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Roxithromycin Awd 300mg Filmtabletten

Document: 04.04.2011   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Roxithromycin AWD® 300 mg Filmtabletten

Stand: April 2011


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Roxithromycin AWD®300 mg Filmtabletten


Wirkstoff: Roxithromycin


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Filmtablette enthält 300 mg Roxithromycin.


Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 2,4 mg D-Glucose.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Filmtabletten


4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete


Infektionen, die durch Roxithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind. Dies sind insbesondere:


Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich

Tonsillitis, Pharyngitis, Sinusitis, Otitis media.


Infektionen der Luftwege

Bronchitis, Pneumonie, auch durch Mycoplasma oder Legionellen, Keuchhusten.


Infektionen des Urogenitaltrakts

Urethritis, Cervicitis, Cervicovaginitis, verursacht durch Chlamydien und Mycoplasmen (mit Ausnahme von Gonokokken-Infektionen).


Infektionen der Haut

Furunkulose, Pyodermia, Impetigo und Erysipel.


Es sind die jeweils geltenden offiziellen/nationalen Richtlinien zur antibakteriellen Resistenz sowie zur sachgerechten Anwendung und Verordnung von Antibiotika zu beachten.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Allgemeinzustand des Patienten.


Erwachsene nehmen täglich morgens 1 Filmtablette.


Dosierung bei Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Tagesdosis zu halbieren (siehe Abschnitt 4.4).


Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind nach den vorliegenden pharmakokinetischen Untersuchungen Dosisanpassungen in der Regel nicht erforderlich.


Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch eine Kontrolle der Serumkonzentrationen von Roxithromycin ratsam und ggf. eine Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls vorzunehmen.


Bei gleichzeitigen schweren Nieren- und Leberschäden ist die Serumkonzentration von Roxithromycin regelmäßig zu kontrollieren und ggf. eine Dosisanpassung vorzunehmen.


Dosierung bei älteren Menschen

Eine Dosisreduktion ist in der Regel (bei nur altersentsprechender Einschränkung der Nierenfunktion) nicht erforderlich.


Die Filmtablette ist unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eine Viertelstunde vor den Mahlzeiten einzunehmen.


Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.


Bei Streptokokken-Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Rückfälle bzw. Spätkomplikationen zu vermeiden. Auch eine Behandlung der Urethritis, der Cervicitis und der Cervicovaginitis sollte diesen Zeitraum nicht unterschreiten.


Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollte Roxithromycin jedoch nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.


Roxithromycin AWD 300 mg wird für die Anwendung bei Kindern auf Grund des Fehlens ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.


4.3 Gegenanzeigen


Roxithromycin darf nicht angewendet werden bei:


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Roxithromycin darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung verabreicht werden bei:


Roxithromycin führt bei manchen Patienten zu einer auf dem EKG sichtbaren QT-Verlängerung und verursacht ventrikuläre Tachykardien (z. B. Torsade de pointes). Kommt es unter Behandlung mit Roxithromycin zu Zeichen einer Herzrhythmusstörung, sollte die Behandlung abgebrochen und ein EKG durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).


Roxithromycin sollte bei gleichzeitiger Behandlung mit wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Proteaseinhibitoren und Ketoconazol nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).


Bei längerer Anwendung von Roxithromycin sollte die Leber- und Nierenfunktion überwacht werden.


Patienten mit gestörter Leberfunktion sollten Roxithromycin nicht einnehmen. Ist der Einsatz von Roxithromycin bei strenger Indikationsstellung dennoch erforderlich, sind die leberspezifischen Laborparameter zu kontrollieren. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist die Dosis zu halbieren (vgl. Dosierungsanleitung).


Treten während oder innerhalb der ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Enterocolitis zu denken. Hier muss der Arzt eine Beendigung der Therapie mit Roxithromycin in Abhängigkeit von der Indikation erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.


Wie bei anderen Makroliden bekannt, kann es unter Roxithromycin zu einer Verschlimmerung einer Myasthenia gravis kommen. Patienten mit einer Myasthenia gravis sollten bei Behandlung mit Roxithromycin darüber aufgeklärt werden, bei Verschlimmerung ihrer Symptome sofort einen Arzt aufzusuchen. Roxithromycin muss dann abgesetzt und unterstützende Maßnahmen entsprechend der medizinischen Notwendigkeit müssen eingeleitet werden.


Beim Auftreten von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Gesichts-, Zungen- und Kehlkopfschwellungen mit Einengung der Atemwege, Anaphylaxie) muss die Therapie mit Roxithromycin AWD®300 mg Filmtabletten sofort abgebrochen werden, und entsprechende Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.


Roxithromycin AWD®300 mg Filmtabletten ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.


Pharyngitis/Tonsillitis

Roxithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenesverursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.


Sinusitis

Roxithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.


Akute Otitis media

Roxithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.


Ambulant erworbene Pneumonie

Aufgrund des häufigen Auftretens einer Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist Roxithromycin nicht das Mittel der ersten Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie und akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis.


Haut- und Weichteilinfektionen

Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht. Beide Arten (insbesondere S. aureus) können resistent gegen Makrolide sein. In Fällen, in denen Beta-Laktam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z. B. Allergie gegen Beta-Laktame) gilt Roxithromycin als eine alternative Behandlungsoption.


Superinfektionen

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilzen zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Roxithromycin und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.


Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Roxithromycin AWD 300 mg Filmtabletten nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Kontrazeptiva

In seltenen Fällen, insbesondere beim Auftreten von Magen-Darm-Störungen wie Erbrechen und Durchfall, kann die Wirkung der „Pille“ unsicher sein. Es empfiehlt sich deshalb, bei einer Behandlung mit Roxithromycin zusätzlich nicht hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.


Ergotamin/Dihydroergotamin

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin kann zu Durchblutungsstörungen insbesondere an Fingern und Zehen führen (siehe Abschnitt 4.3).


Theophyllin

Die Anwendung von Roxithromycin bei Patienten, die hohe Dosen Theophyllin erhalten, kann zu einem Anstieg des Serum-Theophyllins und zu einer Verstärkung der Theophyllin-Toxizität führen. Während der Behandlung mit Roxithromycin sollte daher die Serumkonzentration von Theophyllin streng kontrolliert werden.


Antikoagulantien

Bei Patienten, die mit Roxithromycin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, ist in Einzelfällen eine Verstärkung der Gerinnungshemmung (Verlängerung der Prothrombinzeit, Erhöhung von PR bzw. INR - Abfall des Quick-Wertes) beschrieben worden. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine Kontrolle der Messwerte für die Blutgerinnung (Quick-Wert, INR oder PR) sinnvoll.

In pharmakologischen Studien wurde jedoch mit Warfarin keine Interaktion beobachtet.


Digoxin und andere Herzglycoside

Roxithromycin kann die Resorption von Digoxin erhöhen. Ein vergleichbares Phänomen wurde auch für andere Makrolide beschrieben. Patienten, die mit Roxithromycin und Digoxin oder einem anderen Herzglycosid behandelt werden, müssen daher elektrokardiographisch überwacht werden. Ebenfalls sollte die Serumkonzentration der Herzglycoside kontrolliert werden.


Midazolam

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Midazolam kann das Ausmaß der Bioverfügbarkeit von Midazolam erhöhen sowie die Eliminationshalbwertszeit verlängern und Midazolam in seiner Wirkung verstärken.


Cyclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von Roxithromycin und Cyclosporin kann zu einem Anstieg der Cyclosporin-Serumkonzentration führen. Eine Anpassung der Cyclosporin-Dosierung dürfte in der Regel nicht erforderlich sein.

Eine Überwachung der Serumkonzentration von Cyclosporin und insbesondere der Nierenfunktion des Patienten ist dennoch ratsam.


QT-Intervall verlängernde Wirkstoffe

Einige Makrolide zeigen eine Wechselwirkung mit anderen QT-Intervall-verlängernden Substanzen. Deshalb wird die Gabe von Roxithromycin nicht in Kombination mit

empfohlen. Dies könnte zu schweren ventrikulären Arrhythmien wie z. B. Torsade de Pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).


CYP3A4-Substrate

Obwohl Roxithromycin ein relativ schwacher Cytochrom P450-Hemmer (CYP3A4) ist, kann diese Hemmung zu einer erhöhten Plasmakonzentration und verstärkten Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, führen.


Terfenadin

Bei einigen Makroliden können Wechselwirkungen mit Terfenadin auftreten, was zu einer erhöhten Serumkonzentration von Terfenadin führt. Dies kann eine schwere ventrikuläre Arrhythmie zur Folge haben (z. B. Torsade de pointes). Obwohl eine derartige Reaktion bei Roxithromycin nicht nachgewiesen wurde und Studien mit einer begrenzten Anzahl von Probanden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen oder relevante Veränderungen des EKGs gezeigt haben, wird eine Kombination von Roxithromycin mit Terfenadin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).


Bromocriptin

Roxithromycin kann die AUC und Plasmakonzentrationen von Bromocriptin signifikant anheben, was mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einhergeht.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Klinische Erfahrungen in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Obwohl in entsprechenden Untersuchungen bei verschiedenen Tierspezies keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte beobachtet wurden, sollte Roxithromycin nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert.


Stillzeit

Klinische Erfahrungen in der Stillzeit liegen nicht vor, nur sehr geringe Mengen Roxithromycin (weniger als 0,05 % der eingenommenen Dosis) werden in die Muttermilch ausgeschieden. Beim gestillten Säugling kann es zu Sensibilisierung sowie Störung der Darmflora und Sprosspilzbesiedlung kommen. Deshalb sollte Roxithromycin während der Stillzeit nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert. Außerdem wird dann Abstillen empfohlen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch z. B. durch Auftreten von Schwindel (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

sehr selten (< 1/10 000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)



gelegentlich

≥ 1/1000 bis < 1/100

selten

≥ 1/10 000 bis < 1/1000

sehr selten

< 1/10 000

nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Infektionen und parasitäre Erkrankungen



Superinfektionen mit Candida, z. B. an Mund- und Vaginalschleimhaut (siehe Abschnitt 4.4)



Erkrankungen des Immunsystems


Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlicher Schweregrade; meist Haut- und Schleim-hautreaktionen wie Rötung, Schwellung mit und ohne Juckreiz, Purpura, Schwellung von Gesicht, Zunge und/oder Kehlkopf, Atemnot bis hin zum lebensbedrohlichen Schock (siehe Abschnitt 4.4)




Erkrankungen des Nervensystems



Parästhesien, Schwindel, Kopfschmerzen,

Störungen des Geschmacks- und/oder Geruchssinnes

Verschlimmerung einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)


Herzerkrankungen




QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie und Torsade de pointes (wie bei anderen Makroliden, siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

gastrointestinale Störungen wie z. B. Übelkeit, Brechreiz und/oder Erbrechen, Magenschmerzen, Durchfall


blutiger Durchfall oder pseudomembranöse Enterocolitis (siehe Abschnitt 4.4)



Leber- und Gallenerkrankungen


vorübergehender Anstieg der Serumkonzentra-tionen von Transaminasen (ALT, AST), g‑GT, alkalischer Phosphatase, Bilirubin

Anzeichen einer Leberzellschädigung (Hepatitis) mit Cholestase,

Anzeichen einer Pankreatitis (reversibel nach Absetzen der Therapie)



4.9 Überdosierung


Bei Überdosierung werden folgende Maßnahmen empfohlen: Magenspülung und symptomatische Behandlung.

Es gibt kein spezifisches Antidot.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code: J01FA06


Wirkungsweise


Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.


Roxithromycin ist wirksam gegen gram-positive und gram-negative Kokken, gram-positive Bazillen und einige gram-negative Bazillen, hat aber keine signifikante Wirkung auf die normale Darmflora. Es ist außerdem gut wirksam gegen einige atypische Pathogene und einige intrazelluläre Pathogene.


Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.


Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin, bzw. Erythromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.


Grenzwerte

Da es derzeit keine Grenzwerte für Roxithromycin zur Beurteilung der Empfindlichkeit von Erregern gibt, stellt die Testung mit Erythromycin eine Alternative dar. Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:


EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte


Erreger

sensibel

resistent

Staphylococcus spp.

1 mg/l

> 2 mg/l

Streptococcus spp.
(Gruppen A, B, C, G)

0,5 mg/l

> 1 mg/l

Streptococcus pneumoniae

0,5 mg/l

> 1 mg/l

Haemophilus influenzae

1 mg/l

> 16 mg/l

Moraxella catarrhalis

0,5 mg/l

> 1 mg/l


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland


Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Roxithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin anzustreben.


Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2010):


üblicherweise empfindliche Spezies

aerobe grampositive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

aerobe gramnegative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae° $

Moraxella catarrhalis°

andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci°

Legionella pneumophila°

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

aerobe grampositive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus pneumoniae

von Natur aus resistente Spezies

aerobe gramnegative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption nach einmaliger Verabreichung


Nach oraler Verabreichung von Roxithromycin zeigte sich bei Probanden eine rasche Wirkstoffaufnahme. Die Resorptionsrate nach oraler Applikation beträgt etwa 60 %. Roxithromycin ist 15 Minuten nach Verabreichung im Serum nachweisbar; maximale Blutspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Nach oraler Einmalverabreichung von 150 mg Roxithromycin ließen sich bei erwachsenen Probanden folgende Werte ermitteln:

Durchschnittliche maximale Plasmakonzentration 6,6 mg/l und durchschnittliche Plasmakonzentration 12 Stunden nach Einnahme 1,8 mg/l.


Nach Einmalverabreichung von 300 mg Roxithromycin beträgt der durchschnittliche maximale Plasmaspiegel 9,7 mg/l. Dieser Wert wird nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Nach 12 Stunden liegt der Plasmaspiegel bei 2,9 mg/l und nach 24 Stunden bei 1,2 mg/l.


Roxithromycin zeigt eine nicht lineare Kinetik.


Resorption nach mehrmaliger Verabreichung


Durch die Verabreichung von 150 mg im Abstand von 12 Stunden ließen sich für 24 Stunden wirksame Plasmakonzentrationen gegenüber empfindlichen Erregern erreichen. Nach wiederholter Gabe im 12-stündigen Intervall kommt es innerhalb von 2-4 Tagen zu einem Fließgleichgewicht (steady-state). Die dabei gemessenen mittleren Wirkstoffkonzentrationen waren:

Maximale Plasmakonzentration 9,3 mg/l und minimale Plasmakonzentration 3,6 mg/l (kurz vor der im 12-stündigen Intervall erfolgenden nächsten Einnahme).


Nach Gabe von 300 mg Roxithromycin im Abstand von 24 Stunden über 11 Tage betrug die maximale Plasmakonzentration 10,9 mg/l.

Dieser Wert ist niedriger als erwartet, da Roxithromycin keine dosislineare Kinetik zeigt. Im steady-state beträgt die Restkonzentration nach 24 Stunden 1,7 mg/l.


Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen


Ältere Patienten

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,5 Stunden erreicht und beträgt im Durchschnitt 17,8 mg/l. Der Unterschied zu einer linearen Kinetik ist bei älteren Patienten ausgeprägter. Daher ist der Anstieg der Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung niedriger als erwartet.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach 2,2 Stunden erreicht und beträgt 10,2 mg/l. Nach 24 Stunden beträgt der Plasmaspiegel noch 3,4 mg/l.


Gewebekonzentrationen

Das Verteilungsvolumen von Roxithromycin beträgt 0,4 l/kg. Nach oraler Zufuhr werden hohe Konzentrationen von Roxithromycin in Lunge, Prostata, Nebenhoden und Haut erreicht. Roxithromycin war aber bei nicht entzündeten Meningen nicht im Liquor cerebrospinalis nachweisbar.

Roxithromycin wird in menschlichen Makrophagen, Monocyten und neutrophilen Granulocyten angereichert.


Proteinbindung

Die Serumproteinbindung erfolgt konzentrationsabhängig im Wesentlichen an saures a-1-Glykoprotein. Sie beträgt etwa 96 %. Der freie Roxithromycin-Anteil im Serum steigt mit zunehmender Serumkonzentration von Roxithromycin an. Im Konzentrationsbereich 0,84-4,2 mg/l liegt die Serumproteinbindung zwischen 96,4 und 93,3 %, bei einer Serumkonzentration von 8,4 mg/l liegt sie bei 86,6 % und bei einer Konzentration von 12,6 mg/l bei 73,4 %.


Metabolismus

Roxithromycin wird zu etwa 35 % in der Leber metabolisiert. 3 Metaboliten wurden identifiziert, die im Urin und in den Faeces nachweisbar sind.


Serumhalbwertszeit

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Erwachsenen beträgt etwa 8-12 Stunden und bei Kindern etwa 20 Stunden.

Bei Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegt die Eliminationshalbwertszeit bei etwa 16 Stunden.


Exkretion

Roxithromycin wird über die Galle eliminiert und zu etwa 54 % mit den Faeces ausgeschieden. Etwa 30 % der eliminierten Substanz in den Faeces besteht aus inaktiven Metaboliten. Im Urin erscheint unverändert etwa 10 % der zugeführten Dosis. Die renale Clearance ist sowohl dosis- als auch zeitabhängig.

Cltot = 3,63 0,49 ml/min

Clnonrenalis = 3,24 0,59 ml/min

Etwa 10 %-20 % der zugeführten Dosis wird abgeatmet.


Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1999 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 32 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat

Referenzpräparat

maximale Plasmakonzentration

(Cmax) [μg/ml]

10,38

(± 1,96)

10,23

(± 1,96)

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

(tmax) [h]

2,16

(± 1,34)

2,27

(± 1,76)

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

(AUC) [μg · h/ml]

162

(± 53)

162

(± 48)

Angabe der Werte als arithmetischer Mittelwert und Streubreite.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute Toxizität


Die Toxizität bei einmaliger Verabreichung wurde an Maus, Ratte und Hund bestimmt. Roxithromycin zeigte hier eine geringe Toxizität: Die LD50-Werte lagen bei oraler Verabreichung für die Maus in der Größenordnung von 0,75 g/kg KG und für die Ratte zwischen 1,0 (männliche Tiere) und 1,7 (weibliche Tiere) g/kg KG. Beim Hund wirkte die sehr hohe orale Einmaldosis von 2 g/kg KG nicht toxisch.


Chronische Toxizität


Die chronische Toxizität von Roxithromycin wurde an der Ratte, dem Hund und dem Affen untersucht, da der Metabolismus der Substanz bei diesen Spezies dem beim Menschen vergleichbar ist; darüber hinaus ähneln die Halbwertszeiten von Roxithromycin bei Hund und Affe der beim Menschen.


Bei der Ratte führte die orale Gabe von 400 mg Roxithromycin/kg KG über einen Zeitraum von einem Monat zu toxischen Effekten an der Leber, den männlichen Sexualorganen, dem endokrinen Pankreas, den Zähnen und den Knochen; die Dosis von 100 mg/kg KG war ohne Effekt.

Studien zum Calciummetabolismus zeigten, dass die Behandlung mit 400 mg/kg KG zu einer negativen Calciumbalance im Knochen führte, insbesondere wegen einer Abnahme der intestinalen Calciumabsorption.


Bei Hunden führten 180 mg Roxithromycin/kg KG, über einen Zeitraum von einem Monat verabfolgt, zu toxischen Wirkungen an Leber und männlichen Gonaden; 100 mg/kg KG, nicht jedoch 60 mg/kg KG, für sechs Monate verabfolgt, führten zu Veränderungen am Pankreas, hauptsächlich im exokrinen Bereich. Beim jungen Hund führte die Gabe von 60 mg/kg KG zu Veränderungen der chondralen Ossifikation ab dem sechsten Tag; es wurden jedoch keine Veränderungen nach einer Gabe von 30 mg/kg KG gesehen, die während 30 Tagen verabfolgt waren.


Beim Affen zeigte die einmonatige Gabe von 400 mg Roxithromycin/kg KG eine Lebertoxizität. Beim jungen Affen führte die gleiche Dosis, über den gleichen Zeitraum verabfolgt, zu mäßigen histologischen Veränderungen der femoralen Wachstumsplatte, während 100 mg/kg KG keinen Effekt zeigten.


Bei im Vergleich zur klinischen Anwendung 30- bis 60-fach erhöhten Werten der freien Plasmakonzentration von Roxithromycin wurden in präklinischen Studien an jungen Tieren Abnormalitäten des Knochenwachstums gesehen.


Keine Veränderungen wurden bei im Vergleich zur therapeutischen Anwendung 10- bis 15-fach erhöhten Werten der freien Plasmakonzentration beobachtet.


Diese Wirkungen sind auch mit anderen Substanzen der Erythromycin-Familie beobachtet worden.


Teratologie


Teratologische Untersuchungen wurden bei Maus, Ratte und Kaninchen durchgeführt, Fertilitätsstudien und Peri-postnatal-Studien an der Ratte. Dosen bis zu 180 mg/kg KG haben die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten und ihrer Nachkommen nicht beeinträchtigt. Roxithromycin zeigte weder beim Kaninchen noch bei Ratte und Maus in den Höchstdosen von 135, 200 und 400 mg/kg KG teratogene Wirkungen. Die Gabe von 400 mg/kg KG erwies sich bei der Ratte als muttertoxisch, was zu erhöhten fetalen Verlusten nach Implantation und zur Verringerung der Fetusgewichte führte. Die Prä- und Postnatalentwicklung wurde bei 180 mg/kg KG nicht beeinflusst. Roxithromycin durchdringt die Plazenta und erreicht im Fetus ca. 25 % der mütterlichen Serumkonzentration.


Mutagenität


Auf eventuelle mutagene Eigenschaften wurde Roxithromycin im Rahmen von In-vitro-Tests (Genmutationstest an Saccharomyces cerevisiae und Mauslymphomzellen, Metaphase-Chromosomenaberrationstest an Humanlymphozyten, DNA-repair-Test an He-La-Zellkulturen) und in vivo (Mikronukleustest nach oraler Behandlung an der Maus) untersucht. In keinem dieser Tests konnten Hinweise auf mutagene Wirkungen festgestellt werden.


6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe


Povidon K 29/32

Hyprolose (5,0-16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Maisstärke

Poloxamer 188

hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

D-Glucose

Hypromellose

Propylenglycol

Titandioxid (E 171)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit


24 Monate


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/PVDC/Aluminium Blisterstreifen


7 Filmtabletten (N1)

10 Filmtabletten (N1)


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Keine besonderen Anforderungen.


7. Inhaber der Zulassung


AWD.pharma GmbH & Co. KG

Wasastraße 50

01445 Radebeul


Postfach 100157

01435 Radebeul


Telefon: (0351) 834-0

Telefax: (0351) 834-2199


8. Zulassungsnummer


46359.01.00


9. Datum der Zulassung / verlängerung der zulassung


03.05.2002 / 04.07.2008


10. Stand der Information


April 2011


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig




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