwei Proteasehemmern (400 mg Lopinavir / 100 mg Ritonavir) mit einem 2- bis 5-fachen Anstieg der AUC_(0-24) bzw. der c_max verbunden. Bei HIV-Patienten, die Proteasehemmer erhalten, wird daher eine gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Antazida

Die gleichzeitige Verabreichung von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA zusammen mit einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazida-Suspension führte zu einer Senkung der Rosuvastatin-Plasmaspiegel um ca. 50 %. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn die Antazida-Dosis zwei Stunden nach ROSUVASTATIN ASTRAZENECA verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Erythromycin

Die gleichzeitige Einnahme von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und Erythromycin führte zu einer 20%igen Abnahme der AUC_(0-t) und zu einer 30%igen Senkung der c_max von Rosuvastatin. Diese Wechselwirkung dürfte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Erythromycin, verursacht werden.

Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie

Die gleichzeitige Gabe von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der AUC von Ethinylestradiol- bzw. Norgestrel. Diese erhöhten Plasmakonzentrationen sollten bei der Wahl der Dosierung oraler Verhütungsmittel berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und eine Hormonersatztherapie erhalten. Daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien angewendet und gut vertragen.

Andere Arzneimittel

Nach den Ergebnissen spezifischer Wechselwirkungsstudien sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Digoxin zu erwarten.

Cytochrom P-450-Enzyme

Ergebnisse aus In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass Rosuvastatin auf Cytochrom P-450-Isoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Außerdem ist Rosuvastatin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Rosuvastatin und Fluconazol (einem Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ketoconazol (einem Hemmstoff von CYP2A6 und CYP3A4) beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol (einem Hemmstoff von CYP3A4) und Rosuvastatin führte zu einer 28%igen Erhöhung der AUC von Rosuvastatin. Dieser geringe Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen. Daher werden keine Arzneimittelwechselwirkungen erwartet, die auf einem durch Cytochrom P-450-Isoenzyme vermittelten Metabolismus basieren.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

ROSUVASTATIN ASTRAZENECA ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden. Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die Entwicklung des Föten notwendig sind, überwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potentiell ausgehende Risiko den Nutzen einer Behandlung während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen einer Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls eine Patientin während der Anwendung von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA schwanger wird, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Rosuvastatin wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es liegen keine Daten bezüglich des Überganges von Rosuvastatin in die menschliche Muttermilch vor (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Es ist jedoch aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass ROSUVASTATIN ASTRAZENECA diese Fähigkeit beeinflusst. Wenn man aktiv am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

4.8 Nebenwirkungen

Die mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA beobachteten Nebenwirkungen sind üblicherweise leicht und vorübergehend. In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4 % der mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA behandelten Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Diabetes mellitus¹

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Verstopfung, Übelkeit, Abdominalschmerzen
Selten: Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus, flüchtiger Hautausschlag und Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Myalgie
Selten: Myopathie (einschließlich Myositis) und Rhabdomyolyse

Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie

¹ Beobachtet in der JUPITER-Studie (angegebene Gesamthäufigkeit von 2,8 % unter Rosuvastatin und 2,3 % unter Placebo), vorwiegend bei Patienten mit Glucosehomöostase (5,6 - 6,9 mmol/L).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen oft dosisabhängig.

Wirkungen auf die Nieren

Bei Patienten, die mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA behandelt wurden, wurde eine mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie beobachtet. Ein Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Dosierungen von 10 mg und 20 mg Rosuvastatin wurde bei weniger als 1 % der Patienten gesehen und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg Rosuvastatin behandelt wurden. Eine geringfügig erhöhte Häufigkeit des Anstiegs des Harnproteins von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosierung beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung liefert keine Belege, die auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Proteinurie und einer akuten oder fortschreitenden Nierenerkrankung hinweisen.

Bei Patienten, die mit ROSUVASTATIN ASTRAZENECA behandelt wurden, wurde eine Hämaturie beobachtet. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit gering ist.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur

Für alle Dosierungen von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA, insbesondere bei Dosierungen von mehr als 20 mg Rosuvastatin, wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur der behandelten Patienten berichtet, z. B. Myalgie, Myopathie (einschließlich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne akuter Niereninsuffizienz.

Bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, wurde ein dosisabhängiger Anstieg der CK-Werte beobachtet. Diese Veränderungen waren in der Mehrheit der Fälle geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CK-Werte erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen auf die Leber

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei einer kleinen Patientengruppe, die mit Rosuvastatin behandelt wurde, ein dosisabhängiger Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend.

Erfahrung nach der Markteinführung

Zusätzlich zu den obengenannten Nebenwirkungen wurde nach der Markteinführung von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Polyneuropathie, Gedächtnisverlust

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit nicht bekannt: Husten, Dyspnoe

Magen- und Darmerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Diarrhoe

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Ikterus, Hepatitis

Selten: Erhöhte Lebertransaminasen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr selten: Hämaturie

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle:

Häufigkeit nicht bekannt: Ödeme

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Depressionen

Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Albträume

Störung der Sexualfunktion

In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeit von Meldungen über Rhabdomyolyse sowie schwerwiegende renale und hepatische Nebenwirkungen (zumeist erhöhte Lebertransaminasen) ist bei der Dosis 40 mg erhöht.

Kinder und Jugendliche

In einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet. Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezielle Therapie einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Es sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden und die CK-Werte sollten überwacht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse von Nutzen ist.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10A A07

Wirkungsmechanismus

Rosuvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Rosuvastatin ist die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung.

Rosuvastatin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden, und es hemmt die Synthese von VLDL in der Leber. Dadurch wird die Gesamtzahl von VLDL- und LDL-Partikeln reduziert.

Pharmakodynamische Effekte

ROSUVASTATIN ASTRAZENECA senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyceridwerte und erhöht das HDL-Cholesterin. Außerdem senkt es die Plasmawerte von ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG und erhöht den von ApoA-I (siehe Tabelle 1). ROSUVASTATIN ASTRAZENECA senkt auch das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C und nonHDL-C/HDL-C sowie von ApoB/ApoA-I.

Tabelle 1 Ansprechen von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) auf die Behandlung (angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Prozent)

Dosis	N	LDL-C	Gesamt-C	HDL-C	TG	nonHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Eine therapeutische Wirkung tritt innerhalb einer Woche nach Beginn der Therapie ein, und 90 % des Maximaleffektes werden in zwei Wochen erreicht. Die maximale Wirkung wird gewöhnlich nach vier Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.

Klinische Wirksamkeit

ROSUVASTATIN ASTRAZENECA ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie mit und ohne Hypertriglyceridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie Abstammung, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.

Gepoolte Daten aus Phase-III-Studien haben gezeigt, dass ROSUVASTATIN ASTRAZENECA bei einem Großteil der Patienten mit Hypercholesterinämie vom Typ IIa und IIb (mittlere LDL-C-Ausgangswerte ca. 4,8 mmol/l) wirksam ist, wobei die anerkannten Richtwerte der European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) erreicht werden; ca. 80 % der mit 10 mg Rosuvastatin behandelten Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für die LDL-C-Konzentration (< 3 mmol/l).

In einer großangelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie erhielten 435 Patienten ROSUVASTATIN ASTRAZENECA in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg Rosuvastatin nach einem forcierten Titrationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Lipidparameter und die Therapieziele wurden erreicht.

Nach einer Titration auf eine tägliche Dosis von 40 mg Rosuvastatin (12-wöchige Behandlung) war der LDL-C-Wert um 53 % reduziert. 33 % der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für den LDL-C-Wert (< 3 mmol/l).

In einer offenen Studie nach dem forcierten Titrationsdesign wurde bei 42 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie das Ansprechen auf Dosen von 20 bis 40 mg ROSUVASTATIN ASTRAZENECA untersucht. In dieser Patientengruppe betrug die durchschnittliche LDL-C-Reduktion 22 %.

In klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl von Patienten zeigten sich additive Effekte für ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und Fenofibrat hinsichtlich der Senkung der Triglycerid-Serumkonzentration sowie für ROSUVASTATIN ASTRAZENECA und Niacin hinsichtlich des Anstiegs der HDL-C-Serumkonzentration (siehe Abschnitt 4.4).

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (METEOR) wurden 984 Patienten im Alter zwischen 45 und 70 Jahren mit einem geringen Risiko für eine koronare Herzkrankheit (definiert als Framingham-Risiko < 10 % über 10 Jahre) mit einem durchschnittlichen LDL-C Wert von 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) aber subklinischer Atherosklerose (durch die Messung der Intima-Media-Dicke an der Carotis ermittelt) randomisiert. Die Patienten erhielten zwei Jahre lang einmal täglich entweder 40 mg Rosuvastatin oder Placebo. Rosuvastatin verlangsamte im Vergleich zu Placebo den Zuwachs der maximalen Intima-­Media-Dicke(CIMT) an 12 Messpunkten der Karotiden um - 0,0145 mm/Jahr [95 % Konfidenzintervall -0,0196, - 0,0093, p < 0,0001]. Die Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert betrug mit Rosuvastatin - 0,0014 mm/Jahr (- 0,12 % / Jahr [nicht signifikant]), im Vergleich dazu wurde unter Placebo eine Zunahme um + 0,0131 mm/Jahr (1,12 % / Jahr (p < 0,0001)) registriert. Es wurde jedoch noch kein direkter Zusammenhang zwischen der CIMT-Reduktion und einer Senkung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse nachgewiesen. Die Population der METEOR-Studie hatte ein geringes Risiko für eine koronare Herzerkrankung und repräsentiert daher nicht die Zielgruppe von ROSUVASTATIN ASTRAZENECA in der Dosierung 40 mg. Die Dosis 40 mg sollte lediglich Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und mit hohem kardiovaskulärem Risiko verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

In der Studie zur Begründung der Statinanwendung in der Primärprevention: Eine Interventionsuntersuchung zur Bewertung von Rosuvastatin (JUPITER) wurde die Wirkung von Rosuvastatin auf das Auftreten von größeren atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignissen bei 17802 Männern (≥50 Jahre) und Frauen (≥60 Jahre) untersucht.

Die Studienteilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip Placebo (n=8901) oder 20 mg Rosuvastatin einmal täglich (n=8901) und wurden für eine Dauer von 2 Jahren beobachtet.

Die LDL-C-Konzentration wurde in der Rosuvastatin-Gruppe im Vergleich zu der Placebo-Gruppe um 45 % (p < 0,001) gesenkt.

Eine Post-hoc-Analyse einer Untergruppe von Hochrisiko-Patienten mit einer Ausgangs-Risikoberechnung nach Framingham von > 20 % (1558 Patienten) ergab eine signifikante Verminderung des kombinierten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt (p < 0,028) bei der Behandlung mit Rosuvastatin verglichen mit Placebo. Die absolute Verminderung des Risikos bei der Ereignisrate pro 1000 Patientenjahren war 8,8. Die Gesamtsterblichkeit (p=0,193) war in dieser Hochrisiko-Gruppe unverändert.

Eine Post-hoc-Analyse einer Untergruppe von Hochrisiko-Patienten (9302 Patienten insgesamt) mit einem Anfangsrisiko von > 5 % (extrapoliert, um Patienten über 65 Jahre zu erfassen) ergab eine signifikante Verminderung des kombinierten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt (p = 0,0003) bei der Behandlung mit Rosuvastatin verglichen mit Placebo. Die absolute Verminderung des Risikos bei der Ereignisrate war 5,1 pro 1000 Patientenjahren. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisiko-Gruppe unverändert (p=0,076).

In der JUPITER-Studie brachen 6,6 % der mit Rosuvastatin und 6,2 % der mit Placebo behandelten Patienten die Einnahme des Studienmedikamentes aufgrund eines unerwarteten Ereignisses ab.

Die häufigsten unerwarteten Ereignisse, die zur Behandlungsunterbrechung führten, waren:

Myalgien (0,3 % Rosuvastatin, 0,2 % Placebo), abdominale Schmerzen (0,03 % Rosuvastatin, 0,02 % Placebo) und Ausschlag (0,02 % Rosuvastatin, 0,03 % Placebo).

Die häufigsten unerwarteten Ereignisse deren Rate größer oder gleich Placebo war, sind Harnwegsinfektionen (8,7 % Rosuvastatin, 8,6 % Placebo), Nasen-Rachen-Entzündung (7,6 % Rosuvastatin, 7,2 % Placebo), Rückenschmerzen (7,6 % Rosuvastatin, 6,9 % Placebo) und Myalgien (7,6 % Rosuvastatin, 6,6 % Placebo).

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multi-Center-Studie über 12 Wochen (n=176, 97 männliche und 79 weibliche Testpersonen), gefolgt von einer 40-wöchigen (n=173, 96 männliche und 77 weibliche Testpersonen), offenen Rosuvastatin-Dosis-Titrationsphase, erhielten Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Tanner-Stadium II-V, Mädchen frühestens ein Jahr nach ihrer ersten Menstruation) 5, 10 oder 20 mg Rosuvastatin bzw. Placebo täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Anschließend erhielten alle Patienten für 40 Wochen täglich Rosuvastatin. Zu Studienbeginn waren ungefähr 30 % der Patienten 10-13 Jahre alt, und ungefähr 17 %, 18 %, 40 % und 25 % waren in Tanner-Stadium II, III, IV

bzw. V.

Rosuvastatin senkte das LDL-C um 38,3 % (bei 5 mg), 44,6 % (bei 10 mg) und 50 % (bei 20 mg) verglichen mit 0,7 % unter Placebo.

Am Ende der 40-wöchigen, offenen Titration bis zur Zieldosis, d. h. bis zu einer Maximaldosis von 20 mg einmal täglich hatten 70 von 173 Patienten (40,5 %) das Ziel von weniger als 2,8 mmol/L LDL-C erreicht.

Nach einer 52-wöchigen Behandlung mit der Studienmedikation zeigte sich kein Einfluss auf Wachstum, Körpergewicht, BMI oder sexuelle Reifung (siehe Abschnitt 4.4).

Erfahrungen aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen sind beschränkt.

Der Langzeiteffekt (>1 Jahr) von Rosuvastatin auf die Pubertät ist unbekannt. Diese Studie (n=176) wurde nicht auf den Vergleich seltener Medikamentenwechselwirkungen ausgelegt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Maximale Rosuvastatin-Plasmaspiegel werden ungefähr fünf Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 20 %.

Verteilung

Rosuvastatin wird großteils von der Leber aufgenommen, dem primären Ort der Cholesterinsynthese und der LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Rosuvastatin beträgt ca. 134 l. Ungefähr 90 % der verabreichten Menge von Rosuvastatin werden an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, gebunden.

Metabolismus

Rosuvastatin unterliegt einem begrenzten Metabolismus (ca. 10 %). In-vitro- Metabolisierungsstudien mit menschlichen Leberzellen zeigen, dass Rosuvastatin ein schwaches Substrat für einen auf dem Cytochrom-P-450-System basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das hauptsächlich beteiligte Isoenzym, CYP2C19, -3A4 und -2D6 waren in geringerem Ausmaß beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desmethyl- und Laktonmetaboliten. Der N-Desmethylmetabolit ist etwa 50 % weniger wirksam als Rosuvastatin, während die Laktonform als klinisch unwirksam angesehen wird. Mehr als 90 % der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität werden Rosuvastatin zugeschrieben.

Ausscheidung

Annähernd 90 % der Rosuvastatin-Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden (bestehend aus resorbiertem und nichtresorbiertem aktiven Wirkstoff). Der Rest wird über den Harn eliminiert. Ca. 5 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit nimmt bei höheren Dosierungen nicht zu. Das geometrische Mittel der Plasmaclearance beträgt ca. 50 l/Stunde (Abweichungskoeffizient 21,7 %). Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist bei der Aufnahme von Rosuvastatin durch die Leber der Membrantransporter OATP-C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Rosuvastatin über die Leber wichtig.

Linearität

Die Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin steigt proportional zur Dosierung. Die pharmakokinetischen Parameter werden durch mehrfache tägliche Einnahme nicht beeinflusst.

Spezielle Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Alter oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ist vergleichbar mit der von erwachsenen Freiwilligen (siehe Kinder und Jugendliche weiter unten).

Abstammung

Pharmakokinetische Studien zeigen eine annähernd zweifache Erhöhung der durchschnittlichen AUC- und c_max-Werte bei Asiaten (Japanern, Chinesen, Filipinos, Vietnamesen, Koreanern) im Vergleich zu Kaukasiern. Bei Indern ergab sich eine ungefähr 1,3-fache Erhöhung der mittleren AUC- und c_max-Werte. Eine pharmakokinetische Analyse mit Hilfe des Populationsansatzes zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevölkerungsgruppen.

Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von eingeschränkter Nierenfunktion hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rosuvastatin oder des N-Desmethylmetaboliten. Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 3-fache Zunahme der Plasmakonzentration und eine 9-fache Erhöhung der Konzentration des N-Desmethylmetaboliten. Die Steady-state Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50 % höher als bei gesunden Probanden.

Leberfunktionsstörungen

In einer Studie mit Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Leberfunktionsstörungen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Rosuvastatin bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter. Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh-Scores von 8 und 9) eine im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Child-Pugh-Scores erhöhte systemische Bioverfügbarkeit um mindestens das 2-fache. Es gibt keine Erfahrung bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämieim Alter von 10 –17 Jahren wurden nicht vollständig charakterisiert.

Eine kleine Pharmakokinetik-Studie mit Rosuvastatin (verabreicht als Tabletten) mit 18 pädiatrischen Patienten zeigte, dass die Auswirkungen bei pädiatrischen Patienten mit den Auswirkungen bei erwachsenen Patienten vergleichbar sind. Zusätzlich weisen die Ergebnisse darauf hin, dass keine große Abweichung bezüglich der Dosislinearität erwartet wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht evaluiert. Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien nicht festgestellt, waren aber bei Tieren bei Expositionsspiegeln, die ähnlich den Spiegeln bei klinischer Exposition waren, zu beobachten: In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen wurden histopathologische Leberveränderungen, die wahrscheinlich auf die pharmakologische Wirkung von Rosuvastatin zurückzuführen sind, in Mäusen, Ratten, in geringerem Maße mit Wirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen, beobachtet. Des Weiteren wurde bei höheren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden beobachtet. Bei Ratten zeigte sich eine Reprotoxizität durch reduzierte Wurfgrößen, vermindertes Wurfgewicht und einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere. Diese Effekte wurden bei maternaltoxischen Dosen beobachtet, bei denen die systemische Exposition ein Mehrfaches über dem therapeutischen Expositionsspiegel lag.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Tricalciumbis(phosphat)

Crospovidon (Typ B)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Triacetin

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Blisterpackungen aus Aluminiumlaminat/Aluminiumfolie

Packungsgrößen:

30 Filmtabletten [N 1]

100 Filmtabletten [N 3]

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

AstraZeneca GmbH

22876 Wedel

Telefon: 0 41 03 / 70 80

Produktanfragen: 0800 22 88 660

Telefax: 0 41 03 / 708 32 93

E-Mail: azinfo@astrazeneca.com

www.astrazeneca.de

8. Zulassungsnummer

58184.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28.01.2009

10. Stand der Information

April 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.