Document: 02.09.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 24.05.2013   Fachinformation (deutsch)
• 02.09.2009   Fachinformation (deutsch)

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Stand: Dezember 2006
Nr.:

Salbutamolsulfat	Lösung für einen Vernebler	1,5 mg
Stoff	Darreichungsform	Menge

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Anlage

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Salbulind®

Wirkstoff: Salbutamolsulfat (Ph. Eur.)

Eine Ampulle Salbulind® mit 2,5 ml Lösung enthält 1,5 mg Salbutamolsulfat, entsprechend 1,25 mg Salbutamol. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Lösung für einen Vernebler

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung von Erkrankungen mit reversibler Atemwegsobstruktion wie z. B. Asthma bronchiale oder chronisch obstruktive bronchiale Erkrankung (COPD) mit reversibler Komponente.

Verhütung von durch Anstrengung oder Allergenkontakt verursachten Asthmaanfällen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung. Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, gelten für Erwachsene und Schulkinder folgende Dosierungsempfehlungen:

- Zur gezielten Vorbeugung bei Anstrengungsasthma oder vorhersehbarem Allergenkontakt wird eine Einzeldosis, wenn möglich etwa 10-15 Minuten vorher, inhaliert.

Die Tagesgesamtdosis für Erwachsene und Kinder soll 6 Einzeldosen (7,5 mg Salbutamol) nicht über­schreiten. Eine höhere Dosierung lässt im Allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten, die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen kann aber erhöht werden.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zur Inhalation mit einem speziellen Verneblergerät bestimmt.

Die Lösung darf nicht zur Injektion oder Einnahme ver­wendet werden.

Ältere Personen:Siehe Erwachsene und Schulkinder.

Art und Dauer der Anwendung

Um eine falsche Anwendung zu vermeiden, ist eine gründliche Einweisung des Patienten in den korrekten Gebrauch vorzunehmen. Kinder sollten dieses Arznei­mittel nur unter Aufsicht eines Erwachsenen und nach Vorschrift des Arztes anwenden.

Gemäß Bedienungsanleitung inhalieren:

Zum Öffnen wird die Kunststoffampulle an dem spitzen Ende an der dafür vorgesehenen Stelle einfach abgetrennt.

Die Lösung ist gebrauchsfertig und braucht nicht mehr verdünnt zu werden. Die Inhalation der Lösung erfolgt über einen Zeitraum von ca. 10 Minuten. Nicht aufgebrauchte Reste der Lösung im Inhaliergerät sind zu vernichten.

Aufgrund der Konstruktionsart vieler Aerosolgeräte ist es möglich, dass vernebelte Inhalati­onslösung in die nähere Umgebung des Gerätes gelangt. Die Inhalation von Salbulind® sollte deshalb in gut belüfteten Räumen erfolgen. Dies gilt insbesondere für Kran­kenzimmer, in denen mehrere Patienten gleichzeitig Aerosolgeräte benutzen.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Inhalieren mit einem elektrischen Verneblergerät bestimmt.

Für die Anwendung von Salbulind® können sowohl Ultraschallvernebler als auch Düsenvernebler verwendet werden.

Vorzugsweise kommen preßluftbetriebene Düsenvernebler, wie z. B. der Pari Boy - Medanz GmbH - zur Anwendung.

Der Aerosoloutput bei diesem Gerät beträgt bei einem Atemflow 20 l/min 460 mg/min. Das Gerät erzielt dabei ein polydisperses Aerosol mit einem aerodynamischen Teilchendurchmesser (MMAD = Mass Median Aerodynamic Diameter) von 3,8 µm. Der Massenanteil < 10 µm beträgt 98 %, wobei der Anteil < 5 µm sich auf 65 % beläuft.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und ist vom Arzt individuell zu entscheiden.

4.3 Gegenanzeigen

Salbulind® darf nicht angewendet werden bei Überempfind­lichkeit gegen Salbutamol oder einem der sonstigen Bestandteile (siehe 6.1 Sonstige Bestandteile).

Ebenso ist die gleichzeitige Behandlung mit Beta-Rezeptorenblockern kontraindiziert, weil sie einen Bronchospasmus auslösen können (siehe 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Salbulind® sollte nur bei strenger Indikationsstellung und mit Vorsicht angewendet werden bei:

- schweren Herzerkrankungen, insbesondere frischem Herzinfarkt, koronarer Herzkrankheit, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und tachykarden Arrhythmien.

- Einnahme von Herzglykosiden

- schwerer und unbehandelter Hypertonie

- Aneurysmen

- Hyperthyreose

- schwer kontrollierbarem Diabetes mellitus

- Phäochromozytom

- Überempfindlichkeit gegen andere Sympathomimetika

Hinweis:

Eine Behandlung des persistierenden Asthma bronchiale soll symptomorientiert und nur in Verbindung mit einer entzündungshemmenden Dauertherapie erfolgen.

Ein ansteigender Bedarf von ß₂-Sympathomimetika wie Salbulind® ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung.

Kommt es trotz Therapie zu keiner befriedigenden Besserung oder gar zu einer Ver­schlechterung des Leidens, muss der Therapieplan durch den Arzt überdacht und ggf. durch eine Kombi­nation mit entzündungshemmenden Arzneimitteln, eine Dosisanpassung einer bereits bestehenden entzündungs­hemmenden Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arzneimittel neu festgesetzt werden. Bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

Eine erhebliche Überschreitung, insbesondere der vorgegebenen Einzel­dosen beim akuten Anfall, aber auch der Tagesdosis kann gefährlich sein wegen der kardialen Nebenwirkungen, insbesondere in Ver­bindung mit Elektrolyt -Verschiebungen (Hypokaliämie) und muss deshalb vermieden werden.

Bei der Inhalation von Salbulind® in hohen Dosen kann der Blutzuckerspiegel ansteigen. Bei Diabetikern sollten engmaschige Blutzuckerkontrollen durchgeführt werden.

Zur Beurteilung von Krankheitsverlauf und Therapieerfolg ist eine tägliche Selbstkontrolle nach ärztlicher Anleitung wichtig. Dies erfolgt z.B. durch regelmäßige Messung der max. Atemstoßstärke mittels Peak-flow-Meter.

Es ist für den Patienten möglicherweise gefährlich, den Gebrauch von ß₂-Sympathomimetika wie Salbulind® selbst zu erhöhen.

Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn in Notfallsituationen wiederholt Salbutamol verabreicht wird. Nach Gabe hoher Dosen kann es zu einem Anstieg des Serumlaktats und – in seltenen Fällen – zu einer Laktatazidose kommen, die nach Absetzen des Medikamentes rückläufig sind. Die Laktatazidose kann die Ursache für eine zunehmende Atemnot sein.

Es ist in einzelnen Fällen über die Auslösung von Glaukomanfällen bei Patienten mit Engwinkelglaukom berichtet worden, die mit einer Kombination von Salbutamol und Ipratropiumbromid bzw. Oxitropiumbromid behandelt wurden. Bei Vorliegen eines Engwinkelglaukoms sollte daher bei einer kombinierten Behandlung von Salbutamol mit Anticholinergika besonders darauf geachtet werden, dass das Inhalat nicht mit den Augen in Berührung kommt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Salbulind® und ß-Rezep­torenblockern führt zu einer gegenseitigen Wirkungs­abschwächung, wobei die Gabe von ß-Rezeptoren-Blockern bei Patienten mit Asthma bronchiale das Risiko der Auslösung schwerer Bronchospasmen birgt.

Weiterhin kann die Blutzucker senkende Wirkung von Antidiabetika bei Behandlung mit Salbulind® vermindert werden. Hiermit ist jedoch im Allgemeinen erst bei höheren Dosen zu rechnen, wie sie bei systemischer Gabe (als Tabletten oder Injektion/Infusion) üblich sind.

Eine wechselseitige Wirkungsverstärkung und ein er­höhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen sind möglich bei gleichzeitiger Gabe von Salbulind® und Theophyllin (sowie Derivate) oder anderen Sympathomimetika.

Ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen ist möglich bei gleichzeitiger Gabe von Salbulind® und Digi­talisglykosiden und Chinidin ( als Antiarrhytmikum).

Auch Substanzen, die ihrerseits sympathomimetische Effekte verstärken, wie L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin oder Alkohol können die Herz-Kreislauf-Regulation im Zusammenwirken mit Salbutamol beeinflussen.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Substanzen vom Typ der Mutterkornalkaloide, wie z.B. Ergotamin und Salbutamol sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da die wechselseitige Beeinflussung individuell schwer voraussagbar ist und diese ebenso zu vasokonstriktorischen wie dilatatorischen Reaktionen führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Salbulind® und MAO-Hemmern oder tricyclischen Antidepressiva kann eine verstärkte Wirkung von Salbutamol auf das Herz-Kreislauf-System auslösen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Procarbazin kann es zu hypertonen Reaktionen kommen.

Bei der Anwendung halogenierter Anästhetika, wie z.B. Halothan, Methoxyfluran oder Enfluran, muss bei Pa­tienten, die mit Salbulind® behandelt werden, mit einem erhöhten Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen und Blutdrucksenkung gerechnet werden (siehe Hinweise).

Hinweis:
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Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Salbutamol innerhalb von mindestens 6 Stunden vor Narkosebeginn möglichst nicht mehr angewendet wird.

Bei hochdosierter Therapie mit Salbulind® kann eine Hypo­kaliämie auftreten.

Diese kann bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arz­neimittel, insbesondere Methylxanthinen (z.B. Theo­phyllin), Kortikoiden, Diuretika oder Digitalis-glykosiden, oder bei gleichzeitig bestehender Hypox­ämie noch verstärkt werden. Eine Kontrolle der Blut­salze ist angezeigt, damit ggf. Kalium zugeführt werden kann.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Am Ende der Schwangerschaft ist bei Salbutamol-Behandlung ein Wehenhemmender Effekt möglich. Bei inhalativer Anwendung von Salbulind® ist eine Wehenhemmende Wirkung nicht völlig auszuschließen, aber unwahrscheinlich.

Salbutamol passiert die Plazentaschranke. Für den Menschen liegen über eine Anwendung während der Schwangerschaft unzureichende Erfahrungen vor.

Tachykardie und Hypoglykämie des Neugeborenen sind bei der Anwendung von Salbutamol als Tokolytikum beschrieben worden. Tierexperimentelle Studien haben bei der Ratte in sehr hoher Dosierung Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Salbulind® sollte in der Schwangerschaft, insbesondere während der ersten drei Monate, nur nach strenger Indikationsstellung angewendet werden. Das Gleiche gilt wegen der Wehen hemmenden Wirkung für die Anwendung am Ende der Schwangerschaft.

Da Salbutamol wahrscheinlich in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reak­tionen, insbesondere bei höherer Dosierung, kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behand­lungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol oder Beruhigungs- und Schlafmitteln.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind:

Tremor, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Palpitationen. Diese Nebenwirkungen können sich bei Fortführung der Behandlung im Verlaufe von 1-2 Wochen zurück­bilden.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit (alle berichteten Ereignisse) aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10. 000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10. 000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle. Die Angaben für sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen sind aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet, wobei ihr Auftreten in der Placebo-Gruppe nicht berücksichtigt wurde. Nebenwirkungen unbekannter Häufigkeit stammen aus Spontanberichten.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria Juckreiz, Urtikaria, Quincke-Ödem, Exanthem, Bronchospasmus, Blutdruckabfall und Kollaps.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie

Selten: Hypokaliämie.

Unter der Therapie mit Beta-2-Agonisten kann es möglicherweise zu einer sehr ausgeprägten Hypokaliämie kommen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel, Schwitzen

Gelegentlich: Unruhe.

Sehr selten: Hyperaktivität.

Feinschlägiger Tremor und Unruhe sowie Kopfschmerzen und Muskelkrämpfe können sich bei Fortführung der Behandlung im Verlaufe von 1 bis -2 Wochen zurückbilden).

Erkrankungen Herz und Kreislaufsystem

Häufig: Tachykardie.

Sehr selten: Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern, supraventikuläre Tachykardie und (ventrikuläre) Extrasystolie und pektanginöse Beschwerden, Palpitationen.

Häufigkeit unbekannt: myokardiale Ischämie

Erkrankungen des Gefäßsystem

Selten: Periphere Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Paradoxer Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Reizung im Mund oder Rachenbereich, Änderungen des Geschmackempfindens.

Erkrankungen des Bewegungsapparates, Bindegewebe- und Knochen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Myalgien

Selten kann es zu Miktionsstörungen, Sodbrennen sowie Blutdrucksteigerungen oder -senkungen kommen.

Vereinzelt ist über zentralnervös stimulierende Wirkung nach Inhalation von Salbutamol berichtet worden, die sich in Übererregbarkeit, hyperaktiven Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungen sowie Halluzinationen äußerten. Diese Beobachtungen wurden überwiegend (zu 90%) bei Kindern und Jugendlichen im Alter bis zu 12 Jahren gemacht.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung
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Im Falle einer Überdosierung treten die bereits benannten Nebenwirkungen sehr schnell und ggf. in verstärktem Umfang in Erscheinung.

Typische Symptome sind:
Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Ruhelosig­keit, Schlafstörungen, Brustschmerzen und heftiger Tremor insbesondere an den Händen, aber auch am ganzen Körper. Gelegentlich sind nach exzessiven Salbutamol-Dosen psychotische Reaktionen beobachtet worden.
Bei Überdosierung von Salbutamol kann es verstärkt zu Verschiebungen von Kalium in den Intrazellular­raum mit der Folge einer Hypokaliämie sowie zu Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hyperketonämie kommen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
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Die Behandlung nach ß-sympathomimetischer Über­dosierung erfolgt hauptsächlich symptomatisch. Nachfolgend sind eine Reihe zu empfehlender Maß­nahmen angeführt:

- Für den Fall, dass große Mengen des Arzneimittels geschluckt wurden, sollte eine Magenspülung er­wogen werden. Aktivkohle und Abführmittel können die unerwünschte Resorption des ß-Sympathomime­tikums reduzieren.

- Die kardialen Symptome können mit einem kar­dioselektiven ß-Rezeptorenblocker behandelt werden, hierbei ist jedoch ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Bronchospastik bei Patienten mit Asthma bronchiale zu beachten. Eine kardiale Überwachung ist anzuraten.

- Im Falle von ausgeprägteren Blutdrucksenkungen ist eine Volumensubstitution (z.B. Plasmaersatz­mittel) zu empfehlen.

Es muss mit der Entwicklung einer Hypokaliämie ge­rechnet werden, so dass entsprechende Kontrollen des Elektrolythaushaltes und ggf. Substitutionen zu empfehlen sind. Zu beachten ist dabei auch der additive Effekt durch eine eventuell vorausgehende Behandlung mit anderen Pharmaka, die eine Hypokaliämie verursachen können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Broncholytikum/Antiasthmatikum/ß₂-Sympathomimetikum

ATC-Code: R 03A C02

Salbutamol ist ein direkt wirkendes Sympathomimetikum. Es ist ein überwiegend selektiver ß₂-Adrenozeptor-Agonist, der sowohl die glatte als auch die querge­streifte Muskulatur beeinflusst. Die muskulären Wir­kungen bestehen u. a. in Relaxation der Bronchial- und Gefäßmuskulatur, des Uterus sowie Tremor der Skelett­muskulatur. Die Relaxation der glatten Muskulatur ist dosisabhängig und soll über Effekte auf das Adenylat­cyclase-cAMP-System in der Weise ausgelöst werden, dass sich das Pharmakon über den ß-adrenergen Rezeptor an die Zellmembran bindet und hierdurch eine Umwandlung von ATP in cAMP und, vermittelt über Guanosin-binden­des Nukleotid-Protein, eine Aktivierung der Protein­kinase-A bewirkt. Dies wiederum hat eine Vermehrung des Anteils an gebundenem intrazellulärem Calcium durch erhöhte Proteinphosphorylierung zur Folge, so dass das intrazellulär ionisierte Calcium nur ver­mindert verfügbar ist. Dies inhibiert die Aktin-Mysosin-Bindung, so dass ein verminderter Spannungs­zustand der kontraktilen Elemente zu einer muskulären Relaxation führt.

ß₂-Agonisten, wie Salbutamol, haben außerdem einen antiallergischen Effekt über eine Hemmung der Frei­setzung bronchokonstriktorischer Mediatoren aus Mast­zellen wie Histamin, neutrophile chemotactive factor (NCF) und Prostaglandin D2 (PGD-2). Diese Effekte sind sowohl durch In-vitro-Studien mit humanen Mastzellen als auch durch In-vivo-Untersuchungen mit Mediatorbe­stimmungen in Antigen-Provokations-Tests nachgewiesen worden. Ebenso wie bei der ß-Adrenozeptor-Wirkung auf die Bronchialmuskulatur wird es bei der Regulierung der Mastzell-Funktion als wahrscheinlich angesehen, dass das cAMP-System als second messenger in Erschei­nung tritt.

Als weitere Wirkung auf das Bronchialsystem konnte eine Steigerung der mukoziliären Clearance nachge­wiesen werden, wobei Wirkungsmechanismus und klinische Relevanz noch nicht eindeutig geklärt sind.

Eine Stimulation von ß2-Rezeptoren der Gefäßwände durch Salbutamol führt zu einer Vasodilatation vor allem in der Peripherie und infolgedessen zur reflektorischen Steigerung der Herzfrequenz, das Herzschlag­volumen wird hingegen nur wenig beeinflusst. Die Chro­notropie von Salbutamol ist erheblich geringer im Ver­gleich zu ß₁-Rezeptor stimulierenden Substanzen, wie etwa Isoprenalin. Verschiedene Untersuchungen haben nach Vernebler-Inhalations- sowie parenteraler An­wendung von Salbutamol eine Senkung des diastolischen Blutdrucks gezeigt, während hinsichtlich des systo­lischen Blutdrucks uneinheitlich Anstiege bzw. Sen­kungen beobachtet wurden.

Darüber hinaus sind weitgefächerte metabolische Wirk­ungen von Salbutamol durch eine Erregung von ß₂-Rezep­toren nachgewiesen worden. Hierzu zählen Anstiege der Blutkonzentrationen von freien Fettsäuren, Glycerol, Insulin, Laktat und Glukose sowie ein Absinken der Kaliumionenkonzentration. Der hypokaliämische Effekt ist nicht direkt mit dem Anstieg des Insulinspiegels korreliert und soll Folge einer direkten ß₂-Rezeptor­stimulation sein, deren Wirkung über eine Membran ge­bundene Na⁺-K⁺-ATPase vermittelt werden soll.

Nach Inhalation von Salbutamol tritt die broncho­dilatorische Wirkung nach 5-15 Minuten ein, was auf eine lokale Wirkung hindeutet, während zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration ein vergleichsweise geringer therapeutischer Effekt festzustellen ist. Eine maximale Verbesserung der Lungenfunktion wurde in verschiedenen Untersuchungen 1-2 Stunden nach der Inhalation gemessen, die Wirkungsdauer wurde mit 3-4 Stunden festgestellt.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von 20 Monaten kann die Wirkung von Salbutamol ver­ringert sein oder fehlen.

Untersuchungen hinsichtlich der Möglichkeit eines Wirksamkeitsverlustes (Tachyphylaxie) bei Langzeit­anwendung von Salbutamol kamen zu keinem überein­stimmenden Ergebnis.
Im Falle eines Wirksamkeitsverlustes bei länger­fristiger Anwendung kann die kombinierte Anwendung mit Glukokorticoiden die verminderte Ansprechbarkeit der ß₂-Rezeptoren wieder erhöhen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Metabolisierung von Salbutamol ver­laufen in Lunge und Gastrointestinaltrakt unter­schiedlich.

Nach der Inhalationgelangen etwa 10-20 % des Wirk­stoffes in die tieferen Bronchialwege, während sich der Rest im Mund und oberen Abschnitt des Atemtraktes absetzt und sukzessive verschluckt wird. In verschie­denen Untersuchungen wurde nach inhalativer Anwendung von Salbutamol ein im Vergleich zur peroralen Appli­kation ähnlicher, jedoch zeitlich verzögerter Plasma­spiegelverlauf sowie ein ähnliches Konzentrations-Verhältnis von Salbutamol zu seinen Metaboliten gefunden. Der maximale Plasmaspiegel wird demzufolge nach 3-5 Stunden erreicht, und das Verhältnis von freiem Wirkstoff zu Metaboliten beträgt etwa 1:4, womit es als sehr wahrscheinlich anzusehen ist, daß die gemessenen Plasmakonzentrationen dem nach Ver­schlucken resorbierten Wirkstoffanteil entsprechen. Nach Inhalation von Salbutamol mit Hilfe eines Ver­neblers in drei Dosisstufen von 1,5 mg, 3 mg und 7,5 mg wurden mittlere maximale Plasmaspiegel von jeweils 0,2 ng/ml, 1,1 ng/ml und 2,5 ng/ml gemessen.
Der Wirkungseintritt sowie der maximale therapeutische Effekt erscheinen nach inhalativer Anwendung im Ver­gleich zur peroralen Gabe erheblich rascher (Wirkungs­eintritt 5-15 Minuten nach der Inhalation), dabei zeigt der Plasmaspiegel keine Korrelation mit der pharmakodynamischen Zeitwirkungskurve.

Salbutamol wird nach oralerVerabreichung gut (zu ca. 85 %) resorbiert, zwischen 58 und 78 % der Sub­stanz werden innerhalb von 24 Stunden und 65 - 84 % innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die Substanz wird zu einem erheblichen Teil präsy­stemisch in der Darmwand sowie der Leber metaboli­siert. Im Gegensatz z.B. zu Isoprenalin ist Sal­butamol kein Substrat für die Catechol-O-Methyl­transferase und Monoamin-Oxidase. Die Metabolisierung erfolgt hingegen im Wesentlichen über eine Sulfat-Konjugation, als Hauptmetabolit wurde ein 4'-O-Sul­fatester identifiziert, der wahrscheinlich in der Darmmukosa gebildet wird und pharmakologisch inaktiv ist.

Nach Verabreichung von Salbutamol-Tabletten bei Er­wachsenen konnte Salbutamol bereits nach 30 Minuten im Serum nachgewiesen werden, die maximale Plasmakonzen­tration wurde nach 2-3 Stunden festgestellt. Dabei betrug die Ratio von freiem Salbutamol zu Metabolit 1 : 5. Es wurde über maximale Plasmakonzentrationen nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg Salbutamol von 10-16,9 ng/ml berichtet, die Plasmahalbwertszeit wurde zwischen 2,7 und 5 Stunden bestimmt.

Die Proteinbindung beträgt etwa 10 %, das spezifische scheinbare Verteilungsvolumen 3,4 +0,6 l/kg. In einer späteren Studie wurde ein mittleres scheinbares Ver­teilungsvolumen von 156 l ermittelt. Dieses hohe Ver­teilungsvolumen ist durch eine extensive Verteilung in die Gewebe zu erklären, die durch tierexperimentelle Untersuchungen erhärtet wurde.

Die totale Plasmaclearance nach i.v. Infusion wurde mit 6,6 - 7,7 ml/min/kg bestimmt. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über die Nieren, wobei das Verhältnis von freiem Salbutamol zu Metaboliten von der Art der Anwendung abhängig ist. Nach oraler Gabe finden sich dabei vorwiegend die metabolisierte (55 % als Sulfatester), nach i.v. Gabe die nicht-metaboli­sierte Form. Nach einer Pulver-Inhalation im empfoh­lenen Dosisbereich folgt das Exkretionsmuster dem nach oraler Gabe, während nach Inhalation höherer Dosen die Ausscheidung eines relativ höheren Anteils der unver­änderten Substanz eine größere pulmonale Resorption widerspiegelt.

Die Plazentagängigkeit von Salbutamol wurde in vitro ebenso wie in vivo nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein gentoxisches Potential von Salbutamol. Unter Langzeitgabe von sehr hohen Dosen von Salbutamol an Ratten kommt es, wie auch bei anderen Beta-Sympathomimetika, zur Ausbildung von gutartigen Leiomyomen des Mesovariums. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit auf den Menschen jedoch nicht gegeben.

Reproduktionstoxikologische Studien an drei Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von Salbutamol ergeben. Embryo- bzw. fetotoxische Effekte (verringertes Geburtsgewicht, gesteigerte Mortalitätsrate) wurden bei der Ratte nach oraler Gabe von 50 mg/kg/Tag beobachtet. Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten traten bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag nicht auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Schwefelsäure, Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Lösung für einen Vernebler.

Originalpackung mit 50 Kunststoffampullen zu je 2,5 ml Lösung Salbulind® (N1).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht aufgebrauchte Reste der Lösung sind zu vernichten.

7. Inhaber der Zulassung

Lindopharm GmbH

Neustraße 82

40721 Hilden

Tel.: +49 2103 206-5

Fax: +49 2103 20 66 00

8. Zulassungsnummer

40099.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

27.03.2000 / 22.12.2004

10. Stand der Information

Juli 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig