^{Fachinformation}

Roxithromycin axcount 150 mg

Filmtabletten

Roxithromycin axcount 300 mg

Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Roxithromycin

Roxithromycin axcount 150 mg:

1 Filmtablette enthält 150 mg Roxithromycin.

Roxithromycin axcount 300 mg:

1 Filmtablette enthält 300 mg Roxithromycin.

Sonstiger Bestandteil: Glucose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Roxithromycin axcount 150 mg:

Weiße, runde Filmtablette

Roxithromycin axcount 300 mg:

Weiße, oblonge, bikonvexe Filmtablette mit jeweils einer Bruchkerbe auf jeder Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Roxithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind: (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

• Ambulant erworbene Pneumonie, insbesondere Pneumonie verursacht durch Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila psittaci (Ornithose) oder Chlamydophila pneumoniae (TWAR).

• Akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (adäquat diagnostiziert).

• Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert).

• Tonsillitis, Pharyngitis und akute Otitis media bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen β-Lactam-Antibiotika, oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

• Haut- und Weichteilinfektionen, wie Furunkulose, Pyodermie, Impetigo, Erysipel bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen β-Lactam-Antibiotika, oder wenn eine solche Behandlung aus anderen Gründen nicht geeignet ist.

• Urethritis, Zervizitis, Zervikovaginitis, verursacht durch Chlamydien und Mycoplasmen (mit Ausnahme von Gonokokken-Infektionen).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Roxithromycin axcount zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Roxithromycin axcount 150 mg:

Kinder und Jugendliche

Kinder mit einem Körpergewicht von über 40 kg sowie Jugendliche können die Erwach­sen­en­dosis von 300 mg Roxithromycin pro Tag erhalten (jeweils 150 mg morgens und abends).

Erwachsene

Erwachsene nehmen morgens und abends je 1 Filmtablette ein (d.h. 300 mg Roxithromycin/Tag).

Roxithromycin axcount 300 mg:

Erwachsene nehmen täglich morgens 1 Filmtablette ein.

Die Filmtablette mit 300 mg ist für Patienten unter 40 kg Körpergewicht nicht geeignet.

Dosierung bei älteren Patienten

Eine Dosisreduktion ist in der Regel (bei nur altersentsprechender Einschränkung der Nierenfunktion) nicht erforderlich.

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Tagesdosis zu halbieren (vgl. 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind nach den vorliegenden pharmakokinetischen Untersuchungen Dosisanpassungen in der Regel nicht erforderlich.

Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch eine Kontrolle der Serumkonzentrationen von Roxithromycin ratsam und ggf. eine Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungs­intervalls vorzunehmen.

Bei gleichzeitigen schweren Nieren- und Leberschäden ist die Serumkonzentration von Roxithromycin regelmäßig zu kontrollieren und ggf. eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Art der Anwendung

Roxithromycin axcount 300 mg bzw. 150 mg:

Die Filmtablette ist unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eine Viertelstunde vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Rückfälle bzw. Spätkomplikationen zu vermeiden. Auch eine Behandlung der Urethritis, der Zervizitis und der Zervikovaginitis sollte diesen Zeitraum nicht unterschreiten. Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollte Roxithromycin jedoch nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Roxithromycin darf nicht eingenommen werden:

Wegen der Gefahr verstärkter Vasokonstriktion darf eine gleichzeitige Gabe von ergotamin- oder dihydroergotaminhaltigen Arzneimitteln nicht erfolgen (s. a. 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Roxithromycin darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung verabreicht werden bei:

• angeborenen oder erworbenen QT-Intervall-Verlängerungen

• Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

• klinisch relevanter Bradykardie

• symptomatischer Herzinsuffizienz

• Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte

• gleichzeitiger Gabe von QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (s. a. 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“)

Roxithromycin sollte bei gleichzeitiger Behandlung mit wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Proteaseinhibitoren und Ketoconazol nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei längerer Anwendung von Roxithromycin sollten Leber- und Nierenfunktion überwacht werden.

Patienten mit gestörter Leberfunktion sollten Roxithromycin nicht einnehmen. Ist der Einsatz von Roxithromycin bei strenger Indikationsstellung dennoch erforderlich, sind die leberspezifischen Laborparameter zu kontrollieren. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist die Dosis zu halbieren (vgl. 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Treten während oder innerhalb der ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Enterocolitis zu denken (siehe auch Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen/Maßnahmen bei Nebenwirkungen").

Tritt bei der Anwendung Atemnot oder ein lebensbedrohlicher Schock auf, ist Roxithromycin axcount sofort abzusetzen. Unter Umständen ist sofort eine entsprechende Behandlung (z. B. Schocktherapie) erforderlich (s. a. unter „Maßnahmen bei Nebenwirkungen“).

Roxithromycin axcount ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Pharyngitis / Tonsillitis

Roxithromycin ist nicht Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenesverursachten Pharyngitis oder Tonsillitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.

Sinusitis

Roxithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute Otitis media

Roxithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Ambulant erworben Pneumonie

Aufgrund des häufigen Auftretens einer Resistenz von Streptococcus pneumoniaegegen Makrolide ist Roxithromycin nicht das Mittel der ersten Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie und akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis.

Haut- und Weichteilinfektionen

Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureusund Streptococcus pyogenesverursacht. Beide Arten (insbesondere S. aureus) können resistent gegen Makrolide sein. In Fällen, in denen β-Laktam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z.B. Allergie gegen Beta-Lactame) gilt Roxithromycin axcount als eine alternative Behandlungsoption.

Superinfektionen

Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilzen zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Roxithromycin axcount und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Wie bei anderen Makroliden bekannt, kann es unter Roxithromycin zu einer Verschlimmerung einer Myasthenia gravis kommen (siehe 4.8). Patienten mit einer Myasthenia gravis sollten bei Behandlung mit Roxithromycin darüber aufgeklärt werden, bei Verschlimmerung ihrer Symptome sofort einen Arzt aufzusuchen. Roxithromycin muss dann abgesetzt und unterstützende Maßnahmen entsprechend der medizinischen Notwendigkeit müssen eingeleitet werden.

Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Roxithromycin axcount nicht einnehmen.

Beim Auftreten von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Gesichts-, Zungen- und Kehlkopfschwellungen mit Einengung der Atemwege, Anaphylaxie) muss die Therapie mit Roxithromycin sofort abgebrochen werden und entsprechende Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontrazeptiva

In seltenen Fällen, insbesondere bei Auftreten von Magen-Darm-Störungen wie Erbrechen und Durchfall, kann die Wirkung der “Pille” unsicher sein. Es empfiehlt sich deshalb, bei einer Behandlung mit Roxithromycin axcount zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Ergotamin/Dihydroergotamin

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin kann zu Durchblutungsstörungen insbesondere an Fingern und Zehen führen.

Theophyllin

Die Anwendung von Roxithromycin bei Patienten, die hohe Dosen Theophyllin erhalten, kann zu einem Anstieg des Serum-Theophyllins und zu einer Verstärkung der Theophyllin-Toxizität führen. Während der Behandlung mit Roxithromycin sollte daher die Serum-Konzentration von Theophyllin überwacht werden.

Antikoagulantien

Bei Patienten, die mit Roxithromycin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, ist in Einzelfällen eine Verstärkung der Gerinnungshemmung (Verlängerung der Prothrombinzeit, Erhöhung von PR bzw. INR bzw. Verminderung des Quick-Wertes) beschrieben worden. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine Kontrolle der Messwerte für die Blutgerinnung (Quick-Wert, INR oder PR) sinnvoll.

In pharmakologischen Studien wurde jedoch mit Warfarin keine Interaktion beobachtet.

Digoxin und andere Herzglycoside

Roxithromycin kann die Resorption von Digoxin erhöhen. Ein vergleichbares Phänomen wurde auch für andere Makrolide beschrieben. Patienten, die mit Roxithromycin und Digoxin oder einem anderen Herzglycosid behandelt werden, müssen daher elektrokardiographisch überwacht werden. Ebenfalls sollte die Serumkonzentration der Herzglycoside kontrolliert werden.

Midazolam

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Midazolam kann das Ausmaß der Bioverfügbarkeit von Midazolam erhöhen sowie die Eliminationshalbwertzeit verlängern und zu einer Zunahme der Midazolam-Wirkung führen.

Ciclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von Roxithromycin und Ciclosporin kann zu einem Anstieg der Ciclosporin-Serumkonzentration führen. Eine Anpassung der Ciclosporindosierung dürfte in der Regel nicht erforderlich sein.

Eine Überwachung der Serumkonzentration von Ciclosporin und insbesondere der Nierenfunktion des Patienten ist dennoch ratsam.

Bromocriptin

Roxithromycin kann die AUC und Plasmakonzentrationen von Bromocriptin signifikant anheben, was mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einhergeht.

QT-Intervall verlängernde Wirkstoffe (siehe Abschnitt 4.4)

Einige Makrolide zeigen eine Wechselwirkung mit anderen QT-Intervall-verlängernden Substanzen. Deshalb wird die Gabe von Roxithromycin nicht in Kombination mit

• Antiarrhythmika der Klassen IA und III (u.a. Disopyramid)

• Neuroleptika wie Pimozid, Antidepressiva, bestimmten nicht sedierenden Antihistaminika wie Astemizol und Terfenadin

• Cisaprid

empfohlen. Dies könnte zu schweren ventrikulären Arrhythmien wie z.B. Torsade de Pointes führen.

Obwohl Roxithromycin ein relativ schwacher Cytochrom P450-Hemmer (CYP3A4) ist, kann diese Hemmung zu einer erhöhten Plasmakonzentration und verstärkten Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Roxithromycin bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigten sich keine Hinweise auf teratogene oder fetotoxische Wirkungen. Roxithromycin sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert.

Stillzeit

Es gibt keine klinische Erfahrung mit der Anwendung von Roxithromycin während der Stillzeit; es gehen nur geringe Mengen der Substanz in die Muttermilch über (weniger als 0,05 % einer verabreichten Dosis). Beim gestillten Säugling kann es dennoch zu Störungen der Darmflora, Sprosspilzbesiedlung und zu Sensibilisierung kommen. Deshalb sollte Roxithromycin während der Stillzeit nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert. Außerdem wird dann empfohlen abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch z.B. durch Auftreten von Schwindel (s. a. Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Systemorgan-klasse	Häufig ≥1/100 bis <1/10	Gelegentlich ≥1/1.000 bis <1/100	Selten ≥1/10.000 bis <1/1.000	Sehr selten <1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeiten auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-schätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Superinfektionen mit Candida, z.B. an Mund- und Vaginalschleim-haut
Erkrankungen des Immun-systems		Überempfindlich-keitsreaktionen unterschiedlicher Schweregrade; meist als Haut- und Schleimhaut-reaktionen wie Rötung, Schwel-lung mit und ohne Juckreiz oder Purpura	Überempfindlich-keitsreaktionen mit Schwellung von Gesicht, Zunge und/oder Kehlkopf, Atem-not bis hin zum lebensbedrohlichen Schock ( siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nerven-systems			Kopfschmerzen, Schwindel oder Parästhesien Störungen des Geschmacks- und/oder Geruchssinnes		Myasthenia gravis
Erkrankungen des Gastroin-testinaltrakts	Gastrointesti-nale Störun-gen, wie z.B. Übelkeit, Brechreiz und/oder Er-brechen, Ma-genschmer-zen, Durchfall		blutiger Durchfall oder pseudo-membranöse Enterocolitis Anzeichen einer nach Absetzen der Therapie reversiblen Pankreatitis
Leber- und Gallenerkran-kungen		Vorübergehender Anstieg der Serumkonzentra-tion der Trans-aminasen (ALT, AST), der γ-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bili-rubins	Anzeichen einer Leberzellschä-digung (Hepatitis) mit Cholestase
Skelettmusku-latur, Bindege-webs- und Knochen-erkrankungen					Verschlimmer-ung einer My-asthenia gravis; Auftreten eines Myasthenia- Syndroms

Sonstige Hinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Auftretende Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Maßnahmen bei Nebenwirkungen

Pseudomembranöse Kolitis:

Hier muss der Arzt eine Beendigung der Therapie mit Roxithromycin in Abhängigkeit von der Indikation erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxis):

Hier muss die Behandlung mit Roxithromycin sofort abgebrochen und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind eliminationsfördernde Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung indiziert. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Symptome einer Überdosierung

Zu diesem Punkt fehlen bisher entsprechende Beobachtungen. Mit ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen und u.U. auch mit Hepatotoxizität ist zu rechnen (s.a. 4.8 „Nebenwirkungen“).

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring, ATC-Code: J01FA06

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin, bzw. Erythromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Roxithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Roxithromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Roxithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2011):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae ° $

Moraxella catarrhalis °

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Chlamydophila psittaci °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption und Einmalgabe beim Erwachsenen

Nach oraler Gabe von Roxithromycin zeigte sich bei Probanden eine rasche Wirkstoffaufnahme. Roxithromycin ist 15 Minuten nach Verabreichung im Serum nachweisbar; maximale Blutspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht.

Nach oraler Einmalgabe von 150 mg Roxithromycin ließen sich bei erwachsenen Probanden folgende Werte ermitteln:

• durchschnittliche max. Plasmakonzentration 6,6 mg/l (5,4 – 7,9 mg/l),

• durchschnittliche Plasmakonzentration 12 Std. nach oraler Gabe 1,8 mg/l.

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg Roxithromycin beträgt der durchschnittliche maximale Plasmaspiegel (c_max) 9,7 ng/l. Dieser Wert wird nach ca. 1,5 Stunden (t_max) erreicht. Nach 12 Stunden liegt der Plasmaspiegel bei 2,9 mg/l und nach 24 Stunden bei 1,2 mg/l.

Roxithromycin zeigt eine nichtlineare Kinetik.

Mehrfachgabe beim Erwachsenen

Durch die Verabreichung von 2 Tabletten à 150 mg Roxithromycin im Abstand von 12 Stunden ließen sich für 24 Stunden wirksame Plasmakonzentrationen gegenüber empfindlichen Erregern erreichen. Nach wiederholter Gabe im 12stündigen Intervall kommt es innerhalb von 2 – 4 Tagen (d. h. zwischen der 4. und 8. Dosis) zu einem steady-state.

Die dabei gemessenen mittleren Wirkstoffkonzentrationen waren:

• maximale Plasmakonzentration 9,3 mg/l,

• minimale Plasmakonzentration 3,6 mg/l

(kurz vor der im 12-stündigen Intervall erfolgenden nächsten Einnahme).

Nach Gabe von 300 mg Roxithromycin im Abstand von 24 Stunden über 11 Tage beträgt c_max10,9 mg/l. Im steady-state beträgt die Restkonzentration nach 24 Stunden 1,7 mg/l.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten:

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg Roxithromycin wird der maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,5 Stunden erreicht und beträgt im Durchschnitt 17,8 mg/l. Der Unterschied zu einer linearen Kinetik ist bei älteren Patienten ausgeprägter. Daher ist der Anstieg der Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung niedriger als erwartet.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg Roxithromycin wird der maximale Plasmaspiegel nach 2,2 Stunden erreicht und beträgt 10,2 mg/l. Nach 24 Stunden beträgt der Plasmaspiegel noch 3,4 mg/l.

Gewebekonzentrationen beim Erwachsenen

Die Verteilung in Geweben ist gut. 3 Tabletten mit jeweils 150 mg Roxithromycin, in Intervallen von 12 Stunden verabreicht, ergaben folgende mittlere Gewebekonzentra­tionen beim Erwachsenen:

Konzentrationen (mg/kg KG)	Lunge	Tonsillen	Prostata
6 Std. nach der letzten Einnahme	5,6	2,6	2,8
12 Std. nach der letzten Einnahme	3,7	1,7	2,4

Bei Untersuchungen zur Penetration in Tränen-, Speichel- und Pleuraflüssigkeit erreichte Roxithromycin eine doppelt so hohe Konzentration in der Tränenflüssigkeit wie im Serum, die Speichelkonzentration war nur minimal. In der Pleuraflüssigkeit wurden Konzentrationen von 40 % der korrespondierenden Serumkonzentration gemessen.

Proteinbindung

Die Serumproteinbindung erfolgt konzentrationsabhängig im Wesentlichen an saures α-1-Glykoprotein. Im Konzentrationsbereich 0,84 – 4,2 mg/l liegt sie zwischen 96,4 und 93,3 %, bei einer Serumkonzentration von 8,4 mg/l liegt sie bei 86,6 % und bei einer Konzentration von 12,6 mg/l bei 73,4 %.

Metabolismus

Roxithromycin wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Im Plasma wurde nur unveränderte Muttersubstanz nachgewiesen. Im Urin entfielen 50 % der ausge­schiedenen Radioaktivität auf die Muttersubstanz; außerdem wurden 3 Metabolite identifiziert. Der Hauptmetabolit (Descladinose-Derivat) zu etwa 20 %, die beiden Nebenmetabolite (N-Monodemethyl-, N-Didemethyl-Derivate) zusammen zu etwa 5 %. In den Faeces war das Metaboliten-Muster ähnlich wie im Urin.

Exkretion

Roxithromycin wird größtenteils mit den Faeces ausgeschieden. Im Urin erscheinen innerhalb von 72 Stunden ca. 12 % einer 150-mg-Dosis:

Cl_tot = 3,63 ± 0,49 ml/min,

Cl_nonrenalis = 3,24 ± 0,59 ml/min.

Die renale Clearance ist sowohl dosis- als auch zeitabhängig.

Serumhalbwertszeit

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Erwachsenen nach einer 150-mg-Dosis beträgt ca. 8,3 – 10,5 Stunden. Die Halbwertszeit scheint dosisabhängig zu sein. Bei älteren Patienten ist die Halbwertszeit verdoppelt (26 – 27 h), die AUC scheint jedoch nicht verlängert zu sein. Bei niereninsuffizienten Patienten liegt die Eliminationshalb­wertszeit bei 16 Stunden. Bei schwerer Leberinsuffizienz verlängert sich nach oraler Gabe von 150 mg Roxithromycin die Eliminationshalbwertszeit auf bis zu 25 Stunden.

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt, da keine i.v.-Form zur Verfügung steht.

Eine im Jahr 2000 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit Roxithromycin axcount 150 mg an 26 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Roxithromycin 150 mg Prüfpräparat	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): µg/ml	10,38 1,96	10,23 1,96
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration; (tmax): h	2,16 1,34	2,27 1,76
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; (AUC0-): µg·h/ml	161,77 53,30	161,83 47,71

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Mittlere Roxithromycin-Serumkonzentrationen in Abhängigkeit von der Versuchsdauer nach jeweils einmaliger Applikation von 1 Filmtablette Roxithromycin axcount 150 mg sowie eines handelsüblichen Vergleichspräparates mit 150 mg Roxithromycin.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Eine im Jahr 1999 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit Roxithromycin axcount 300 mg an 26 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Roxithromycin axcount 300 mg	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): µg/ml	9,69 2,30	9,11 2,05
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	2,23 1,40	2,77 1,60
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-): µg·h/ml	158,36 53,07	147,04 45,87

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite

Mittlere Roxithromycin-Serumkonzentrationen in Abhängigkeit von der Versuchsdauer nach jeweils einmaliger Applikation von 1 Filmtablette Roxithromycin axcount 300 mg sowie eines handelsüblichen Vergleichspräparates mit 300 mg Roxi­thromycin.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Roxithromycin zeigt in vitro, ähnlich wie andere Vertreter aus der Gruppe der Makrolide – Hinweise, auf ein QT-Intervall-verlängerndes Potential. Eine Relevanz dieser Effekte für die klinische Anwendung kann nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen keine anderen präklinischen Daten zur allgemeinen Toxizität, zur Reproduktionstoxikologie oder zur Genotoxizität vor, die für den verschreibenden Arzt zusätzlich zu den in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Daten relevant sind.

Akute Toxizität

Die Toxizität bei einmaliger Verabreichung wurde an Maus, Ratte und Hund bestimmt. Roxithromycin zeigte hier eine geringe Toxizität: Die LD₅₀-Werte lagen bei oraler Verabreichung für die Maus in der Größenordnung von 0,75 g/kg KG und für die Ratte zwischen 1,0 g/kg KG (männliche Tiere) und 1,7 g/kg KG (weibliche Tiere). Beim Hund wirkte die sehr hohe orale Einmaldosis von 2 g/kg KG nicht toxisch.

Chronische Toxizität

Die chronische Toxizität von Roxithromycin wurde an Ratte, Hund und Affe untersucht, da der Metabolismus der Substanz bei diesen Spezies dem beim Menschen vergleichbar ist; darüber hinaus ähneln die Halbwertszeiten von Roxithromycin bei Hund und Affe der beim Menschen.

Bei der Ratte führte die orale Gabe von 400 mg Roxithromycin/kg KG über einen Zeitraum von einem Monat zu toxischen Effekten an der Leber, den männlichen Sexualorganen, dem endokrinen Pankreas, den Zähnen und den Knochen; die Dosis von 100 mg Roxithromycin/kg KG war ohne Effekt. Studien zum Calciummetabolismus zeigten, dass die Behandlung mit 400 mg Roxithromycin/kg KG zu einer negativen Calciumbalance im Knochen führte, insbesondere auf Grund einer Abnahme der intestinalen Calciumabsorption.

Bei Hunden führten 180 mg Roxithromycin/kg KG, über einen Zeitraum von einem Monat verabfolgt, zu toxischen Wirkungen an Leber und männlichen Gonaden; 100 mg Roxithromycin/kg KG, nicht jedoch 60 mg Roxithromycin/kg KG, für 6 Monate verabfolgt, führten zu Veränderungen am Pankreas, hauptsächlich im exokrinen Bereich. Beim jungen Hund führte die Gabe von 60 mg Roxithromycin/kg KG zu Veränderungen der chondralen Ossifikation ab dem sechsten Tag; es wurden jedoch keine Veränderungen nach einer Gabe von 30 mg Roxithromycin/kg KG gesehen, die während 30 Tagen verabfolgt waren.

Beim Affen zeigte die einmonatige Gabe von 400 mg Roxithromycin/kg KG eine Lebertoxizität. Beim jungen Affen führte die gleiche Dosis über den gleichen Zeitraum verabfolgt zu mäßigen histologischen Veränderungen der femoralen Wachstumsplatte, während 100 mg Roxithromycin/kg KG keinen Effekt zeigten.

Bei im Vergleich zur klinischen Anwendung 30 - 60fach erhöhten Werten der freien Plasmakonzentration von Roxithromycin wurden in präklinischen Studien an jungen Tieren Abnormalitäten des Knochenwachstums gesehen.

Keine Veränderungen wurden bei im Vergleich zur therapeutischen Anwendung 10 - 15fach erhöhten Werten der freien Plasmakonzentration beobachtet.

Diese Wirkungen sind auch mit anderen Substanzen der Erythromycin-Familie beobachtet worden.

Teratologie

Teratologische Untersuchungen wurden bei Maus, Ratte und Kaninchen durchgeführt, Fertilitätsstudien und Peri-postnatal-Studien an der Ratte. Dosen bis zu 180 mg Roxithromycin/kg KG haben die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten und ihrer Nachkommen nicht beeinträchtigt. Roxithromycin zeigte weder beim Kaninchen noch bei Ratte und Maus in den Höchstdosen von 135, 200 und 400 mg Roxithromycin/kg KG teratogene Wirkungen. Die Gabe von 400 mg Roxithromycin/kg KG erwies sich bei der Ratte als muttertoxisch, was zu erhöhten fetalen Verlusten nach Implantation und zur Verringerung der Fetusgewichte führte. Die Prä- und Postnatalenentwicklung wurde bei 180 mg Roxithromycin/kg KG nicht beeinflusst. Roxithromycin durchdringt die Plazenta und erreicht im Fetus ca. 25 % der mütterlichen Serumkonzentration.

Mutagenität

Auf eventuelle mutagene Eigenschaften wurde Roxithromycin im Rahmen von In-vitro-Tests (Genmutationstest an Saccharomyces cerevisiaeund Mauslymphomzellen, Metaphase-Chromosomenaberrationstest an Humanlymphozyten, DNA-repair-Test an He-La-Zellkulturen) und in vivo(Mikronukleustest nach oraler Behandlung an der Maus) untersucht. In keinem dieser Tests konnten Hinweise auf mutagene Wirkungen festgestellt werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Roxithromycin axcount 150 mg

Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose (5 – 16 % Hydroxypropoxy-Gruppen), Povidon K 29/32, Hypromellose, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur), D-Glucose, Propylenglycol, Poloxamer 188, Crospovidon (Typ A); Farbstoff: Titandioxid (E 171).

Roxithromycin axcount 300 mg

Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose (5 – 16 % Hydroxypropoxy-Gruppen), Povidon K 29/32, Hypromellose, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur), D-Glucose, Propylenglycol, Poloxamer 188; Farbstoff: Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister aus PVC/PVDC-Aluminium

Roxithromycin axcount 150 mg

Originalpackungen mit 10 und 20 Filmtabletten

Anstaltspackung (gebündelt) mit 100 (10 x 10) Filmtabletten

Roxithromycin axcount 300 mg

Originalpackungen mit 5, 7, 10 bzw. 14 Filmtabletten

Anstaltspackung (gebündelt) mit 100 (10 x 10) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

axcount Generika GmbH

Max-Planck-Straße 36 b

D-61381 Friedrichsdorf

Telefon: 0800-2940-100

Telefax: 0800-2946-100

E-Mail: service@axcount.de

www.axcount.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Roxithromycin axcount 150 mg:47243.01.00

Roxithromycin axcount 300 mg:47243.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

26.02.2002 / 17.05.2010

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig