Document: 31.07.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 31.10.2013   Fachinformation (deutsch)
• 31.07.2013   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

roxidura 150 mg Filmtabletten

roxidura 300 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

roxidura 150 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 150 mg Roxithromycin

roxidura 300 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 300 mg Roxithromycin

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

roxidura 150 mg Filmtabletten:

weiße, runde Filmtablette

roxidura 300 mg Filmtabletten:

weiße, runde Filmtablette mit einseitiger Bruchkerbe. Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung folgender Infektionen durch Roxithromycin-empfindliche Erreger, die einer oralen Therapie zugänglich sind: (siehe Abschnitt 4.4. und 5.1):

• Ambulant erworbene Pneumonie, insbesondere Pneumonie verursacht durch Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila psittachi (Ornithose) oder Chlamydophila pneumoniae (TWAR).

• Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert).

• Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert).

• Tonsillitis, Pharyngitis und akute Otitis media bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen b-Lactam-Antibiotika, oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

• Haut- und Weichteilinfektionen, wie Furunkulose, Pyodermie, Impetigo, Erysipel bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen b-Lactam-Antibiotika, oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

• Urethritis, Zervizitis, Zervikovaginitis, verursacht durch Chlamydien und Mycoplasmen (mit Ausnahme von Gonokokken-Infektionen).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von roxidura 150 mg/-300 mg zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Allgemeinzustand des Patienten.

roxidura 150 mg Filmtabletten:

Erwachsene nehmen morgens und abends jeweils 1 Filmtablette (d.h. 300 mg Roxithromycin/Tag)

Kinder mit einem Körpergewicht von über 40kg sowie Jugendliche können die Erwachsenendosis von 300 mg Roxithromycin pro Tag erhalten (jeweils 150 mg morgens und abends).

roxidura 300 mg Filmtabletten

Erwachsene nehmen täglich morgens 1 Filmtablette oder morgens und abends jeweils eine ½ Filmtablette (d.h. 300 mg Roxithromycin/Tag).

Kinder mit einem Körpergewicht von über 40kg sowie Jugendliche können die Erwachsenendosis von 300 mg Roxithromycin pro Tag erhalten (jeweils 150 mg (entsprechend ½ Tablette roxidura 300 mg) morgens und abends).

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Tagesdosis zu halbieren (Vgl. 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Dosierung bei Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind nach den vorliegenden pharmakokinetischen Untersuchungen Dosisanpassungen in der Regel nicht erforderlich.

Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch eine Kontrolle der Serumkonzentrationen von Roxithromycin ratsam und ggf. eine Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls vorzunehmen.

Bei gleichzeitigen schweren Nieren- und Leberschäden ist die Serumkonzentration von Roxithromycin regelmäßig zu kontrollieren und ggf. eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Dosierung bei älteren Menschen:

Eine Dosisreduktion ist in der Regel (bei nur altersentsprechender Einschränkung der Nierenfunktion) nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Die Filmtablette ist unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eine Viertelstunde vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Rückfälle bzw. Spätkomplikationen zu vermeiden. Auch eine Behandlung der Urethritis, der Cervicitis und der Cervicovaginitis sollte diesen Zeitraum nicht unterschreiten.

Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollte Roxithromycin jedoch nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.

Tabletten sollten etwa eine Viertelstunde vor der Mahlzeit gegeben werden, da der Wirkstoff dann am besten vom Körper aufgenommen wird.

4.3 Gegenanzeigen

Roxithromycin darf nicht angewendet werden bei

4.4 BesondereWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In Fällen, in denen b-Lactam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z.B. Allergie gegen Beta-Lactame), gilt roxidura 150 mg/-300 mg als eine alternative Behandlungsoption.

Schwere Vasokonstriktionen mit möglicher Nekrose der Extremitäten wurden bei gleichzeitiger Gabe von Makroliden mit gefäßverengend wirkenden Ergotamin- bzw. Dihydroergotaminderivaten berichtet. Vor der Verschreibung von Roxithromycin muss die gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalkaloiden und ihren Derivaten ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

QT-Intervall-Verlängerung

Roxithromycin darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung verabreicht werden bei:

• angeborenen oder erworbenen QT-Intervall-Verlängerungen

• Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

• klinisch relevanter Bradykardie

• symptomatische Herzinsuffizienz

• Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte

• gleichzeitiger Gabe von QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5.). Dies schließt Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid) und der Klasse III (z. B. Dofetilid, Amiodaron) ein sowie Citalopram, trizyklische Antidepressiva, Methadon, manche Antipsychotika (z. B. Phenothiazine), Fluorochinolone (z. B. Moxifloxacin), manche Antimykotika (z. B. Fluconazol, Pentamidin) und manche antiviralen Arzneistoffe (z. B. Telaprevir).

roxidura 150 mg/-300 mg ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Pharyngitis/Tonsillitis

Roxithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenesverursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.

Akute Otitis media

Roxithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Ambulant erworbene Pneumonie

Aufgrund des häufigen Auftretens einer Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist Roxithromycin nicht das Mittel der ersten Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie und akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis.

Haut- und Weichteilinfektionen

Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenesverursacht. Beide Arten (insbesondere S. aureus) können resistent gegen Makrolide sein.

Superinfektionen

Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilzen zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit roxidura 150 mg/-300 mg und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxis)

Hier muss die Behandlung mit Roxithromycin sofort abgebrochen und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Myasthenia gravis

Wie bei anderen Makroliden bekannt, kann es unter Roxithromycin zu einer Verschlimmerung einer Myasthenia gravis kommen (siehe 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung von Roxithromycin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird nicht empfohlen. Ist der Einsatz von Roxithromycin bei strenger Indikationsstellung dennoch erforderlich, sind die leberspezifischen Laborparameter zu kontrollieren. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist die Dosis zu halbieren (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei oraler Anwendung werden nur etwa 10 % der verabreichten Roxithromycin-Dosis bzw. der entstehenden Metaboliten über die Nieren eliminiert. Eine Dosisanpassung ist bei eingeschränkter Nierenfunktion in der Regel nicht erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch eine Kontrolle der Serumkonzentrationen von Roxithromycin ratsam und ggf. eine Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Clostridium-difficile-assoziierte Erkrankungen
Treten während oder innerhalb der ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende und/oder blutige Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Enterokolitis zu denken (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine pseudomembranöse Enterokolitis vermutet wird, ist die Behandlung mit Roxithromycin sofort abzubrechen.

Kontrollen

Bei der Anwendung von Roxithromycin, insbesondere bei längerer Anwendung (über zwei Wochen hinaus), sollten Blutbild, Leber- und Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

In der Regel ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten roxidura 150 mg/-300 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

• Vasokonstruktive Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin und ihre Derivate, siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

• Obwohl Roxithromycin ein relativ schwacher Cytochrom-P450-Hemmer (CYP3A4) ist, kann diese Hemmung zu einer erhöhten Plasmakonzentration und verstärkten Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, führen.

Substrate anderer CYP3A-Isoenzyme wurden aufgrund des aus der Wechselwirkung mit Inhibitoren dieses Isoenzyms, einschließlich der Makrolide, resultierenden Anstiegs ihrer Serumspiegel mit QT-Intervall-Verlängerungen und/oder Herzrhythmusstörungen (insbesondere Torsade de pointes) in Verbindung gebracht. Obwohl Roxithromycin nur in geringem Ausmaß CYP3A komplexieren kann und auf diese Weise den Metabolismus von Substraten dieses Isoenzyms inhibiert, kann eine potenzielle klinische Bedeutung einer Wechselwirkung mit diesen Substanzen weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Daher ist die gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bestimmte Makrolide können aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen zu erhöhten Terfenadin-Serumspiegeln führen. Dies kann zu schweren ventrikulären Arrhythmien, insbesondere zu Torsade de pointes, führen. Solche Reaktionen wurden bisher für Roxithromycin nicht gemeldet und auch in einer Studie mit einer begrenzten Anzahl Probanden konnten keine relevanten EKG-Veränderungen gezeigt werden. Dennoch ist die Kombination von Roxithromycin mit Terfenadin kontraindiziert.

Nicht empfohlene Kombinationen

Wenn Roxithromycin Patienten gegeben wird, die andere QT-Intervall verlängernde Substanzen einnehmen/anwenden (siehe Abschnitt 4.4), ist besondere Vorsicht geboten. Dies schließt ein:

In pharmakologischen Studien mit gesunden Probanden wurde mit Warfarin keine Interaktion beobachtet. In Einzelfällen ist jedoch eine Verstärkung der Gerinnungshemmung (Verlängerung der Prothrombinzeit, Erhöhung von PR bzw. INR bzw. Verminderung des Quick-Wertes) bei Patienten, die mit Roxithromycin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, beschrieben worden. Diese könnte mit der Infektion erklärt werden. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine Kontrolle der Messwerte für die Blutgerinnung (Quick-Wert, INR oder PR) sinnvoll.

In einer In-vitro-Studie konnte die Verdrängung von Disopyramid aus der Plasmaproteinbindung durch Roxithromycin gezeigt werden. Ein solcher Effekt könnte in vivo zu erhöhten Serumspiegeln von ungebundenem Disopyramid führen. Daher sollten die Patienten elektrokardiografisch überwacht und wenn möglich sollten die Disopyramid-Serumspiegel kontrolliert werden.

Empfohlene Vorsichtsmaßnahmen bei bestimmten Kombinationen

In einer Studie konnte gezeigt werden, dass Roxithromycin die Resorption von Digoxin bei gesunden Probanden erhöhen kann. Dieser Effekt, der häufig bei anderen Makroliden auftritt, kann sehr selten zu einer erhöhten Toxizität der Herzglykoside führen. Diese kann sich in Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen oder Schwindel äußern oder zu Erregungsleitungsstörungen am Herzen und/oder zu Arrhythmien führen. Patienten, die mit Roxithromycin und Digoxin oder einem anderen Herzglykosid behandelt werden, müssen daher elektrokardiografisch überwacht werden und wenn möglich sollten die Serumspiegel der Herzglykoside kontrolliert werden. Dies ist insbesondere geboten, wenn Symptome einer Herzglykosid-Überdosierung auftreten.

In klinischen Studien mit einer sehr geringen Patientinnen-Zahl konnte kein Einfluss von Roxithromycin auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva, die Östrogene und Progesterone enthalten, nachgewiesen werden. In seltenen Fällen, insbesondere bei Auftreten von Magen-Darm-Störungen wie Erbrechen und Durchfall, kann jedoch die Wirkung der „Pille“ unsicher sein. Daher empfiehlt es sich, bei einer Behandlung mit roxidura 150 mg/-300 mg zusätzlich nicht hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Roxithromycin und HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) besteht auf Grund der erhöhten Statinexposition das potentielle Risiko von Muskelschädigungen wie Rhabdomyolyse. Die Anwendung von Roxithromycin zusammen mit einem Statin sollte unter Vorsicht erfolgen und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Myopathie hin überwacht werden.

Andere Kombinationen, bei denen mit Wechselwirkungen zu rechnen ist

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin (300 mg täglich) und Midazolam (15 mg oral) führte in Studien zu einer Steigerung der Bioverfügbarkeit (AUC) von Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) um 47 %, die zu einer Zunahme der Midazolam-Wirkung führen kann.

Die Anwendung von Roxithromycin bei Patienten, die Theophyllin erhalten, kann zu einem Anstieg des Serum-Theophyllins und zu einer Verstärkung der Theophyllin-Toxizität führen. Im Allgemeinen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Während der Behandlung mit Roxithromycin sollte daher die Serum-Konzentration von Theophyllin überwacht werden, insbesondere bei Patienten, die hohe Theophyllin-Dosierungen erhalten.

Roxithromycin kann die Bioverfügbarkeit (bzw. die AUC) und die Plasmaspiegel von Bromocriptin steigern und dadurch das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen dieses Wirkstoffs erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Roxithromycin und Ciclosporin kann zu einem Anstieg der Ciclosporin-Serumkonzentration führen. In einer klinischen Studie zur Bewertung der Effekte von Roxithromycin auf die Ciclosporin-Exposition wurde 8 Patienten mit Herztransplantation, die seit mindestens einem Monat Ciclosporin erhielten, zweimal täglich 150 mg Roxithromycin gegeben. In dieser Studie führte Roxithromycin zu einem Anstieg der Ciclosporin-Plasmaspiegel um 50 %, der nach Absetzen von Roxithromycin sprunghaft zurückging. Eine Anpassung der Ciclosporin-Dosierung dürfte in der Regel nicht erforderlich sein. Eine Überwachung der Serumkonzentration von Ciclosporin und insbesondere der Nierenfunktion des Patienten ist dennoch ratsam.

Roxithromycin kann die Plasmaspiegel von Rifabutin erhöhen.

Andere Kombinationen

Keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen bestehen mit

• Aluminium- oder Magnesiumhydroxid,

• Ranitidin,

• Carbamazepin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Klinische Erfahrungen in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Obwohl in entsprechenden Untersuchungen bei verschiedenen Tierspezies in Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag (40-fach höher als die empfohlene therapeutische Dosis beim Menschen) keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte beobachtet wurden, sollte Roxithromycin nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert.

Stillzeit

Klinische Erfahrungen in der Stillzeit liegen nicht vor, nur sehr geringe Mengen Roxithromycin (weniger als 0,05% der eingenommenen Dosis) werden in die Muttermilch ausgeschieden. Beim gestillten Säugling kann es aber evtl. dennoch zu Störung der Darmflora, Sprosspilzbesiedlung und zu Sensibilisierung kommen. Deshalb sollte Roxithromycin während der Stillzeit nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert. Außerdem wird dann Abstillen empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch z.B. durch Auftreten von Schwindel (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Organklasse	Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)	selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Superinfek­ti­onen mit Candida, z. B. an Mund- und Vaginalschleimhaut	Superinfektion (bei längerer Anwendung), Clostridium-difficile-Kolitis (pseudomembranöse Enterokolitis)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Eosinophilie		Agranulozytose, Neutropenie, Thrombozyto­penie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeitsreaktionen		anaphylaktischer Schock, Myasthenia gravis
Psychiatrische Erkrankungen				Halluzinationen, Verwirrtheitszustände (Verwirrtheit)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz, Schwindel			Parästhesien, Störungen des Geschmacks- und/oder Geruchssinnes, Verlust des Geschmacks- und/oder Geruchssinnes
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths				Vorübergehende Taubheit, Hypakusis, Vertigo, Tinnitus
Herzerkrankungen*				QT-Intervall-Verlängerung, Herzrhythmus­störungen (wie ventrikuläre Tachykardie), Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Magen-schmerzen, Dyspepsie, Durchfall,			blutiger Durchfall, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen				Gelbsucht, akute hepatozelluläre Schädigung (Hepatitis) mit oder ohne Cholestase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Haut-/Schleim­hautreaktio­nen (Rötung, Schwellung, Juckreiz)	Erythema multiforme, Urtikaria		angioneurotisches Ödem (Anschwellen von Gesicht, Zunge und/oder Kehlkopf), Purpura, Stevens-Johnson- Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Untersuchungen				vorübergehender Anstieg von Transaminasen (ASAT, ALAT), Gamma-Glutamyl-Transferase, alkalischer Phosphatase, Bilirubin

* Wie bei anderen Makroliden wurden Fälle von QT-Verlängerung, ventrikulärer Tachykardie und Torsade de pointes selten für Roxithromycin berichtet.

Sonstige Hinweise:

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Auftretende Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind eliminationsfördernde Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung indiziert. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Symptome einer Überdosierung

Zu diesem Punkt fehlen bisher entsprechende Beobachtungen. Mit ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen und u.U. auch mit Hepatotoxizität ist zu rechnen (s.a. Nebenwirkungen).

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code: J01FA06

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin, bzw. Erythromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Da es derzeit keine Grenzwerte für Roxithromycin zur Beurteilung der Empfindlichkeit von Erregern gibt, stellt die Testung mit Erythromycin eine Alternative dar. Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Haemophilus influenzae	1 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 1 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2012):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci°

Legionella pneumophila°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus pneumoniae Ω

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^ΩBei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter < 10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption nach einmaliger Verabreichung

Nach oraler Verabreichung von Roxithromycin zeigte sich bei Probanden eine rasche Wirkstoffaufnahme. Die Resorptionsrate nach oraler Applikation beträgt etwa 60%. Roxithromycin ist 15 Minuten nach Verabreichung im Serum nachweisbar; maximale Blutspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Nach oraler Einmalverabreichung von 150 mg Roxithromycin ließen sich bei erwachsenen Probanden folgende Werte ermitteln:

Durchschnittliche maximale Plasmakonzentration 6,6 mg/l und durchschnittliche Plasmakonzentration 12 Stunden nach Einnahme 1,8 mg/l.

Nach Einmalverabreichung von 300 mg Roxithromycin beträgt der durchschnittliche maximale Plasmaspiegel 9,7 mg/l. Dieser Wert wird nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Nach 12 Stunden liegt der Plasmaspiegel bei 2,9 mg/l und nach 24 Stunden bei 1,2 mg/l.

Roxithromycin zeigt eine nichtlineare Kinetik.

Resorption nach mehrmaliger Verabreichung

Durch die Verabreichung von 150 mg im Abstand von 12 Stunden ließen sich für 24 Stunden wirksame Plasmakonzentrationen gegenüber empfindlichen Erregern erreichen. Nach wiederholter Gabe im 12stündigen Intervall kommt es innerhalb von 2-4 Tagen zu einem Fließgleichgewicht (steady-state). Die dabei gemessenen mittleren Wirkstoffkonzentrationen waren:

Maximale Plasmakonzentration 9,3 mg/l und

minimale Plasmakonzentration 3,6 mg/l (kurz vor der im 12stündigen Intervall erfolgenden nächsten Einnahme).

Nach Gabe von 300 mg Roxithromycin im Abstand von 24 Stunden über 11 Tage betrug die maximale Plasmakonzentration 10,9 mg/l.

Dieser Wert ist niedriger als erwartet, da Roxythromycin keine dosislineare Kinetik zeigt. In steady-state beträgt die Restkonzentration nach 24 Std. 1,7 mg/l.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wir der maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,5, Stunden erreicht und beträgt im Durchschnitt 17,8 mg/l. Der Unterschied zu einer linearen Kinetik ist bei älteren Patienten ausgeprägter. Daher ist der Anstieg der Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung niedriger als erwartet.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach 2,2 Stunden erreicht und beträgt 10,2 mg/l. Nach 24 Stunden beträgt der Plasmaspiegel noch 3,4 mg/l.

Gewebekonzentrationen

Das Verteilungsvolumen von Roxithromycin beträgt 0,4 l/kg. Nach oraler Zufuhr werden hohe Konzentrationen von Roxithromycin in Lunge, Prostata, Nebenhoden und Haut erreicht. Roxithromycin war aber bei nicht entzündeten Meningen nicht im Liquor cerebrospinalis nachweisbar.

Roxithromycin wird in menschlichen Makrophagen, Monocyten und neutrophilen Granulocyten angereichert.

Proteinbindung

Die Serumproteinbindung erfolgt konzentrationsabhängig im wesentlichen an saures -1-Glykoprotein. Der freie Roxithromycin-Anteil im Serum steigt mit zunehmender Serumkonzentration von Roxithromycin an. Im Konzentrationsbereich 0,84 – 4,2 mg/l liegt die Serumproteinbindung zwischen 96,4 und 93,3%, bei einer Serumkonzentration von 8,4 mg/l liegt sie bei 86,6% und bei einer Konzentration von 12,6 mg/l bei 73,4%.

Metabolismus

Roxithromycin wird zu etwa 35 % in der Leber metabolisiert. 3 Metabolite wurden identifiziert, die im Urin und in den Faeces nachweisbar sind.

Serumhalbwertszeit

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Erwachsenen beträgt etwa 8-12 Stunden und bei Kindern etwa 20 Stunden.

Bei Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegt die Eliminationshalbwertszeit bei etwa 16 Stunden.

Exkretion

Roxithromycin wird über die Galle eliminiert und zu etwa 54 % mit den Faeces ausgeschieden. Etwa 30 % der eliminierten Substanz in den Faeces besteht aus inaktiven Metaboliten. Im Urin erscheint unverändert etwa 10 % der zugeführten Dosis. Die renale Clearance ist sowohl dosis- als auch zeitabhängig. Bzgl. der totalen Clearance und der extrarenalen Clearance liegen folgende Werte vor:

Cltot = 3,63 0,49 ml/min

Clnonrenalis = 3,24 0,59 ml/min

Etwa 10 % - 20 % der zugeführten Dosis wird abgeatmet.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1999 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 32 Probanden mit roxiduraa 300 mg Filmtabletten ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

maximale

Plasmakonzentration

(Cmax) [µg/ml]: 10,38 1,96 10,23 1,96

Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration

(tmax): 2,16 1,34 2,27 1,76

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

(AUC): 162 53 162 48

Angabe der Werte als arithmetischer Mittelwert und Streubreite.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach einer Roxithromycin-Exposition kann es - wie auch bei anderen Vertretern aus der Gruppe der Makrolide - zu einer QT-Intervall-Verlängerung kommen.

Toxizität bei wiederholter Anwendung: Hohe orale Gaben von 400 mg/kg/die über 4 Wochen führten bei der Ratte und demAffen zu toxischen Effekten an der Leber, bei der Ratte kam es zusätzlich zu toxischen Reaktionen an den männlichen Sexualorganen, dem endokrinen Pankreas, den Zähnen und den Knochen. Darüber hinaus kam es aufgrund einer verringerten Calciumresorption zu einer negativen Calciumbilanz im Knochen.
Bei Hunden traten toxische Veränderungen an der Leber und den männlichen Gonaden sowie bei einer sechsmonatigen Gabe von Roxithromycin auch am exokrinen Pankreas auf.

Bei jungen Hunden führte Roxithromycin zu Veränderungen der chondralen Ossifikation ab dem sechsten Tag. Bei juvenilen Affen führten hohe orale Dosen von Roxithromycin über 4 Wochen zu histologischen Veränderungen an der femoralen Epiphysenfuge.

In den Reproduktionsstudien kam es nach maternaltoxischen Dosen bei Ratte, Maus und Kaninchen zu erhöhten fetalen Verlusten nach Implantation und zur Verringerung der Fetengewichte.

Roxithromycin durchdringt die Placenta und erreicht im Fetus ca. 25% der mütterlichen Serumkonzentration.

Genotoxizität: Standarduntersuchungen zum Nachweis genotoxischer Wirkungen verliefen negativ.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Povidon K 29-32, Hyprolose (5-16% Hydroxypropoxy-Gruppen), Maisstärke, Poloxamer 188, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat,

D-Glucose, Hypromellose, Propylenglycol, Titandioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C aufbewahren!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium Blisterstreifen

roxidura 150 mg Filmtabletten

OP mit 10 Filmtabletten

OP mit 20 Filmtabletten

roxidura 300 mg Filmtabletten

OP mit 5 Filmtabletten

OP mit 7 Filmtabletten

OP mit 10 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64293 Darmstadt

roxidura 150 mg Filmtabletten

46355.00.00

roxidura 150 mg Filmtabletten

46355.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

03.05.2002 / 26.02.2013

10. Stand der Information

Juli 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig!