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Roxi-Q 150mg Filmtabletten

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Roxi-Q 150 mg Filmtabletten

Roxi-Q 300 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Roxi-Q 150 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 150 mg Roxithromycin.

Sonstiger Bestandteil: D-Gucose 1,12 mg (siehe Abschnitt 4.4)

Roxi-Q 300 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 300 mg Roxithromycin.

Sonstiger Bestandteil: D-Glucose 2,24 mg (siehe Abschnitt 4.4)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

Roxi-Q 150 mg Filmtabletten

Runde, gewölbte, fast weiße Filmtablette.

Roxi-Q 300 mg Filmtabletten

Runde, gewölbte, fast weiße Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette soll nicht geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Infektionen durch Roxithromycin-empfindliche Krankheitserreger, die einer oralen Therapie zugänglich sind (siehe Abschnitt 5.1).

Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich:

Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis, Otitis media.

Infektionen der Atemwege:
Bronchitis, Pneumonien (auch durch Chlamydien, Mycoplasmen und Legionellen), Keuchhusten.

Infektionen der Haut:
wie z.B. Furunkulose, Pyodermien, Impetigo und Erysipel bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Betalaktamantibiotika oder wenn diese Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

Infektionen des Urogenitaltraktes:
Urethritis, Cervicitis, Cervicovaginitis verursacht durch Chlamydien und Mycoplasmen.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Roxi-Q zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Roxi-Q 150 mg

Erwachsene nehmen morgens und abends jeweils 1 Filmtablette (d.h. 300 mg Roxithromycin/Tag).

Kinder mit einem Körpergewicht über 40kg sowie Jugendliche können die Erwachsenendosis von 300 mg Roxithromycin pro Tag erhalten (jeweils 150 mg morgens und abends).

Roxi-Q 300 mg

Erwachsene nehmen täglich morgens 1 Filmtablette. Die Filmtablette mit 300 mg ist für Patienten unter 40 kg Körpergewicht nicht geeignet.

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Tagesdosis zu halbieren (siehe Abschnitt 4.4.).

Dosierung bei Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind nach den vorliegenden pharmakokinetischen Untersuchungen Dosisanpassungen in der Regel nicht erforderlich.

Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch eine Kontrolle der Serumkonzentrationen von Roxithromycin ratsam und ggf. eine Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls vorzunehmen.

Bei gleichzeitigen schweren Nieren- und Leberschäden ist die Serumkonzentration von Roxithromycin regelmäßig zu kontrollieren und ggf. eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Dosierung bei älteren Menschen:

Eine Dosisreduktion ist in der Regel (bei nur altersentsprechender Einschränkung der Nierenfunktion) nicht erforderlich.

Die Filmtablette ist unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eine Viertelstunde vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Rückfälle bzw. Spätkomplikationen zu vermeiden. Auch eine Behandlung der
Urethritis, der Cervicitis und der Cervicovaginitis sollte diesen Zeitraum nicht unterschreiten.

Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollte Roxithromycin jedoch nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Roxithromycin darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Roxithromycin, gegen andere Makrolidantibiotika oder einen der sonstigen Bestandteile von Roxi-Q.

Wegen der Gefahr verstärkter Vasokonstriktion darf eine gleichzeitige Gabe von ergotamin- oder dihydroergotaminhaltigen Arzneimitteln nicht erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Therapie mit Substanzen wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid und Pimozid, die ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes, QT-Verlängerung) verursachen können, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Roxithromycin darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung verabreicht werden bei:

angeborenen oder erworbenen QT-Intervall-Verlängerungen,
Hypokaliämie, Hypomagnesiämie,
klinisch relevanter Bradykardie,
symptomatischer Herzinsuffizienz,
Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte,
gleichzeitiger Gabe von QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (siehe auch Abschnitt 4.5)

Roxi-Q sollte bei gleichzeitiger Behandlung mit wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Proteaseinhibitoren und Ketoconazol nur mit Vorsicht angewendet werden.

Roxi-Q ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Pharyngitis/Tonsillitis
Roxithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptoccus pyogenes verursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.

Sinusitis
Roxithromycin ist häufig nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute Otitis media
Roxithromycin ist häufig nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Ambulant erworbene Pneumonie
Aufgrund des häufigen Auftretens einer Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist Roxithromycin nicht das Mittel der ersten Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie und akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis.

Haut- und Weichteilinfektionen
Diese Infektionen werden meist durch Streptococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht. Beide Arten (insbesondere S. aureus) können resistent gegen Makrolide sein. In Fällen, in denen Beta-Lactam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z.B. Allergie gegen Beta-Lactame) gilt Roxi-Q als eine alternative Behandlungsoption.

Superinfektionen
Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilzen zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Roxi-Q und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Bei längerer Anwendung von Roxithromycin sollten Leber- und Nierenfunktion überwacht werden.

Patienten mit gestörter Leberfunktion sollten Roxithromycin nicht einnehmen. Ist der Einsatz von Roxithromycin bei strenger Indikationsstellung dennoch erforderlich, sind die leberspezifischen Laborparameter zu kontrollieren. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist die Dosis zu halbieren (vgl. Dosierungsanleitung).

Treten während oder innerhalb der ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Enterocolitis zu denken (siehe auch Abschnitt 4.8).

Es gibt keine Erfahrungen zur Anwendung der 150-mg-Dosis von Roxithromycin bei Kindern. Roxi-Q sollte bei Kindern und Erwachsenen mit einem Körpergewicht unter 40 kg nicht angewendet werden.

Wie bei anderen Makroliden bekannt, kann es unter Roxithromycin zu einer Verschlimmerung einer Myasthenia gravis kommen.

Bei Auftreten von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B Gesichts-, Zungen- und Kehlkopfschwellungen mit Einengung der Atemwege, Anaphylaxie) muss die Therapie mit Roxithromycin sofort abgebrochen werden und entsprechende Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Roxi-Q enthält Glucose. Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Roxi-Q nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontrazeptiva
In seltenen Fällen, insbesondere bei Auftreten von Magen-Darm-Störungen wie Erbrechen und Durchfall, kann die Wirkung der “Pille” unsicher sein. Es empfiehlt sich deshalb, bei einer Behandlung mit Roxi-Q zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Ergotamin/Dihydroergotamin
Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin kann zu Durchblutungsstörungen insbesondere an Fingern und Zehen führen.

Theophyllin
Die Anwendung von Roxithromycin bei Patienten, die hohe Dosen Theophyllin erhalten, kann zu einem Anstieg des Serum-Theophyllins und zu einer Verstärkung der Theophyllin-Toxizität führen. Während der Behandlung mit Roxithromycin sollte daher die Serum-Konzentration von Theophyllin überwacht werden.

Antikoagulantien
Bei Patienten, die mit Roxithromycin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, ist in Einzelfällen eine Verstärkung der Gerinnungshemmung (Verlängerung der Prothrombinzeit, Erhöhung von PR bzw. INR bzw. Verminderung des Quick-Wertes) beschrieben worden. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine Kontrolle der Messwerte für die Blutgerinnung (Quick-Wert, INR oder PR) sinnvoll.
In pharmakologischen Studien wurde jedoch mit Warfarin keine Interaktion beobachtet.

Digoxin und andere Herzglycoside
Roxithromycin kann die Resorption von Digoxin erhöhen. Ein vergleichbares Phänomen wurde auch für andere Makrolide beschrieben. Patienten, die mit Roxithromycin und Digoxin oder einem anderen Herzglycosid behandelt werden, müssen daher elektrokardiographisch überwacht werden. Ebenfalls sollte die Serumkonzentration der Herzglycoside kontrolliert werden.

Midazolam
Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Midazolam kann das Ausmaß der Bioverfügbarkeit von Midazolam erhöhen sowie die Eliminationshalbwertzeit verlängern und zu einer Zunahme der Midazolam-Wirkung führen.

Cyclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von Roxithromycin und Cyclosporin kann zu einem Anstieg der Cyclosporin-Serumkonzentration führen. Eine Anpassung der Cyclosporindosierung dürfte in der Regel nicht erforderlich sein.

Eine Überwachung der Serumkonzentration von Cyclosporin und insbesondere der Nierenfunktion des Patienten ist dennoch ratsam.

Bromocriptin
Roxithromycin kann die AUC und Plasmakonzentration von Bromocriptin signifikant anheben, was mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einhergeht.

QT-Intervall verlängernde Wirkstoffe
Einige Makrolide zeigen eine Wechselwirkung mit anderen QT-Intervall-verlängernden Substanzen. Deshalb wird die Gabe von Roxithromycin nicht in Kombination mit

Antiarrhythmika der Klassen IA (u.a. Disopyramid) und III,
Neuroleptika wie Pimozid, Antidepressiva,
bestimmten nicht sedierenden Antihistaminika wie Astemizol und Terfenadin,
Cisaprid

empfohlen (siehe Abschnitt 4.3). Dies könnte zu schweren ventrikulären Arrhythmien wie z.B. Torsade de Pointes führen.

Obwohl Roxithromycin ein relativ schwacher Cytochrom P450-Hemmer (CYP3A4) ist, kann diese Hemmung zu einer erhöhten Plasmakonzentration und verstärkten Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden führen.

Keine Wechselwirkungen bestehen mit

Antazida
H₂-Rezeptorantagonisten
Carbamazepin

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Klinische Erfahrungen in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Obwohl in entsprechenden Untersuchungen bei verschiedenen Tierspezies keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte beobachtet wurden, sollte Roxithromycin nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert.

Stillzeit:

Klinische Erfahrungen in der Stillzeit liegen nicht vor, nur sehr geringe Mengen Roxithromycin (weniger als 0,05% der eingenommenen Dosis) werden in die Muttermilch ausgeschieden. Beim gestillten Säugling kann es aber evtl. dennoch zu Störung der Darmflora, Sprosspilzbesiedlung und zu Sensibilisierung kommen. Deshalb sollte Roxithromycin während der Stillzeit nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert. Außerdem wird dann Abstillen empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch z.B. durch Auftreten von Schwindel (siehe auch Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

	Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeitsreaktionen	Angioneurotisches Ödem (Anschwellen von Gesicht, Zunge und/oder Kehlkopf), Dyspnoe, lebensbedrohlicher Schock
Psychiatri-sche Erkrankungen					Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems			Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Störungen des Geschmacks- und/oder Geruchssinnes		Verlust des Geschmacks- und/oder Geruchssinnes; Myasthenia gravis, Myasthenia-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)
Herz-erkrankungen				QT-Intervall-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen (wie ventrikuläre Tachykardie), Torsade de pointes (siehe 4.4 und 4.5)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointstinaltrakts	Durchfall, Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Magenschmerzen, Dyspepsie		Blutiger Durchfall, pseudomembranöse Enterocolitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung
Leber- und Gallenerkrankungen		Vorrübergehender Anstieg von Transaminasen, Gamma-Glutamyl-Transferase, alkalischer Phosphatase, Bilirubin	Anzeichen von Leberzellschädigung (Hepatitis) mit Cholestase		Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Haut-/ Schleimhautreaktionen (Rötung, Schwellung, Juckreiz, Purpura)			Erythema multiforme

* Die Häufigkeit dieser nach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen konnte anhand der Daten nicht berechnet werden.

Sonstige Hinweise:

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Auftretende Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %) kommt es zu Superinfektionen mit Candida, z.B. an Mund- und Vaginalschleimhaut.

Maßnahmen bei Nebenwirkungen

Pseudomembranöse Kolitis:

Hier muss der Arzt eine Beendigung der Therapie mit Roxithromycin in Abhängigkeit von der Indikation erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxis):

Hier muss die Behandlung mit Roxithromycin sofort abgebrochen und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind eliminationsfördernde Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung indiziert. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Symptome einer Überdosierung

Zu diesem Punkt fehlen bisher entsprechende Beobachtungen. Mit ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen und u.U. auch mit Hepatotoxizität ist zu rechnen (siehe auch Abschnitt 4.8).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA06

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

- Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

- Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

- Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin, bzw. Erythromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Da es derzeit keine Grenzwerte für Roxithromycin zur Beurteilung der Empfindlichkeit von Erregern gibt, stellt die Testung mit Erythromycin eine Alternative dar. Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Haemophilus influenzae	1 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 1 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Roxithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2010):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae ° ^$

Moraxella catarrhalis °

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Chlamydophila psittaci °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) ⁺

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption nach einmaliger Verabreichung

Nach oraler Verabreichung von Roxithromycin zeigte sich bei Probanden eine rasche Wirkstoffaufnahme. Die Resorptionsrate nach oraler Applikation beträgt etwa 60%. Roxithromycin ist 15 Minuten nach Verabreichung im Serum nachweisbar; maximale Blutspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Nach oraler Einmalverabreichung von 150 mg Roxithromycin ließen sich bei erwachsenen Probanden folgende Werte ermitteln:

Durchschnittliche maximale Plasmakonzentration 6,6 mg/l und durchschnittliche Plasmakonzentration 12 Stunden nach Einnahme 1,8 mg/l.

Nach Einmalverabreichung von 300 mg Roxithromycin beträgt der durchschnittliche maximale Plasmaspiegel 9,7 mg/l. Dieser Wert wird nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Nach 12 Stunden liegt der Plasmaspiegel bei 2,9 mg/l und nach 24 Stunden bei 1,2 mg/l.

Roxithromycin zeigt eine nichtlineare Kinetik.

Resorption nach mehrmaliger Verabreichung

Durch die Verabreichung von 150 mg im Abstand von 12 Stunden ließen sich für 24 Stunden wirksame Plasmakonzentrationen gegenüber empfindlichen Erregern erreichen. Nach wiederholter Gabe im 12stündigen Intervall kommt es innerhalb von 2-4 Tagen zu einem Fließgleichgewicht (steady-state). Die dabei gemessenen mittleren Wirkstoffkonzentrationen waren:

Maximale Plasmakonzentration 9,3 mg/l und minimale Plasmakonzentration 3,6 mg/l (kurz vor der im 12stündigen Intervall erfolgenden nächsten Einnahme).

Nach Gabe von 300 mg Roxithromycin im Abstand von 24 Stunden über 11 Tage betrug die maximale Plasmakonzentration 10,9 mg/l.

Dieser Wert ist niedriger als erwartet, da Roxythromycin keine dosislineare Kinetik zeigt. In steady-state beträgt die Restkonzentration nach 24 Std. 1,7 mg/l.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,5, Stunden erreicht und beträgt im Durchschnitt 17,8 mg/l. Der Unterschied zu einer linearen Kinetik ist bei älteren Patienten ausgeprägter. Daher ist der Anstieg der Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung niedriger als erwartet.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach 2,2 Stunden erreicht und beträgt 10,2 mg/l. Nach 24 Stunden beträgt der Plasmaspiegel noch 3,4 mg/l.

Gewebekonzentrationen

Das Verteilungsvolumen von Roxithromycin beträgt 0,4 l/kg. Nach oraler Zufuhr werden hohe Konzentrationen von Roxithromycin in Lunge, Prostata, Nebenhoden und Haut erreicht. Roxithromycin war aber bei nicht entzündeten Meningen nicht im Liquor cerebrospinalis nachweisbar.

Roxithromycin wird in menschlichen Makrophagen, Monocyten und neutrophilen Granulocyten angereichert.

Proteinbindung

Die Serumproteinbindung erfolgt konzentrationsabhängig im Wesentlichen an saures α-1-Glykoprotein. Der freie Roxithromycin-Anteil im Serum steigt mit zunehmender Serumkonzentration von Roxithromycin an. Im Konzentrationsbereich 0,84 – 4,2 mg/l liegt die Serumproteinbindung zwischen 96,4 und 93,3%, bei einer Serumkonzentration von 8,4 mg/l liegt sie bei 86,6% und bei einer Konzentration von 12,6 mg/l bei 73,4%.

Metabolismus

Roxithromycin wird zu etwa 35 % in der Leber metabolisiert. 3 Metabolite wurden identifiziert, die im Urin und in den Faeces nachweisbar sind.

Serumhalbwertszeit

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Erwachsenen beträgt etwa 8-12 Stunden und bei Kindern etwa 20 Stunden.

Bei Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegt die Eliminationshalbwertszeit bei etwa 16 Stunden.

Exkretion

Roxithromycin wird über die Galle eliminiert und zu etwa 54 % mit den Faeces ausgeschieden. Etwa 30 % der eliminierten Substanz in den Faeces besteht aus inaktiven Metaboliten. Im Urin erscheint unverändert etwa 10 % der zugeführten Dosis. Die renale Clearance ist sowohl dosis- als auch zeitabhängig. Bzgl. der totalen Clearance und der extrarenalen Clearance liegen folgende Werte vor:

Cltot = 3,63 0,49 ml/min

Clnonrenalis = 3,24 0,59 ml/min

Etwa 10 % - 20 % der zugeführten Dosis wird abgeatmet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach einer Roxithromycin-Exposition kann es - wie auch bei anderen Vertretern aus der Gruppe der Makrolide - zu einer QT-Intervall-Verlängerung kommen.

Toxizität bei wiederholter Anwendung: Hohe orale Gaben von 400 mg/kg/die über 4 Wochen führten bei der Ratte und demAffen zu toxischen Effekten an der Leber, bei der Ratte kam es zusätzlich zu toxischen Reaktionen an den männlichen Sexualorganen, dem endokrinen Pankreas, den Zähnen und den Knochen. Darüber hinaus kam es aufgrund einer verringerten Calciumresorption zu einer negativen Calciumbilanz im Knochen.

Bei Hunden traten toxische Veränderungen an der Leber und den männlichen Gonaden sowie bei einer sechsmonatigen Gabe von Roxithromycin auch am exokrinen Pankreas auf.

Bei jungen Hunden führte Roxithromycin zu Veränderungen der chondralen Ossifikation ab dem sechsten Tag. Bei juvenilen Affen führten hohe orale Dosen von Roxithromycin über 4 Wochen zu histologischen Veränderungen an der femoralen Epiphysenfuge.

In den Reproduktionsstudien kam es nach maternaltoxischen Dosen bei Ratte, Maus und Kaninchen zu erhöhten fetalen Verlusten nach Implantation und zur Verringerung der Fetengewichte.

Roxithromycin durchdringt die Placenta und erreicht im Fetus ca. 25% der mütterlichen Serumkonzentration.

Genotoxizität: Standarduntersuchungen zum Nachweis genotoxischer Wirkungen verliefen negativ.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Roxi-Q 150 mg Filmtabletten

Hyprolose (5.0 – 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen), Poloxamer (188), Povidon K 29-32, Mikrokristalline Cellulose, Talkum, Hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hypromellose, Propylenglykol, D-Glucose, Titandioxid
(E 171).

Roxi-Q 300 mg Filmtabletten

Hyprolose (5.0 – 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen), Poloxamer (188), Povidon K 29-32, Mikrokristalline Cellulose, Talkum, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hypromellose, Propylenglykol, D-Glucose, Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterfolie aus PVC/PVDC und Aluminiumfolie.