1. Bezeichnung des Arzneimittels

Roxi TAD^® 150 mg

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

1 Filmtablette enthält 150 mg Roxithro­mycin - entsprechend 150 mg Roxithromy­cin

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene:

Zur Behandlung von Infektionen durch Roxi­thromycin-empfindliche Krankheitserreger, die einer oralen Therapie zugänglich sind.

Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich:

Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis, Otitis me­dia.

Infektionen der Atemwege:

Bronchitis, Pneumonien (auch durch Cla­mydien, Mycoplasmen und Legionellen, Keuchhusten).

Infektionen der Haut:

Furunkulose, Pyodermie, Impetigo, Erysipel.

Infektionen des Urogenitaltraktes (bei Ju­gendlichen und Erwachsenen):

Urethritis, Cervicitis, Cervicovaginitis verur­sacht durch Chlamydien und Myco­plas­men.

Die offiziellen Richtlinien für den ange­messenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Roxi TAD 150 mg zu berück­sichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Dosierung und Art der Verabreichung rich­ten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem All­gemeinzustand des Patienten.

Erwachsene nehmen morgens und abends jeweils 1 Filmtablette (d.h. 300 mg Roxi­thromycin/Tag)

Kinder mit einem Körpergewicht von über 40 kg sowie Jugendliche können die Er­wachsenendosis von 300 mg Roxithromycin pro Tag erhalten (jeweils 150 mg morgens und abends).

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schweren Leberfunktions­störungen ist die Tagesdosis zu halbieren (Vgl. 4.4. Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen).

Dosierung bei Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind nach den vorliegenden pharmakokinetischen Untersuchungen Dosisanpassungen in der Regel nicht erforderlich.

Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch eine Kontrolle der Serumkonzentrationen von Roxithromycin ratsam und ggf. eine Do­sisreduktion oder Verlängerung des Dosie­rungsintervalls vorzunehmen.

Bei gleichzeitigen schweren Nieren- und Leberschäden ist die Serumkonzentration von Roxithromycin regelmäßig zu kon­trollieren und ggf. eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Dosierung bei älteren Menschen:

Eine Dosisreduktion ist in der Regel (bei nur altersentsprechender Einschränkung der Nie­renfunktion) nicht erforderlich.

Die Filmtablette ist unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eine Viertelstunde vor den Mahl­zeiten einzunehmen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Rückfälle bzw. Spätkomplikationen zu vermeiden. Auch eine Behandlung der Ure­thritis, der Cervicitis und der Cervicova­ginitis sollte diesen Zeitraum nicht unter­schreiten.

Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Er­fahrungen sollte Roxithromycin jedoch nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden. Bis zum Vorliegen wei­terer klinischer Erfahrung sollte Roxithro­mycin jedoch nicht länger als 10 Tage ein­genommen werden. Bei Streptokokken-In­fektionen sollte die Therapiedauer 10 Tage betragen, um Rückfälle bzw. Spätkompli­kationen zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen

Roxithromycin darf nicht angewendet wer­den bei:

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirk­stoff Roxithromycin oder gegen andere Ma­krolid-Antibiotika.

Wegen der Gefahr verstärkter Vasokonstrik­tion darf eine gleichzeitige Gabe von er­gotamin- oder dihydroergotaminhaltigen Arzneimitteln nicht erfolgen (s.a. 4.5 Wech­selwirkungen).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah­men für die Anwendung

Roxithromycin darf nur nach strenger Nut­zen-Risiko-Abschätzung verabreicht werden bei:

angeborenen oder erworbenen QT-Intervall-Verlängerungen

• Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

• klinisch relevanter Bradykardie

• symptomatische Herzinsuffizienz

• Herzrhythmusstörungen in der Vorge­schichte

• gleichzeitiger Gabe von QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (s.a. 4.5 Wechselwirkungen)

Bei längerer Anwendung von Roxithromycin sollte Leber- und Nierenfunktion überwacht werden.

Patienten mit gestörter Leberfunktion sollten Roxithromycin nicht einnehmen. Ist der Ein­satz von Roxithromycin bei strenger Indi­kationsstellung dennoch erforderlich, sind die leberspezifischen Laborparameter zu kontrollieren. Bei schweren Leberfunktions­störungen ist die Dosis zu halbieren (vgl. Dosierungsanleitung).

Treten während oder innerhalb der ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhal­tende Durchfälle auf, so ist an eine pseu­domembranöse Enterocolitis zu denken (siehe auch Abschnitt 4.8 "Nebenwirkun­gen/Maßnahmen bei Nebenwirkungen").

Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Roxi TAD 150 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mit­teln und sonstige Wechselwirkungen

Kontrazeptiva

In seltenen Fällen, insbesondere bei Auf­treten von Magen-Darm-Störungen wie Er­brechen und Durchfall, kann die Wirkung der „Pille“ unsicher sein. Es empfiehlt sich deshalb, bei einer Behandlung mit Roxi TAD 150 mg mg zusätzlich nicht-hormo­nelle empfängnisverhütende Maßnah­men anzuwenden.

Ergotamin/Dihydroergotamin

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithro­mycin und Ergotamin oder Dihydro­ergota­min kann zu Durchblutungsstörungen insbe­sondere an Fingern und Zehen führen.

Theophyllin

Die Anwendung von Roxithromycin bei Pa­tienten, die hohe Dosen Theophyllin er­halten, kann zu einem Anstieg des Serum-Theophyllins und zu einer Verstärkung der Theophyllin-Toxizität führen. Während der Behandlung mit Roxithromycin sollte daher die Serum-Konzentration von Theophyllin überwacht werden.

Antikoagulantien

Bei Patienten, die mit Roxithromycin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, ist in Einzelfällen eine Verstärkung der Ge­rinnungshemmung (Verlängerung der Pro­thrombinzeit, Erhöhung von PR bzw. INR bzw. Verminderung des Quick-Wertes) be­schrieben worden. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine Kontrolle der Messwerte für die Blutge­rinnung (Quick-Wert, INR oder PR) sinnvoll.

In pharmakologischen Studien wurde jedoch mit Warfarin keine Interaktion beobachtet.

Digoxin und andere Herzglycoside

Roxithromycin kann die Resorption von Di­goxin erhöhen. Ein vergleichbares Phäno­men wurde auch für andere Makrolide be­schrie­ben. Patienten, die mit Roxithromycin und Digoxin oder einem anderen Herzgly­cosid behandelt werden, müssen daher elek­trokar­diographisch überwacht werden. Eben­falls sollte die Serumkonzentration der Herz­glycoside kontrolliert werden.

Midazolam

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithro­mycin und Midazolam kann das Ausmaß der Bioverfügbarkeit von Midazolam erhöhen sowie die Eliminationshalbwertzeit verlän­gern und zu einer Zunahme der Midazolam-Wirkung führen.

Cyclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von Roxi­thromycin und Cyclosporin kann zu einem Anstieg der Cyclosporin-Serumkonzen­tra­tion führen. Eine Anpassung der Cyclospo­rin­dosierung dürfte in der Regel nicht er­forder­lich sein.

Eine Überwachung der Serumkonzentration von Cyclosporin und insbesondere der Nie­renfunktion des Patienten ist dennoch rat­sam.

QT-Intervall verlängernde Wirkstoffe

Einige Makrolide zeigen eine Wechselwir­kung mit anderen QT-Intervall-verlängern­den Substanzen. Deshalb wird die Gabe von Roxithromycin nicht in Kombination mit

• Antiarrhythmika der Klassen IA und III (u.a. Disopyramid)

• Neuroleptika wie Pimozid, Antidepres­siva

• bestimmten nicht sedierenden Anti­histami­nika wie Astemizol und Terfe­nadin

• Cisaprid

empfohlen. Dies könnte zu schweren ventri­kulären Arrhythmien wie z. B. Torsade de pointes führen.

4.6 Anwendung während Schwanger­schaft und Stillzeit

Schwangerschaft: Klinische Erfahrungen in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Ob­wohl in entsprechenden Untersuchungen bei verschiedenen Tierspezies keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte beobachtet wur­den, sollte Roxithromycin nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert.

Stillzeit: Klinische Erfahrungen in der Still­zeit liegen nicht vor, nur sehr geringe Men­gen Roxithromycin (weniger als 0,05% der eingenommenen Dosis) werden in die Mut­termilch ausgeschieden. Beim gestillten Säugling kann es aber evtl. dennoch zu Stö­rung der Darmflora, Sprosspilzbesiedlung und zu Sensibilisierung kommen. Deshalb sollte Roxithromycin während der Stillzeit nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Ab­schät­zung eindeutig indiziert. Außerdem wird dann Abstillen empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und das Bedienen von Ma­schinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestim­mungsgemäßem Gebrauch z.B. durch Auf­treten von Schwindel (s.a. Abschnitt 4.8 Ne­benwirkungen) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Füh­ren von Fahrzeugen, zum Bedienen von Ma­schinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im ver­stärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Do­siserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Allergische Reaktionen:

Gelegentlich ( 0,1% - < 1%) treten unter der Behandlung mit Roxithromycin Überemp­findlichkeitsreaktionen unterschiedlicher Schweregrade auf; meist als Haut- und Schleimhautreaktionen wie Rötung, Schwel­lung mit und ohne Juckreiz oder Purpura, seltener mit Schwellung von Gesicht, Zunge und/oder Kehlkopf, Atemnot bis hin zum lebensbedrohlichen Schock. In diesen Fällen ist Roxithromycin sofort abzusetzen; unter Umständen ist sofort entsprechende Behand­lung (z.B. Schocktherapie) erforderlich (s.a. Notfallmaßnahmen, Symptome, Gegenmit­tel).

Gastrointestinale Nebenwirkungen:

Unter der Behandlung mit Roxithromycin kann es häufig ( 1% - < 10%) zu gastro­intestinalen Störungen, wie z.B. Übelkeit, Brechreiz und/oder Erbrechen, Magen­schmerzen, Durchfall und selten ( 0,01% - < 0,1%) zu blutigem Durchfall oder einer pseudomembranösen Enterocolitis kommen.

Wirkungen auf Leber und Gallenwege:

Gelegentlich ( 0,1% - < 1%) wurde über einen vorübergehenden Anstieg der Serum­konzentration der Transaminasen (ALT, AST), der -GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins berichtet. Selten ( 0,01% - < 0,1%) wurden Anzeichen einer Leberzellschädigung (Hepatitis) mit Chole­stase beobachtet.

Bauchspeicheldrüse:

Selten ( 0,01% - < 0,1%) wurden während oder nach einer Behandlung mit Roxi­thro­mycin Anzeichen einer Pankreatitis beob­achtet, die nach Absetzen der Therapie re­versibel waren.

Nervensystem:

Selten ( 0,01% - < 0,1%) kommt es zu Kopfschmerzen, Schwindel oder Parästhe­sien.

Selten ( 0,01% - < 0,1%) sind auch Stö­rungen des Geschmacks- und/oder Geruchs­sinnes berichtet worden.

Herz-Kreislauf-System:

Selten ( 0,01% - < 0,1%) wurde berichtet über QT-Verlängerung und Herzrhythmus­störungen wie z. B. ventrikuläre Tachykar­dien und Torsade de pointes (s. a. „4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Sonstige Hinweise:

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgein­fektion mit solchen Erregern ist zu achten. Auftretende Folgeinfektionen sind entspre­chend zu behandeln.

Selten ( 0,01% - < 0,1%) kommt es zu Superinfektionen mit Candida, z.B. an Mund- und Vaginalschleimhaut.

Maßnahmen bei Nebenwirkungen

Pseudomembranöse Kolitis:

Hier muss der Arzt eine Beendigung der Therapie mit Roxithromycin in Abhängig­keit von der Indikation erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung ein­leiten (z.B. Einnahme von speziellen Anti­bio­tika/Chemotherapeutika, deren Wirksam­keit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktio­nen (z.B. Anaphylaxis):

Hier muss die Behandlung mit Roxithromy­cin sofort abgebrochen und die üblichen ent­sprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroide, Sym­pathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind eliminationsfördern­de Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung indiziert. Ein spezifisches Anti­dot ist nicht bekannt.

Symptome einer Überdosierung

Zu diesem Punkt fehlen bisher entsprechen­de Beobachtungen. Mit ausgeprägten gastro­intestinalen Nebenwirkungen und u.U. auch mit Hepatotoxizität ist zu rechnen (s.a. Ne­benwirkungen).

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA06

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin, bzw. Erythromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Da es derzeit keine Grenzwerte für Roxithromycin zur Beurteilung der Empfindlichkeit von Erregern gibt, stellt die Testung mit Erythromycin eine Alternative dar. Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Haemophilus influenzae	1 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 1 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Roxithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 11.12.2007):

Üblicherweise mpfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes 1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci°

Legionella pneumophila°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

¹ Resistenzrate in einigen Studien 10%

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption nach einmaliger Verabreichung

Nach oraler Verabreichung von Roxithromy­cin zeigte sich bei Probanden eine rasche Wirkstoffaufnahme. Die Resorptionsrate nach oraler Applikation beträgt etwa 60%. Roxithromycin ist 15 Minuten nach Verab­reichung im Serum nachweisbar; maximale Blutspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Nach oraler Einmalverabreichung von 150 mg Roxithromycin ließen sich bei erwachsenen Probanden folgende Werte er­mitteln:

Durchschnittliche maximale Plasmakonzen­tration 6,6 mg/l und durchschnittliche Plas­makonzentration 12 Stunden nach Einnahme 1,8 mg/l.

Nach Einmalverabreichung von 300 mg Ro­xithromycin beträgt der durchschnittliche maximale Plasmaspiegel 9,7 mg/l. Dieser Wert wird nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Nach 12 Stunden liegt der Plasmaspiegel bei 2,9 mg/l und nach 24 Stunden bei 1,2 mg/l.

Roxithromycin zeigt eine nichtlineare Kine­tik.

Resorption nach mehrmaliger Verabreichung

Durch die Verabreichung von 150 mg im Abstand von 12 Stunden ließen sich für 24 Stunden wirksame Plasmakonzentrationen gegenüber empfindlichen Erregern errei­chen. Nach wiederholter Gabe im 12stün­digen Intervall kommt es innerhalb von 2-4 Tagen zu einem Fließgleichgewicht (steady-state). Die dabei gemessenen mittleren Wirk­stoff­konzentrationen waren:

Maximale Plasmakonzentration 9,3 mg/l und minimale Plasmakonzentration 3,6 mg/l (kurz vor der im 12stündigen Intervall erfol­genden nächsten Einnahme).

Nach Gabe von 300 mg Roxithromycin im Abstand von 24 Stunden über 11 Tage be­trug die maximale Plasmakonzentration 10,9 mg/l.

Dieser Wert ist niedriger als erwartet, da Roxithromycin keine dosislineare Kinetik zeigt. In steady-state beträgt die Restkonzen­tration nach 24 Std. 1,7 mg/l.

Pharmakokinetik bei besonderen Patienten­gruppen

Ältere Patienten

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,5 Stunden erreicht und beträgt im Durch­schnitt 17,8 mg/l. Der Unterschied zu einer linearen Kinetik ist bei älteren Patienten aus­geprägter. Daher ist der Anstieg der Plasma­konzentration nach wiederholter Verabrei­chung niedriger als erwartet.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach 2,2 Stunden erreicht und beträgt 10,2 mg/l. Nach 24 Stunden beträgt der Plasmaspiegel noch 3,4 mg/l.

Gewebekonzentrationen

Das Verteilungsvolumen von Roxithromycin beträgt 0,4 l/kg. Nach oraler Zufuhr werden hohe Konzentrationen von Roxithromycin in Lunge, Prostata, Nebenhoden und Haut er­reicht. Roxithromycin war aber bei nicht ent­zündeten Meningen nicht im Liquor cere­brospinalis nachweisbar.

Roxithromycin wird in menschlichen Ma­krophagen, Monocyten und neutrophilen Granulocyten angereichert.

Proteinbindung

Die Serumproteinbindung erfolgt konzentra­tionsabhängig im Wesentlichen an saures -1-Glykoprotein. Der freie Roxithromycin-Anteil im Serum steigt mit zunehmender Serumkonzentration von Roxithromycin an. Im Konzentrationsbereich 0,84 – 4,2 mg/l liegt die Serumproteinbindung zwischen 96,4 und 93,3%, bei einer Serumkonzen­tration von 8,4 mg/l liegt sie bei 86,6% und bei einer Konzentration von 12,6 mg/l bei 73,4%.

Metabolismus

Roxithromycin wird zu etwa 35 % in der Le­ber metabolisiert. 3 Metabolite wurden iden­tifiziert, die im Urin und in den Faeces nachweisbar sind.

Serumhalbwertszeit

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Erwachsenen beträgt etwa 8-12 Stunden und bei Kindern etwa 20 Stunden.

Bei Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffi­zienz liegt die Eliminationshalbwertszeit bei etwa 16 Stunden.

Exkretion

Roxithromycin wird über die Galle elimi­niert und zu etwa 54 % mit den Faeces aus­ge­schieden. Etwa 30 % der eliminierten Sub­stanz in den Faeces besteht aus inaktiven Metaboliten. Im Urin erscheint unverändert etwa 10 % der zugeführten Dosis. Die renale Clearance ist sowohl dosis- als auch zeitab­hängig. Bzgl. der totalen Clearance und der extrarenalen Clearance liegen folgende Wer­te vor:

Cltot = 3,63 0,49 ml/min

Clnonrenalis = 3,24 0,59 ml/min

Etwa 10 % - 20 % der zugeführten Dosis wird abgeatmet.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1999 durchgeführte Bioverfüg­barkeitsuntersuchung an 36 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
maximale Plas­makonzentra­tion (Cmax) [ng/ml]	7540,33 (1728,69-10740,30)	7397,96 (3927,95-10702,98)
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzen­tration (tmax)[h]	1,60 (0,33-10,00)	1,53 (0,33-8,00)
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)[ng·h/ml]	99443,06 (41426,15-188442,84)	104236,53 (38299,93-197330,25)

Angabe der Werte als arithmetischer Mittel­wert und Streubreite.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach einer Roxithromycin-Exposition kann es - wie auch bei anderen Vertretern aus der Gruppe der Makrolide - zu einer QT-Inter­vall-Verlängerung kommen.

Toxizität bei wiederholter Anwendung: Hohe orale Gaben von 400 mg/kg/die über 4 Wochen führten bei der Ratte und dem Affen zu toxischen Effekten an der Leber, bei der Ratte kam es zusätzlich zu toxischen Reakti­onen an den männlichen Sexualorga­nen, dem endokrinen Pankreas, den Zähnen und den Knochen. Darüber hinaus kam es aufgrund einer verringerten Calciumresorp­tion zu einer negativen Calciumbilanz im Knochen.

Bei Hunden traten toxische Veränderungen an der Leber und den männlichen Gonaden sowie bei einer sechsmonatigen Gabe von Roxithromycin auch am exokrinen Pankreas auf.

Bei jungen Hunden führte Roxithromycin zu Veränderungen der chondralen Ossifikation ab dem sechsten Tag. Bei juvenilen Affen führten hohe orale Dosen von Roxithromy­cin über 4 Wochen zu histologischen Verän­derungen an der femoralen Epiphysenfuge.

In den Reproduktionsstudien kam es nach maternaltoxischen Dosen bei Ratte, Maus und Kaninchen zu erhöhten fetalen Ver­lusten nach Implantation und zur Verringe­rung der Fetengewichte.

Roxithromycin durchdringt die Placenta und erreicht im Fetus ca. 25% der mütterlichen Serumkonzentration.

Genotoxizität: Standarduntersuchungen zum Nachweis genotoxischer Wirkungen verlie­fen negativ.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Nie­drigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Carboxyme­thylstärke-Natrium (Typen A, B), Poloxamer (188), Povidon K 30, Magnesiumstearat, Talkum, Propylenglycol, Wasserfreie Glu­cose, Titandioxid (E 171), Hypromellose

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Roxithromy­cin beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-Blister mit Aluminium-Folie laminiert.

Packung mit 10, 20 Filmtabletten

Klinikpackung mit 10 x 30 Filmtabletten

7. Pharmazeutischer Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: (04721)606-0

Fax: (04721)606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummer

47320.01.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Verlängerung der Zulassung: 04.07.2008

10. Stand der Information

August 2008

11. Verschreibungspflichtig / Apotheken­pflicht

Verschreibungspflichtig