Fachinformation

Roxithromycin Eberth 150 mg / 300 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Roxithromycin Eberth 150 mg / Roxithromycin Eberth 300 mg

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 150 mg / 300 mg Roxithromycin

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

150 mg: runde, weiße, bikonvexe Filmtabletten ohne Bruchkerbe und ohne Prägungen

300 mg: runde, weiße, bikonvexe Filmtabletten mit einer Einkerbung auf einer Seite, andere Seite glatt und ohne Prägung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Roxithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen sind (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Roxithromycin Eberth 150 mg / 300 mg zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Allgemeinzustand des Patienten.

Roxithromycin Eberth 150 mg:

Erwachsene nehmen morgens und abends jeweils 1 Filmtablette (d.h. 300 mg Roxithromycin/Tag)

Kinder mit einem Körpergewicht von über 40kg sowie Jugendliche können die Erwachsenendosis von 300 mg Roxithromycin pro Tag erhalten (jeweils 150 mg morgens und abends).

Roxithromycin Eberth 300 mg:

Erwachsene nehmen täglich morgens 1 Filmtablette. Die Filmtablette mit 300 mg ist für Patienten unter 40 kg Körpergewicht nicht geeignet.

Für Kinder bis 40 kg Körpergewicht beträgt die Tagesdosis in der Regel 5 bis 7,5 mg Roxithromycin/kg Körpergewicht, verteilt auf 2 Einzelgaben.

Die Tagesdosis von 7,5 mg Roxithromycin / kg Körpergewicht soll bei Kindern bis 40 kg Körpergewicht nicht überschritten werden. Kinder über 40 kg Körpergewicht erhalten die Erwachsenendosis von 2 x 150 mg Roxithromycin pro Tag (d.h. maximal 300 mg Roxithromycin pro Tag).

Feste Arzneizubereitungen, die unzerkaut geschluckt werden müssen, wie z.B. Tabletten, sind für Kinder unter 6 Jahren ungeeignet. Hierfür sind andere geeignetere Darreichungsformen anzuwenden.

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Tagesdosis zu halbieren (vgl. 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen).

Dosierung bei Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind nach den vorliegenden pharmakokinetischen Untersuchungen

Dosisanpassungen in der Regel nicht erforderlich.

Bei schwerer Niereninsuffizienz ist jedoch eine Kontrolle der Serumkonzentrationen von Roxithromycin ratsam und ggf. eine Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls vorzunehmen.

Bei gleichzeitigen schweren Nieren- und Leberschäden ist die Serumkonzentration von Roxithromycin regelmäßig zu kontrollieren und ggf. eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Dosierung bei älteren Menschen:

Eine Dosisreduktion ist in der Regel (bei nur altersentsprechender Einschränkung der Nierenfunktion) nicht erforderlich.

Roxithromycin Eberth 150 / Roxithromycin Eberth 300 mg:

Die Filmtablette ist unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eine Viertelstunde vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden.

Bei Streptokokken-Infektionen sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen, um Rückfälle bzw. Spätkomplikationen zu vermeiden. Auch eine Behandlung der Urethritis, der Cervicitis und der Cervicovaginitis sollte diesen Zeitraum nicht unterschreiten.

Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollte Roxithromycin jedoch nicht länger als 4 Wochen eingenommen werden.

Tabletten sollten etwa eine Viertelstunde vor der Mahlzeit gegeben werden, da der Wirkstoff dann am Besten vom Körper aufgenommen wird.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach dem klinischen und bakteriologischen Befund. Nach Abklingen der Krankheitszeichen soll die Behandlung noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden. Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrung sollten die Tabletten jedoch nicht länger als 10 Tage eingenommen werden. Bei Streptokokken-Infektionen sollte die Therapiedauer 10 Tage betragen, um Rückfälle bzw. Spätkomplikationen zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen

Roxithromycin darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Roxithromycin oder gegen andere Makrolid-Antibiotika.

Wegen der Gefahr verstärkter Vasokonstriktion darf eine gleichzeitige Gabe von ergotamin- oder dihydroergotaminhaltigen Arzneimitteln nicht erfolgen (s. a. 4.5 Wechselwirkungen).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Roxithromycin darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung verabreicht werden bei:

• angeborenen oder erworbenen QT-Intervall-Verlängerungen

• Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

• klinisch relevanter Bradykardie

• symptomatische Herzinsuffizienz

• Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte

• gleichzeitiger Gabe von QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (s.a. 4.5 Wechselwirkungen)

Roxithromycin Eberth 150 mg / 300 mg sollte bei gleichzeitiger Behandlung mit wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Proteaseinhibitoren und Ketoconazol nur mit Vorsicht angewendet werden. Beim Auftreten von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Gesichts-, Zungen-, und Kehlkopfschwellungen mit Einengung der Atemwege, Anaphylaxie) muss die Therapie mit Roxithromycin Eberth 150 mg / 300 mg sofort abgebrochen werden, und entsprechende Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, z.B. Galaktosämie oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Roxithromycin Eberth150 mg / 300 mg nicht einnehmen.

Roxithromycin Eberth 150 mg / 300 mg ist nicht zur Behandlung von schweren Infektionen geeignet, bei denen schnell hohe Blutkonzentrationen des Antibiotikums erreicht werden müssen.

Pharyngitis/Tonsilitis:

Roxithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der durch Streptococcus pyogenes verursachten Pharyngitis oder Tonsilitis. Bei dieser Behandlung sowie als Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin Behandlung der ersten Wahl.

Sinusitis:

Roxithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der Sinusitis.

Akute Otitis media:

Roxithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der akuten Otitis media.

Ambulant erworbene Pneumonie:

Aufgrund des häufigen Auftretens einer Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist Roxithromycin nicht das Mittel der ersten Wahl bei ambulant erworbener Pneumonie und akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis

Haut – und Weichteilinfektionen:

Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht. Beide Arten (insbesondere S. aureus) können resistent gegen Makrolide sein. In Fällen, in denen Beta-Lactam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z.B. durch Allergie gegen Beta-LactameL), gilt Roxithromycin Eberth 150 mg / 300 mg als eine alternative Behandlungsoption.

Superinfektionen:

Es ist auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern wie Pilzen zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Roxithromycin Eberth 150 mg / 300 mg und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Wie bei anderen Makroliden bekannt, kann es unter Roxithromycin zu einer Verschlimmerung einer Myasthenia gravis kommen (siehe 4.8).

Bei längerer Anwendung von Roxithromycin sollte Leber- und Nierenfunktion überwacht werden.

Patienten mit gestörter Leberfunktion sollten Roxithromycin nicht einnehmen. Ist der Einsatz von Roxithromycin bei strenger Indikationsstellung dennoch erforderlich, sind die leberspezifischen Laborparameter zu kontrollieren. Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist die Dosis zu halbieren (vgl. Dosierungsanleitung).

Treten während oder innerhalb der ersten Wochen nach Behandlung schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Enterocolitis zu denken (siehe auch Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen / Maßnahmen bei Nebenwirkungen").

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontrazeptiva

In seltenen Fällen, insbesondere bei Auftreten von Magen-Darm-Störungen wie Erbrechen und Durchfall, kann die Wirkung der “Pille” unsicher sein. Es empfiehlt sich deshalb, bei einer Behandlung mit Roxithromycin Eberth 150 mg / Roxithromycin Eberth 300 mg zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Ergotamin/Dihydroergotamin

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin kann zu Durchblutungsstörungen insbesondere an Fingern und Zehen führen.

Theophyllin

Die Anwendung von Roxithromycin bei Patienten, die hohe Dosen Theophyllin erhalten, kann zu einem Anstieg des Serum-Theophyllins und zu einer Verstärkung der Theophyllin-Toxizität führen. Während der Behandlung mit Roxithromycin sollte daher die Serum-Konzentration von Theophyllin überwacht werden.

Antikoagulantien

Bei Patienten, die mit Roxithromycin und Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, ist in Einzelfällen eine Verstärkung der Gerinnungshemmung (Verlängerung der Prothrombinzeit, Erhöhung von PR bzw. INR bzw. Verminderung des Quick-Wertes) beschrieben worden. Bei gleichzeitiger Gabe ist eine Kontrolle der Messwerte für die Blutgerinnung (Quick-Wert, INR oder PR) sinnvoll.

In pharmakologischen Studien wurde jedoch mit Warfarin keine Interaktion beobachtet.

Digoxin und andere Herzglycoside

Roxithromycin kann die Resorption von Digoxin erhöhen. Ein vergleichbares Phänomen wurde auch für andere Makrolide beschrieben. Patienten, die mit Roxithromycin und Digoxin oder einem anderen Herzglycosid behandelt werden, müssen daher elektrokardiographisch überwacht werden. Ebenfalls sollte die Serumkonzentration der Herzglycoside kontrolliert werden.

Midazolam

Die gleichzeitige Anwendung von Roxithromycin und Midazolam kann das Ausmaß der Bioverfügbarkeit von Midazolam erhöhen sowie die Eliminationshalbwertzeit verlängern und zu einer Zunahme der Midazolam-Wirkung führen.

Cyclosporin

Die gleichzeitige Verabreichung von Roxithromycin und Cyclosporin kann zu einem Anstieg der Cyclosporin-Serumkonzentration führen. Eine Anpassung der Cyclosporindosierung dürfte in der Regel nicht erforderlich sein.

Eine Überwachung der Serumkonzentration von Cyclosporin und insbesondere der Nierenfunktion des Patienten ist dennoch ratsam.

Bromocriptin

Roxithromycin kann die AUC und Plasmakonzentrationen von Bromocriptin signifikant anheben, was mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen einhergeht.

QT-Intervall verlängernde Wirkstoffe

Obwohl Roxithromycin ein relativ schwacher Cytochrom P450-Hemmer (CYP3A4) ist, kann diese Hemmung zu einer erhöhen Plasmakonzentration und verstärkten Nebenwirkungen von Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, führen (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Einige Makrolide zeigen eine Wechselwirkung mit anderen QT-Intervall-verlängernden Substanzen. Deshalb wird die Gabe von Roxithromycin nicht in Kombination mit

• Antiarrhythmika der Klassen IA und III (u.a. Disopyramid)

• Neuroleptika wie Pimozid, Antidepressiva

• bestimmten nicht sedierenden Antihistaminika wie Astemizol und Terfenadin

• Cisaprid

empfohlen. Dies könnte zu schweren ventrikulären Arrhythmien wie z.B. Torsade de Pointes führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Roxithromycin bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigten sich keine Hinweise auf teratogene oder fetotoxische Wirkungen. Roxithromycin sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert.

Stillzeit:

Es gibt keine klinische Erfahrung mit der Anwendung von Roxithromycin während der Stillzeit; es gehen nur geringe Mengen der Substanz in die Muttermilch über (weniger als 0,05% einer verabreichten Dosis). Bein gestillten Säugling kann es dennoch zu Störungen der Darmflora, Sprosspilzbesiedlung und zu Sensibilisierung kommen. Deshalb sollte Roxithromycin während der Stillzeit nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist nach strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung eindeutig indiziert. Außerdem wird dann empfohlen abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch z.B. durch Auftreten von Schwindel (s.a. Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen

Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt

im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Häufig 1/100 bis 1/10	Gelegentlich 1/1.000 bis 1/100	Selten 1/10.000 1/1.000	Sehr selten 1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Allergische Reaktionen
	Überempfindlich-keitsreaktionen unter-schiedlicher Schweregrade; meist als Haut- und Schleimhaut-reaktionen wie Rötung, Schwellung mit und ohne Juckreiz oder Purpura, seltener mit Schwellung von Gesicht, Zunge und/ oder Kehlkopf, Atemnot bis hin zum lebensbedrohlichen Schock
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Übelkeit, Brechreiz und/oder Erbrechen, Magen-schmerzen, Durchfall		blutigem Durchfall oder einer pseudo-membranösen Enterocolitis
Erkrankungen der Leber und Gallenwege
	vorübergehenden Anstieg der Serumkonzentration der Transaminasen (ALT, AST),der g-GT, der alkalischen Phosphatase sowie des Bilirubins	Anzeichen einer Leberzellschädigung (Hepatitis) mit Cholestase
Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse
		Anzeichen einer Pankreatitis, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren
Erkrankungen des Nervensystems
		Kopfschmerzen, Schwindel oder Parästhesien sowie Störungen des Geschmacks- und/oder Geruchssinnes
Erkrankungen der Schleimhäute
		Superinfektionen mit Candida, z.B. an Mund- und Vaginalschleimhaut
Neurologische Erkrankungen
				Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms

Sonstige Hinweise:

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Auftretende Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Maßnahmen bei Nebenwirkungen

Pseudomembranöse Kolitis:

Hier muss der Arzt eine Beendigung der Therapie mit Roxithromycin in Abhängigkeit von der Indikation erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxis):

Hier muss die Behandlung mit Roxithromycin sofort abgebrochen und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z.B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sind eliminationsfördernde Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung indiziert. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Symptome einer Überdosierung

Zu diesem Punkt fehlen bisher entsprechende Beobachtungen. Mit ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen und u.U. auch mit Hepatotoxizität ist zu rechnen (s.a. Nebenwirkungen).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Roxithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA06

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Roxithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Roxithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

- Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

- Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

- Durch Effluxpumpen kann Roxithromycin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

- Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Roxithromycin mit Azithromycin, Clarithromycin, bzw. Erythromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Da es derzeit keine Grenzwerte für Roxithromycin zur Beurteilung der Empfindlichkeit von Erregern gibt, stellt die Testung mit Erythromycin eine Alternative dar. Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,5 mg/l	> 1 mg/l
Haemophilus influenzae	1 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,5 mg/l	> 1 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Roxithromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Roxithromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2009):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae ° $

Moraxella catarrhalis °

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Chlamydophila psittaci °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Streptococcus pneumoniae

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

Die angegebenen Kategorisierungen basieren teilweise auf Daten zu Erythromycin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption nach einmaliger Verabreichung

Nach oraler Verabreichung von Roxithromycin zeigte sich bei Probanden eine rasche Wirkstoffaufnahme. Die Resorptionsrate nach oraler Applikation beträgt etwa 60%. Roxithromycin ist 15 Minuten nach Verabreichung im Serum nachweisbar; maximale Blutspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Nach oraler Einmalverabreichung von 150 mg Roxithromycin ließen sich bei erwachsenen Probanden folgende Werte ermitteln:

Durchschnittliche maximale Plasmakonzentration 6,6 mg/l und durchschnittliche Plasmakonzentration 12 Stunden nach Einnahme 1,8 mg/l.

Nach Einmalverabreichung von 300 mg Roxithromycin beträgt der durchschnittliche maximale Plasmaspiegel 9,7 mg/l. Dieser Wert wird nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Nach 12 Stunden liegt der Plasmaspiegel bei 2,9 mg/l und nach 24 Stunden bei 1,2 mg/l.

Roxithromycin zeigt eine nichtlineare Kinetik.

Resorption nach mehrmaliger Verabreichung

Durch die Verabreichung von 150 mg im Abstand von 12 Stunden ließen sich für 24 Stunden wirksame Plasmakonzentrationen gegenüber empfindlichen Erregern erreichen. Nach wiederholter Gabe im 12stündigen Intervall kommt es innerhalb von 2-4 Tagen zu einem Fließgleichgewicht (steady-state). Die dabei gemessenen mittleren Wirkstoffkonzentrationen waren:

Maximale Plasmakonzentration 9,3 mg/l und

minimale Plasmakonzentration 3,6 mg/l (kurz vor der im 12stündigen Intervall erfolgenden nächsten Einnahme).

Nach Gabe von 300 mg Roxithromycin im Abstand von 24 Stunden über 11 Tage betrug die maximale Plasmakonzentration 10,9 mg/l.

Dieser Wert ist niedriger als erwartet, da Roxithromycin keine dosislineare Kinetik zeigt. In steady-state beträgt die Restkonzentration nach 24 Std. 1,7 mg/l.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wir der maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,5, Stunden erreicht und beträgt im Durchschnitt 17,8 mg/l. Der Unterschied zu einer linearen Kinetik ist bei älteren Patienten ausgeprägter. Daher ist der Anstieg der Plasmakonzentration nach wiederholter Verabreichung niedriger als erwartet.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Nach Einzelgabe einer Filmtablette mit 300 mg wird der maximale Plasmaspiegel nach 2,2 Stunden erreicht und beträgt 10,2 mg/l. Nach 24 Stunden beträgt der Plasmaspiegel noch 3,4 mg/l.

Gewebekonzentrationen

Das Verteilungsvolumen von Roxithromycin beträgt 0,4 l/kg. Nach oraler Zufuhr werden hohe Konzentrationen von Roxithromycin in Lunge, Prostata, Nebenhoden und Haut erreicht. Roxithromycin war aber bei nicht entzündeten Meningen nicht im Liquor cerebrospinalis nachweisbar.

Roxithromycin wird in menschlichen Makrophagen, Monocyten und neutrophilen Granulocyten angereichert.

Proteinbindung

Die Serumproteinbindung erfolgt konzentrationsabhängig im Wesentlichen an saures a-1-Glykoprotein. Der freie Roxithromycin-Anteil im Serum steigt mit zunehmender Serumkonzentration von Roxithromycin an. Im Konzentrationsbereich 0,84 – 4,2 mg/l liegt die Serumproteinbindung zwischen 96,4 und 93,3%, bei einer Serumkonzentration von 8,4 mg/l liegt sie bei 86,6% und bei einer Konzentration von 12,6 mg/l bei 73,4%.

Metabolismus

Roxithromycin wird zu etwa 35% in der Leber metabolisiert. 3 Metabolite wurden identifiziert, die im Urin und in den Faeces nachweisbar sind.

Serumhalbwertszeit

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beim Erwachsenen beträgt etwa 8-12 Stunden und bei Kindern etwa 20 Stunden.

Bei Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegt die Eliminationshalbwertszeit bei etwa 16 Stunden.

Exkretion

Roxithromycin wird über die Galle eliminiert und zu etwa 54 % mit den Faeces ausgeschieden. Etwa 30 % der eliminierten Substanz in den Faeces besteht aus inaktiven Metaboliten. Im Urin erscheint unverändert etwa 10% der zugeführten Dosis. Die renale Clearance ist sowohl dosis- als auch zeitabhängig. Bzgl. der totalen Clearance und der extrarenalen Clearance liegen folgende Werte vor:

Cltot = 3,63 0,49 ml/min

Clnonrenalis = 3,24 0,59 ml/min

Etwa 10% - 20% der zugeführten Dosis wird abgeatmet.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1999 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 26 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Roxi-Eberth 300	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration (Cmax):	9447,8 ± 2845,8	8541,2 ± 1564,9
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax):	1,55 ± 1,55	1,43 ± 0,86
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC):	126140,6 ± 45975,7	115858,1 ± 39069,7

Angabe der Werte als arithmetischer Mittelwert und Streubreite.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Mittlere Roxithromycin-Serumkonzentrationen in Abhängigkeit von der Versuchsdauer nach jeweils einmaliger Applikation von 1 Filmtablette Roxithromycin Eberth 300 mg sowie eines handelsüblichen Vergleichspräparates mit 300 mg Roxithromycin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Roxithromycin zeigt in vitro, ähnlich wie andere Vertreter aus der Gruppe der Makrolide, Hinweise auf QT-Intervalll-verlängerndes Potential. Eine Relevanz dieser Effekte für die klinische Anwendung kann nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen keine anderen präklinischen Daten zur allgemeinen Toxizität, zur Reproduktionstoxikologie oder zur Genotoxizität vor, die für den verschreibenden Arzt zusätzlich zu den in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführten Daten relevant sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Roxithromycin Eberth 150 mg:

Hydroxypropylcellulose (low substituted), Poloxamer (188), Povidon (K 29/32), mikrokristalline Cellulose, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat; Hypromellose, Propylenglycol, wasserfreie Glucose, Titandioxid (E 171).

Roxithromycin Eberth 300 mg:

Hydroxypropylcellulose (low substituted), Poloxamer (188), Povidon (K 29/32), mikrokristalline Cellulose, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat; Hypromellose, Propylenglycol, wasserfreie Glucose, Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Roxithromycin Eberth 150 mg / Roxithromycin Eberth 300 mg beträgt 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister aus PVC/PVDC-Aluminium.

Roxithromycin Eberth 150 mg: 10 / 20 Filmtabletten

Roxithromycin Eberth 300 mg: 7 / 10 Filmtabletten

7. INHABER DER ZULASSUNG

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

D-92289 Ursensollen

E-Mail: info@eberth.de

Homepage: www.eberth.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Roxithromycin Eberth 150 mg: 47242.01.00 / Roxithromycin Eberth 300 mg: 47242.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

26. Februar 2002 / 25. Juni 2010

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig