^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 85136.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

Ein Sprühstoß enthält 25 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 50 Mikrogramm Fluticason-17-propionat (abgemessene Dosis). Dies entspricht einer aus dem Mundrohr abgegebenen Menge von 21 Mikrogramm Salmeterol und 44 Mikrogramm Fluticason-17-propionat (abgegebene Dosis).

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

Ein Sprühstoß enthält 25 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 125 Mikrogramm Fluticason-17-propionat (abgemessene Dosis). Dies entspricht einer aus dem Mundrohr abgegebenen Menge von 21 Mikrogramm Salmeterol und 110 Mikrogramm Fluticason-17-propionat (abgegebene Dosis).

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

Ein Sprühstoß enthält 25 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 250 Mikrogramm Fluticason-17-propionat (abgemessene Dosis). Dies entspricht einer aus dem Mundrohr abgegebenen Menge von 21 Mikrogramm Salmeterol und 220 Mikrogramm Fluticason-17-propionat (abgegebene Dosis).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Druckgasinhalation, Suspension

Der Behälter enthält eine weiße bis nahezu weiße Suspension.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK ist indiziert für die regelmäßige Behandlung von Asthma bronchiale, bei der die Anwendung von langwirksamem Beta₂-Agonisten und inhalativen Glucocorticoiden in Kombination angezeigt ist:

- bei Patienten, die mit inhalativen Glucocorticoiden sowie kurzwirksamen Beta₂-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind

oder

- bei Patienten, die mit inhalativen Glucocorticoiden sowie langwirksamen Beta₂-Agonisten ausreichend eingestellt sind.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK ist ausschließlich zur Inhalation bestimmt.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es für den Behandlungserfolg erforderlich ist, das Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.

Patienten sollten sich regelmäßig weiterhin vom Arzt untersuchen lassen, so dass die Dosisstärke des Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosols GSK, die sie erhalten, optimal bleibt und nur nach ärztlichem Rat geändert wird. Die Dosis sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung erreicht wird. Wird unter zweimal täglicher Inhalation der niedrigsten Dosisstärke von der Kombination eine gute Symptomkontrolle erreicht, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein Glucocorticoid allein zu inhalieren.Patienten, die einen langwirksamen Beta₂-Agonisten benötigen, könnten alternativ auf eine einmal tägliche Inhalation von Fluticasonpropionat/Salmeterol Dosier-Aerosol GSK herunter titriert werden, wenn im Ermessen des Arztes eine Kontrolle des Krankheitsbildes gewährleistet ist. Bei der möglichen Einmaldosierung sollten die Patienten, die in der Vorgeschichte nächtliche Symptome aufweisen, spätabends und die Patienten, die in der Vorgeschichte überwiegend tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.

Patienten sollte die Dosisstärke von Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK verordnet werden, die die für den Schweregrad der Erkrankung geeignete Dosis an Fluticasonpropionat enthält.

Hinweis:

Die Stärke Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm ist nicht angezeigt bei Erwachsenen und Kindern mit schwerem Asthma bronchiale.

Der behandelnde Arzt sollte sich bewusst sein, dass etwa die halbe Tagesdosis Fluticasonpropionat (in Mikrogramm) bei Asthmapatienten so wirksam ist wie die ganze Tagesdosis anderer inhalativer Steroide; z. B. entsprechen 100 Mikrogramm Fluticasonpropionat etwa 200 Mikrogramm (FCKW-haltigem) Beclometasondipropionat oder Budesonid.

Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas benötigen sollte, sollten ausreichende Dosierungen eines Beta₂-Agonisten und/oder eines Glucocorticoids verschrieben werden.

Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK Dosier-Aerosol 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm

2-mal täglich 2 Sprühstöße

oder

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK Dosier-Aerosol 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm

2-mal täglich 2 Sprühstöße

oder

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK Dosier-Aerosol 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm

2-mal täglich 2 Sprühstöße

Bei Erwachsenen und Jugendlichen mit mittelschwerem Asthma bronchiale (definiert als: Patienten mit täglichen Symptomen, mit täglicher Anwendung von Akutmedikation und mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle essentiell ist, kann eine Kurzzeit-Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK in Form einer Initialbehandlung in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Einstiegsdosierung 2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 50 Mikrogramm Fluticasonpropionat. Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, sollte die Behandlung überprüft und erwogen werden, ob auf die Inhalation mit einem Glucocorticoid allein reduziert werden kann. Während der schrittweisen Verringerung der Dosierung sollte der Patient regelmäßig kontrolliert werden.

Waren ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt, zeigte sich kein klarer Nutzen der Kombinationsbehandlung gegenüber einer Inhalation von Fluticasonpropionat allein als Initialbehandlung. Im Allgemeinen bleiben inhalative Glucocorticoide für die meisten Patienten die erste Behandlungsempfehlung. Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK ist nicht vorgesehen für die Initialbehandlung bei leichtem Asthma bronchiale. Die Stärke Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm ist nicht angemessen für Erwachsene und Kinder mit schwerem Asthma bronchiale; es wird empfohlen, die geeignete Dosierung von inhalativem Glucocorticoid allein festzulegen, bevor eine fixe Kombination bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale eingesetzt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Kinder ab 4 Jahren:

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK Dosier-Aerosol 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm

2-mal täglich 2 Sprühstöße

Die für Kinder maximal zugelassene Dosis Fluticasonpropionat, abgegeben aus einem Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK, ist 100 Mikrogramm 2-mal täglich.

Für die Anwendung der Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosole GSK bei Kindern unter 4 Jahren liegen keine Daten vor.

Für Kinder unter 12 Jahren kann es schwierig sein, das Auslösen des Sprühstoßes mit dem gleichzeitigen Einatmen zu koordinieren.Die Benutzung einer Inhalierhilfe zusammen mit dem Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK wird bei Patienten empfohlen, die Schwierigkeiten haben oder wahrscheinlich Schwierigkeiten haben werden, das Auslösen des Sprühstoßes mit dem gleichzeitigen Einatmen zu koordinieren. Eine kürzlich abgeschlossene klinische Studie hat gezeigt, dass bei Kindern, die eine Inhalierhilfe benutzen, eine ähnliche Wirkstoffaufnahme erreicht wurde wie bei Erwachsenen, die keine Inhalierhilfe benutzen, und wie bei Kindern, die den Diskus anwenden. Dadurch wird bestätigt, dass eine schlechte Inhalationstechnik durch Inhalierhilfen ausgeglichen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Als Inhalierhilfe kann entweder der Volumatic oder der AeroChamber Plus eingesetzt werden (abhängig von nationalen Empfehlungen). Es liegen begrenzte Daten vor, die auf einen Anstieg der systemischen Verfügbarkeit bei Anwendung des AeroChamber Plus im Vergleich zum Volumatic hinweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten sollten in den richtigen Gebrauch und die entsprechende Pflege ihres Dosier-Aerosols und ihrer Inhalierhilfe ebenso wie in deren Funktionsweise eingewiesen werden, um die optimale Aufnahme der inhalierten Wirkstoffe in die Lunge zu gewährleisten. Patienten sollten an der Benutzung des gleichen Inhalierhilfentyps festhalten, denn das Wechseln zwischen verschiedenen Typen von Inhalierhilfen kann Änderungen der in die Lunge eingebrachten Dosis nach sich ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Erstbenutzung oder ein Wechsel einer Inhalierhilfe sollte immer eine erneute Ermittlung der niedrigsten wirksamen Dosis nach sich ziehen.

Spezielle Patientengruppen:

Die Dosierung muss bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht speziell angepasst werden. Für die Anwendung der Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Hinweise für die Anwendung:

Patienten sollen zu einer ordnungsgemäßen Anwendung ihres Dosier-Aerosols angeleitet werden (siehe Gebrauchsinformation).

Während der Inhalation soll der Patient vorzugsweise sitzen oder stehen. Das Dosier-Aerosol wurde für die Anwendung in der vertikalen Position entwickelt.

Test des Dosier-Aerosols:

Vor der ersten Anwendung ist die Schutzkappe vom Mundrohr abzuziehen, indem leicht an beiden Seiten der Kappe gedrückt wird. Das Dosier-Aerosol ist kräftig zu schütteln, wobei es zwischen den Fingern und dem Daumen, mit dem Daumen unten am Mundstück, festgehalten wird. Um sicher zu stellen, dass es funktioniert, sind Sprühstöße in die Luft auszulösen, bis das Zählwerk 120 anzeigt. Das Dosier-Aerosol ist unmittelbar vor dem Gebrauch zu schütteln. Auch wenn das Dosier-Aerosol eine Woche oder länger nicht angewendet wurde, ist die Schutzkappe vom Mundrohr abzuziehen, das Dosier-Aerosol kräftig zu schütteln und es sind zwei Sprühstöße in die Luft auszulösen. Jedes Mal, wenn das Dosier-Aerosol ausgelöst wird, reduziert sich die Zahl am Zählwerk um eins.

Anwendung des Dosier-Aerosols:

2. Überprüfung des Dosier-Aerosols einschließlich des Mundrohres, innen und außen, auf das Vorhandensein von losen Fremdkörpern.

3. Kräftiges Schütteln des Dosier-Aerosols, um sicher zu stellen, dass mögliche lose Fremdkörper entfernt werden und die Inhaltsstoffe des Dosier-Aerosols gleichmäßig durchmischt sind.

4. Aufrechtes Halten des Dosier-Aerosols zwischen Fingern und Daumen, mit dem Daumen unter dem Mundstück.

5. Patienten sollen so tief wie möglich ausatmen und dann das Mundrohr mit ihren Lippen fest umschließen.Ein Beißen auf das Mundrohr ist zu vermeiden.

6. Während des Einatmens durch den Mund den Wirkstoffbehälter fest nach unten drücken, um die Suspension freizusetzen, während der Patient gleichzeitig weiterhin gleichmäßig und tief einatmet.

7. Während die Patienten den Atem anhalten, soll das Mundrohr vom Mund abgesetzt und der Finger oben vom Wirkstoffbehälter genommen werden. Die Patienten sollen den Atem so lange wie möglich anhalten.

8. Für die zweite Inhalation sollen die Patienten das Dosier-Aerosol weiterhin aufrecht halten und ungefähr eine halbe Minute warten, bevor die Schritte 3 bis 7 wiederholt werden.

9. Unmittelbar danach sollen die Patienten die Schutzkappe richtig herum zurück auf das Mundrohr setzen, indem diese bis zum Einrasten fest auf das Mundrohr gedrückt wird. Dazu ist nur leichter Druck erforderlich, bis die Kappe mit einem Klicken in die richtige Position einrastet.

Wichtige Information

Die Patienten sollen die Schritte 5, 6 und 7 sorgfältig und in Ruhe durchführen. Es ist wichtig, mit dem Einatmen so langsam wie möglich zu beginnen, unmittelbar bevor das Dosier-Aerosol angewendet wird. Patienten sollen für die ersten Male einen Spiegel zu Hilfe nehmen. Wenn sie einen „feinen Nebel” sehen, der oben vom Dosier-Aerosol oder seitlich aus ihrem Mund kommt, sollen sie noch einmal bei Schritt 2 anfangen.

Patienten sollen sich an den Arzt wenden, wenn das Zählwerk „020“ anzeigt, um die Weiterversorgung sicher zu stellen. Das Zählwerk hört bei „000“ auf zu zählen, wenn alle Sprühstöße aufgebraucht sind. Dann ist das Dosier-Aerosol zu ersetzen.

Patienten sollten weder versuchen, die Zahl am Zählwerk zu verändern, noch das Zählwerk vom Wirkstoffbehälter zu trennen. Das Zählwerk kann nicht verstellt werden. Es ist dauerhaft mit dem Wirkstoffbehälter verbunden.

Reinigung:

Das Dosier-Aerosol sollte mindestens einmal in der Woche gereinigt werden.

1. Die Schutzkappe abziehen.

2. Der Wirkstoffbehälter darf nicht vom Mundrohr getrennt werden.

3. Wischen Sie das Mundstück und das Mundrohr innen und außen mit einem trockenen Tuch, Taschentuch oder Wattestäbchen ab.

4. Die Schutzkappe wieder richtig herum zurück auf das Mundrohr setzen. Dazu ist nur leichter Druck erforderlich, bis die Kappe mit einem Klicken in die richtige Position einrastet.

Der Wirkstoffbehälter darf nicht in Wasser gelegt werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der arzneilich wirksamen Bestandteile oder den sonstigen Bestandteil kontraindiziert.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Behandlungsschema von Asthma bronchiale sollte im Allgemeinen einem schrittweisen Vorgehen folgen. Das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung sollte klinisch und durch Lungenfunktionstests kontrolliert werden.

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK soll nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell- und kurzwirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Arzneimittel für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalles jederzeit bei sich zu haben.

Der Therapiebeginn mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK sollte nicht während einer Exazerbation erfolgen oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert.

Während der Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK können schwere Asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK verschlimmern.

Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Behandlung von Asthmasymptomen ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung des Krankheitsbildes, und diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Beschwerden ist potenziell lebensbedrohlich, so dass der Patient dringend von einem Arzt untersucht werden sollte. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Glucocorticoiddosis in Betracht zu ziehen. Der Patient sollte auch dann von einem Arzt untersucht werden, wenn die derzeitige Dosierung von Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK für eine adäquate Kontrolle des Asthma bronchiale nicht ausreicht. Es sollte die zusätzliche Anwendung von Glucocorticoiden erwogen werden.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, kann in Betracht gezogen werden, die Dosis von Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK stufenweise auf die niedrigste wirksame Dosis zu verringern. Während die Dosierung schrittweise erniedrigt wird, ist eine regelmäßige Überprüfung des Patienten wichtig. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK soll nicht abrupt abgebrochen werden.

Wie alle kortikoidhaltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK bei Patienten mit Lungentuberkulose mit Vorsicht anzuwenden.

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK kann in seltenen Fällen Herzrhythmusstörungen, z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern, und bei hohen therapeutischen Dosierungen eine geringe vorübergehende Reduktion des Serumkaliumspiegels verursachen. Deshalb ist Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unkorrigierter Hypokaliämie oder bei Patienten mit einer Prädisposition zu niedrigen Serumkaliumspiegeln mit Vorsicht anzuwenden.

Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglucosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8), und dies sollte bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.

Wie bei anderer Inhalationsbehandlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens nach der Anwendung ausgelöst werden. Die Anwendung des Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosols GSK sollte dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Die Umstellung des Patienten auf die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK sollte mit Vorsicht durchgeführt werden, insbesondere, wenn anzunehmen ist, dass die Nebennierenrindenfunktion durch eine frühere systemische Glucocorticoidbehandlung beeinträchtigt ist.

Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Glucocorticoid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte sind allerdings unter der Inhalationsbehandlung viel weniger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Glucocorticoiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom einund, seltener, eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorische Überaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Corticoids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrecht erhalten werden kann.

Die Inhalation von hohen Dosierungen inhalativer Glucocorticoide über einen längeren Zeitraum kann zu einer Nebennierenrindensuppression und akuter adrenaler Krise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierenrindensuppression und akuter adrenaler Krise wurden auch bei Dosen zwischen 500 und weniger als 1000 Mikrogramm beschrieben. Eine akute adrenale Krise kann möglicherweise durch Umstände wie Verletzung, Operation, Infektion oder jede schnelle Dosisreduktion ausgelöst werden. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübung, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen einer geplanten Operation sollte eine zusätzliche systemische Gabe von Glucocorticoiden in Betracht gezogen werden.

Die systemische Aufnahme von Salmeterol und Fluticasonpropionat erfolgt hauptsächlich über die Lunge. Da die Anwendung einer Inhalierhilfe zusammen mit einem Dosier-Aerosol die Wirkstoffaufnahme in die Lunge erhöhen kann, wird darauf hingewiesen, dass dies möglicherweise zu einem erhöhten Risiko von systemischen Nebenwirkungen führen kann. Pharmakokinetische Daten nach einer Einmalanwendung haben gezeigt, dass die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol und Fluticasonpropionat bei Anwendung der AeroChamber Plus Inhalierhilfe mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK bis auf das Doppelte gegenüber der Anwendung mit der Volumatic Inhalierhilfe ansteigen kann.

Eine Inhalationsbehandlung mit Fluticasonpropionat sollte den Bedarf an oralen Glucocorticoiden vermindern. Die Umstellung von oral glucocorticoidpflichtigen Patienten auf die Inhalationsbehandlung und ihre anschließende Betreuung erfordern eine sorgfältige Überwachung, da sich die durch eine langfristige systemische Glucocorticoidtherapie eingeschränkte Nebennierenrindenfunktion nur allmählich normalisiert. Patienten, die in der Vorgeschichte hohe Dosierungen systemisch applizierter Glucocorticoide erhielten, sind durch eine solche möglicherweise noch bestehende Suppression ebenfalls gefährdet. Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nebennierenrindenfunktion sollte geprüft werden, ob in besonderen Stresssituationen (z. B. Exazerbation des Asthmas, Atemwegsinfektion, Operation) die Anwendung oraler Glucocorticoide notwendig ist.

Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich erhöhen. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Corticoid-Nebenwirkungen. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten Inhibitoren des Enzyms CYP3A (siehe Abschnitt 4.5).

In einer 3-jährigen Studie wurde bei Patienten mit COPD, die Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK angewendet haben, vermehrt über Infektionen der unteren Atemwege berichtet (insbesondere Pneumonie und Bronchitis) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie hatten ältere Patienten, Patienten mit einem geringeren BodyMassIndex (< 25 kg/m²) und Patienten mit sehr schwerer Erkrankung (FEV₁ < 30 % des Normwertes), unabhängig von der Behandlung, das größte Risiko, eine Pneumonie zu entwickeln. Ärzte sollten Patienten mit COPD aufmerksam hinsichtlich der möglichen Entwicklung einer Pneumonie und anderer Infektionen der unteren Atemwege verfolgen, da sich das klinische Erscheinungsbild solcher Infektionen und einer Exazerbation häufig überschneidet. Wenn ein Patient mit schwerer COPD eine Pneumonie entwickelt hat, sollte die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK überprüft werden.

Daten aus einer großen klinischen Studie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) weisen darauf hin, dass afro-amerikanische Patienten unter Salmeterol ein höheres Risiko für schwere atemwegsbedingte Ereignisse oder Todesfälle haben als unter Placebo (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht bekannt, ob dies auf pharmakogenetische oder andere Faktoren zurückzuführen ist. Patienten mit schwarz-afrikanischer oder afro-karibischer Abstammung sollten daher aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat zu suchen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese unter der Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK verschlechtern.

Die gleichzeitige systemische Anwendung von Ketoconazol erhöht die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol in hohem Maße. Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz von systemischen Wirkungen (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls und Palpitationen) führen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren soll deshalb vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Behandlung mit Salmeterol nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Besonders gefährdet sind Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die hohe Dosierungen von Fluticasonpropionat (typischerweise ≥ 1000 Mikrogramm pro Tag) inhalieren. Systemische Effekte können auftreten, besonders, wenn hohe Dosen über lange Zeiträume verschrieben werden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, akute adrenale Krise und Wachstumsverzögerung sowie, seltener, eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorische Überaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression bei Kindern und Jugendlichen ein.

Es wird empfohlen, die Körpergröße von Kindern, die unter einer Dauerbehandlung mit einem inhalativen Glucocorticoid stehen, regelmäßig zu messen. Die Dosis des inhalativen Glucocorticoids sollte auf die niedrigste Dosis reduziert werden, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrecht erhalten werden kann.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Anwendung sowohl von nicht selektiven als auch selektiven Beta-Blockern sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale vermieden werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen betaadrenergen Arzneimitteln kann einen potenziell additiven Effekt haben.

Fluticasonpropionat

Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch das Cytochrom P450 3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentrationen von Fluticasonpropionat erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte, klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden erhöhten 2-mal täglich 100 mg Ritonavir (ein hochpotenter Inhibitor des Cytochrom P450 3A4) die Plasmakonzentrationen von nasal appliziertem Fluticasonpropionat mehrere hundert Mal, mit der Folge deutlich reduzierter Serum-Cortisolspiegel. Für die inhalative Anwendung von Fluticasonpropionat liegen entsprechende Informationen nicht vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat zu erwarten. Über Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression wurde berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko systemischer Corticoid-Nebenwirkungen nicht überwiegt.

In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, ein etwas weniger potenter Inhibitor von CYP3A, die Fluticasonpropionat-Exposition nach einer einzelnen Inhalation um 150 %. Dies reduzierte, verglichen mit Fluticasonpropionat alleine, das Cortisol im Plasma stärker. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten Inhibitoren von CYP3A, wie z. B. Itraconazol, ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Fluticasonpropionat-Exposition und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Deshalb ist Vorsicht geboten, und eine Langzeit-Behandlung mit solchen Arzneimitteln sollte, wenn möglich, vermieden werden.

Salmeterol

Potente CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg oral/einmal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhalativ/zweimal täglich) zeigte bei 15 Probanden über 7 Tage einen deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von Salmeterol (1,4-fache C_maxund 15-fache AUC). Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz von anderen systemischen Wirkungen der Behandlung mit Salmeterol (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls und Palpitationen) führen, verglichen zu einer Behandlung mit Salmeterol und Ketoconazol allein (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Auswirkungen wurden im Hinblick auf den Blutdruck, den Herzschlag sowie den Glucose- und Kaliumspiegel im Blut nicht beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol erhöhte nicht die Eliminationshalbwertszeit oder die Akkumulation von Salmeterol nach wiederholter Anwendung.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol soll vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Behandlung mit Salmeterol nicht überwiegt. Ein ähnliches Wechselwirkungsrisiko kann sich möglicherweise mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir) ergeben.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg oral/dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhalativ/zweimal täglich) zeigte bei 15 Probanden über 6 Tage eine geringe, aber nicht statistisch signifikante Erhöhung der Verfügbarkeit von Salmeterol (1,4-fache C_maxund 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen verbunden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine Daten am Menschen vor. In Tierstudien wurden jedoch keine Effekte von Salmeterol oder Fluticason auf die Fertilität gezeigt.

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetal/neonatale Toxizität von Salmeterol und Fluticasonpropionat hin. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität nach der Anwendung von Beta₂-Rezeptoragonisten und Glucocorticoiden (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK bei Schwangeren sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jedwedes mögliches Risiko für den Fötus.

Bei der Behandlung von Schwangeren sollte die niedrigste wirksame Dosis von Fluticasonpropionat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpropionat/Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Studien haben gezeigt, dass Salmeterol und Fluticasonpropionat und ihre Metabolite in die Milch von laktierenden Ratten übergehen.

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge, die gestillt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Da Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, können diejenigen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass zusätzliche Nebenwirkungen nach einer gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auftraten, sind nachfolgend aufgeführt, geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig ( 1/100 bis 1/10), gelegentlich ( 1/1.000 bis 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Häufigkeiten wurden aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet. Das Auftreten in der Placebo Gruppe wurde nicht berücksichtigt.

Systemorgan-klassen	Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum Pneumonie Bronchitis	Häufig Häufig1, 3 Häufig1, 3
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeitsreaktionen mit den folgenden Erscheinungen: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautbeteiligung Angioödem (überwiegend faziales und oropharyngeales Ödem) Atembeschwerden (Dyspnoe) Atembeschwerden (Bronchospasmus) Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Schock	Selten Selten Gelegentlich Selten Selten
Endokrine Erkrankungen	Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Verminderung der Knochendichte	Selten4
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen	Hypokaliämie Hyperglykämie	Häufig3 Selten4
Psychiatrische Erkrankungen	Angst Schlafstörungen und Verhaltensänderungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit (überwiegend bei Kindern) Depression, Aggression (überwiegend bei Kindern)	Gelegentlich Selten Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen Tremor	Sehr häufig1 Gelegentlich
Augenerkran-kungen	Katarakt, Glaukom	Selten4
Herzerkran-kungen	Palpitationen Tachykardie Kardiale Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolie)	Gelegentlich Gelegentlich Selten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Nasopharyngitis Irritation der Rachenschleimhaut Heiserkeit/Dysphonie Sinusitis Paradoxer Bronchospasmus	Sehr häufig2, 3 Gelegentlich Häufig Häufig1, 3 Selten4
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	Blutergüsse	Häufig1, 3
Skelettmuskula-tur-, Bindegewebs- und Knochener-krankungen	Muskelkrämpfe Traumatische Frakturen Arthralgien Myalgien	Gelegentlich Häufig1, 3 Häufig Häufig

1. unter Placebo häufig berichtet

2. unter Placebo sehr häufig berichtet

3. in einer COPD Studie über 3 Jahre berichtet

4. siehe Abschnitt 4.4

Erläuterung zu bestimmten Nebenwirkungen

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer Beta2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Durch den Fluticasonpropionat-Anteil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum auftreten. Sowohl Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidiasis kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung des Dosier-Aerosols der Mund mit Wasser ausgespült bzw. gegurgelt wird. Bei symptomatischer Candidiasis empfiehlt sich die lokale Behandlung mit einem gegen diese Pilzerkrankung wirksamen Arzneimittel. Die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK sollte währenddessen fortgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen ein (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angst, Schlafstörungen und Verhaltensänderungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.

FO 4.9 Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen sind keine Daten zur Überdosierung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK verfügbar. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den Einzelwirkstoffen aufgeführt:

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Die bevorzugten Antidote sind kardioselektive Beta-Blocker, die bei Patienten mit Bronchospasmen in der Vorgeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind. Wenn die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK aufgrund einer Überdosierung des Beta-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Corticoid-Ersatzbehandlung in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, und eine Kaliumsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden.

Akute Überdosierung:Die kurzzeitige Inhalation von höheren als den therapeutisch empfohlenen Dosierungen von Fluticasonpropionat kann zu einer zeitweiligen Suppression der Nebennierenrindenfunktion führen. Diese erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weniger Tage wieder hergestellt ist, wie durch Plasma-Cortisol-Messungen belegt wurde.

Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticasonpropionat: Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer Nebennierenrindensuppression.Die Kontrolle der adrenalen Reserve kann notwendig sein. In den Fällen einer Überdosierung mit Fluticasonpropionat kann die Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK in einer geeigneten Dosierung zur Kontrolle der Symptome weiter fortgeführt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sympathomimetika und andere Antiasthmatika

ATC-Code: R03AK06

Klinische Prüfungen mit Salmeterol/Fluticasonpropionat GSK bei Patienten mit Asthma bronchiale

Eine 12-monatige Studie („Gaining Optimal Asthma Control”, GOAL) an 3.416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticasonpropionat GSK mit dem inhalativen Glucocorticoid Fluticasonpropionat allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis des inhalativen Glucocorticoids allein und die Dosis der Kombination wurden alle 12 Wochen bis zum Erreichen einer **vollständigen Asthmakontrolle oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die Ergebnisse von GOAL zeigten, dass unter Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat GSK mehr Patienten Asthmakontrolle erreichten als Patienten unter dem inhalativen Glucocorticoid allein und diese Kontrolle wurde bei einer niedrigeren Glucocorticoiddosis erreicht.

Gute Asthmakontrolle wurde mit Salmeterol/Fluticasonpropionat GSK schneller als mit inhalativem Glucocorticoid (ICS) allein erreicht. Die Behandlungszeit, bis 50 % der Patienten erstmals eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug bei den mit Salmeterol/Fluticasonpropionat GSK behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten 37 Tage. In der Subgruppe der steroid-naiven Patienten betrug die Behandlungszeit bis zur oben beschriebenen Asthmakontrolle bei den mit Salmeterol/Fluticasonpropionat GSK behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten Patienten 23 Tage.

Die Gesamtstudienergebnisse zeigten Folgendes:

Patienten (in Prozent), die über 12 Monate *Gute Asthmakontrolle und **Vollständige Asthmakontrolle erreichten
Behandlung vor Studienbeginn	Salmeterol/FP		FP
	Gute Kontrolle	Vollstän-dige Kontrolle		Gute Kontrolle	Vollstän-dige Kontrolle
Keine ICS (kurzwirksame Beta2-Agonisten allein)	78 %	50 %		70 %	40 %
Niedrig dosierte ICS (≤ 500 Mikrogramm BDP oder entsprechende Dosis eines anderen ICS/Tag)	75 %	44 %		60 %	28 %
Mittlere Dosis ICS (> 500 - 1000 Mikrogramm BDP oder entsprechende Dosis eines anderen ICS/Tag)	62 %	29 %		47 %	16 %
Gemittelte Ergebnisse über die 3 Behandlungsstufen	71 %	41 %		59 %	28 %

* Gute Asthmakontrolle; gelegentliche Symptome oder Gebrauch von kurzwirksamen Beta₂-Agonisten oder Lungenfunktion von weniger als 80 % des Sollwertes und kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

** Vollständige Asthmakontrolle; keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen Beta₂-Agonisten, keine Lungenfunktion von weniger als 80 % des Sollwertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 µg/100 µg bei 2-mal täglicher Inhalation als Initialbehandlung bei Patienten mit mittelschwerem Asthma bronchiale, für die eine schnelle Asthmakontrolle als essentiell erachtet wird, in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In einer doppelblinden, randomisierten, Parallelgruppen-Studie an 318 Patienten mit persistierendem Asthma im Alter von mindestens 18 Jahren wurde die Sicherheit und Verträglichkeit einer Anwendung von 2-mal täglich 2 Inhalationen (doppelte Dosierung) Salmeterol/Fluticasonpropionat Diskus GSK über 2 Wochen untersucht. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen der jeweiligen Wirkstärke von Salmeterol/Fluticasonpropionat Diskus GSK für bis zu 14 Tage zu einem geringen Anstieg der durch Beta₂-Agonisten verursachten Nebenwirkungen führte (Tremor: 1 Patient [1 %] versus 0; Palpitationen: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]; Muskelkrämpfe: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) und dass eine ähnliche Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet wurde, die auf die Anwendung von inhalativen Glucocorticoiden zurückzuführen ist (z. B. orale Candidiasis: 6 [6 %] versus 16 [8 %]; Heiserkeit: 2 [2 %] versus 4 [2 %]), verglichen mit der Anwendung einer Inhalation 2-mal täglich.

Der geringe Anstieg der durch Beta₂-Agonisten verursachten Nebenwirkungen sollte berücksichtigt werden, wenn eine Verdoppelung der Dosierung von Salmeterol/Fluticasonpropionat GSK bei erwachsenen Patienten, die eine zusätzliche kurzfristige (bis zu 14-tägig) inhalative Glucocorticoidtherapie benötigen, vom Arzt in Betracht gezogen wird.

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

SMART war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, Parallelgruppen-Studie in den USA über 28 Wochen.

In dieser Studie wurden randomisiert 13.176 Patienten einer Behandlung mit Salmeterol (50 Mikrogramm 2-mal täglich) und 13.179 Patienten Placebo zugeordnet, jeweils zusätzlich zu ihrer üblichen Asthma-Therapie. In die Studie wurden Patienten mit Asthma eingeschlossen, die 12 Jahre oder älter waren und zu diesem Zeitpunkt Asthma-Medikamente (aber keine langwirksamen Beta₂-Sympathomimetika) anwendeten. Eine Basistherapie mit ICS wurde zu Studienbeginn dokumentiert, war aber in der Studie nicht gefordert. Primärer Endpunkt in SMART war die Gesamtanzahl der atemwegsbedingten Todesfälle und atemwegsbedingten lebensbedrohlichen Ereignisse.

Haupt-Ergebnisse SMART: Primärer Endpunkt

Patientengruppe	Anzahl der primären Endpunktereignisse / Patientenzahl		Relatives Risiko (95 % Konfidenzintervall)
	Salmeterol	Placebo
Alle Patienten	50 / 13.176	36 / 13.179	1,40 (0,91; 2,14)
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	23 / 6.127	19 / 6.138	1,21 (0,66; 2,23)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	27 / 7.049	17 / 7.041	1,60 (0,87; 2,93)
Afro-amerikanische Patienten	20 / 2.366	5 / 2.319	4,10 (1,54; 10,90)

(Die Risiko-Angaben in Fettdruck sind statistisch signifikant bei 95 % Konfidenzintervall.)

Haupt-Ergebnisse von SMART in Abhängigkeit von der Anwendung inhalativer Steroide zu Studienbeginn: Sekundäre Endpunkte

Patientengruppe	Anzahl der sekundären Endpunktereignisse / Patientenzahl		Relatives Risiko (95 % Konfidenzintervall)
	Salmeterol	Placebo
Atemwegsbedingte Todesfälle
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	10 / 6.127	5 / 6.138	2,01 (0,69; 5,86)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	14 / 7.049	6 / 7.041	2,28 (0,88; 5,94)
Gesamtzahl asthmabedingter Todesfälle und lebensbedrohlicher Ereignisse
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	16 / 6.127	13 / 6.138	1,24 (0,60; 2,58)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	21 / 7.049	9 / 7.041	2,39 (1,10; 5,22)
Asthma-bedingte Todesfälle
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	4 / 6.127	3 / 6.138	1,35 (0,30; 6,04)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	9 / 7.049	0 / 7.041	*

[* = konnte nicht berechnet werden, da in der Placebo-Gruppe keine entsprechenden Ereignisse eingetreten waren. Die Risikoangaben in Fettdruck sind statistisch signifikant (95 % Konfidenzintervall)].

Die sekundären Endpunkte in der obigen Tabelle erreichten statistische Signifikanz in der Gesamt- Population. Die sekundären Endpunkte der „Gesamtzahl von Todesfällen und lebensbedrohlichen Ereignissen jeglicher Ursache“, „Todesfällen jeglicher Ursache“ und „Krankenhauseinweisungen jeglicher Ursache“ erreichten keine statistische Signifikanz in der Gesamt-Population.

Wirkungsmechanismus:

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK enthält Salmeterol und Fluticasonpropionat, die verschiedene Wirkungsmechanismen haben.

Die beiden Wirkungsmechanismen werden im Folgenden dargestellt:

Salmeterol:

Salmeterol ist ein selektiver langwirksamer (12 Stunden) Beta₂-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Seite des Beta₂-Rezeptors bindet.

Salmeterol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirksame Beta₂-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.

Fluticasonpropionat:

Das Glucocorticoid Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine antientzündliche Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und Exazerbationen, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Glucocorticoidtherapie.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach inhalativer Anwendung von Salmeterol und Fluticasonpropionat in Kombination war die Pharmakokinetik jedes einzelnen Bestandteils mit der Kinetik vergleichbar, die sich bei voneinander getrennter Anwendung ergab. Daher kann bei der Beurteilung der Pharmakokinetik jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.

Salmeterol

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentrationen (ca. 200 pg/ml oder weniger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.

Fluticasonpropionat

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhaliertem Fluticasonpropionat bei Probanden liegt im Bereich von ca. 5 bis 11 % der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät. Bei Patienten mit Asthma bronchiale ist ein geringeres Ausmaß der systemischen Exposition von inhaliertem Fluticasonpropionat beobachtet worden.

Die systemische Aufnahme findet hauptsächlich über die Lungen statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des vor-systemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.

Fluticasonpropionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 91 %.

Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäurederivat. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden.

Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unveränderten Wirkstoffen in die Fäzes ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche:

Bei 31 Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit leichtem Asthma wurde die Wirkung einer 21-tägigen Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 µg/50 µg (2-mal täglich 2 Sprühstöße mit oder ohne Inhalierhilfe) oder mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Diskus 50 µg/100 µg (2-mal täglich 1 Inhalation) ausgewertet. Die systemische Verfügbarkeit von Fluticasonpropionat war für das Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 µg/50 µg, in der Anwendung zusammen mit der Inhalierhilfe, (107 pg h/ml [95 % CI: 45,7; 252,2]) vergleichbar mit Salmeterol/Fluticasonpropionat Diskus GSK 50 µg/100 µg (138 pg h/ml [95 % CI: 69,3; 273,2]), aber geringer für Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 µg/50 µg (24 pg h/ml [95 % CI: 9,6; 60,2]). Die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol war für das Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 µg/50 µg, Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 µg/50 µg mit Inhalierhilfe und für Salmeterol/Fluticasonpropionat Diskus GSK 50 µg/100 µg vergleichbar (126 pg h/ml [95 % CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95 % CI: 54, 200] und 110 pg h/ml [95 % CI: 55, 219]).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Menschen, die sich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat, unabhängig voneinander eingesetzt, ableiten ließen, waren Wirkungen im Zusammenhang mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde gezeigt, dass Glucocorticoide Missbildungen hervorrufen (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Tierstudien mit Salmeterolxinafoat ergaben nur bei hoher Exposition Hinweise auf eine embryofötale Toxizität. Bei Ratten wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat in Dosierungen, die mit bekannten Glucocorticoid-induzierten Anomalien verbunden sind, ein erhöhtes Auftreten von Transpositionen der Nabelarterien (Arteria umbilicalis) sowie eine unvollständige Ossifikation des Os occipitale festgestellt.

Das Nicht-FCKW Treibmittel Norfluran zeigte bei einer Vielzahl von Tierspezies, die über Zeiträume von 2 Jahren täglich exponiert wurden, in sehr hohen Dampfkonzentrationen, die weit über denen lagen, denen Patienten voraussichtlich ausgesetzt sind, keine toxische Wirkung.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Norfluran

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Schutzkappe fest zurück auf das Mundrohr setzen und in die richtige Position einrasten lassen.

Der Behälter enthält eine Druckgasinhalation. Nicht über 25°C lagern.

Der Behälter sollte nicht durchbohrt, gewaltsam geöffnet oder verbrannt werden, auch wenn er leer zu sein scheint.

Wie bei den meisten inhalativen Arzneimitteln in Druckbehältern kann die therapeutische Wirkung dieser Arzneimittel abnehmen, wenn der Behälter kalt ist.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Suspension ist in einem innen lackierten 8 ml Aluminium-Druckbehälter enthalten, der mit einem Dosierventil versiegelt ist. Die Wirkstoffbehälter werden in Kunststoff-Mundrohre gesteckt, die ein Mundstück mit einem integrierten Zerstäuber haben und mit einer Schutzkappe versehen sind. Der Behälter ist mit einem Zählwerk versehen, das die Anzahl der verbleibenden Sprühstöße des Arzneimittels anzeigt. Die Zahl erscheint in einem Fenster an der Rückseite des Kunststoff-Mundrohres. Ein Druckbehälter gibt 120 Sprühstöße ab.

Die Dosier-Aerosole sind in Faltschachteln eingepackt und enthalten:

1 x 1 Dosier-Aerosol mit mindestens 120 Sprühstößen

oder 3 x 1 Dosier-Aerosol mit mindestens 120 Sprühstößen

oder 10 x 1 Dosier-Aerosol mit mindestens 120 Sprühstößen (Klinikpackung)

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Prinzregentenplatz 9

81675 München

Deutschland

Service Tel.: 0800 1 22 33 55

Service Fax: 0800 1 22 33 66

E-Mail: produkt.info@gsk.com

http://www.glaxosmithkline.de

Postanschrift:

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

80700 München

F5 8. Zulassungsnummern

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/50 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

85136.00.00

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

85137.00.00

Salmeterol/Fluticasonpropionat Dosier-Aerosol GSK 25 Mikrogramm/250 Mikrogramm Druckgasinhalation, Suspension

85138.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig