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Salmex Gsk 25 Μg Dosier-Aerosol Fckw-Frei

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07.11.2008

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei

Druckgasinhalation, Suspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Sprühstoß enthält 36,3 µg Salmeterolxinafoat, entsprechend 25 µg Salmeterol (abgegeben aus dem Ventil). Dies entspricht einer aus dem Mundrohr abgegebenen Menge von 21 µg Salmeterol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Druckgasinhalation, Suspension

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Langzeitbehandlung von Atemwegserkrankungen mit Verengung der Atemwege durch Krämpfe der Bronchialmuskulatur (obstruktive Atemwegserkrankungen), wie z. B. Asthma bronchiale (anfallsweise auftretende Atemnot durch Atemwegsverkrampfung, insbesondere nächtliches Asthma), chronische Bronchitis und Blählunge (Lungenemphysem).

Gleichzeitig soll beim Asthma bronchiale eine regelmäßige Therapie mit entzündungshemmenden Arzneimitteln (inhalative und/oder orale Kortikoide) sichergestellt werden, da Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei kein Ersatz hierfür ist. Diese Behandlung mit Kortikoiden ist regelmäßig weiterzuführen.

Warnhinweis:

Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei soll nicht für die Akutbehandlungeines Asthmaanfalls eingesetzt werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Für den Behandlungserfolg ist es wichtig, Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei regelmäßiganzuwenden.

Dosierungsempfehlungen:

Für Erwachsene und Kinder ab 4 Jahren gelten folgende Empfehlungen:

Eine Einzeldosis muss stets aus 2 Sprühstößen bestehen, um eine gleichförmige Dosierung zu gewährleisten.

Erwachsene:

2-mal täglich 2 Sprühstöße inhalieren.

Bei stärkeren Beschwerden kann die Dosis auf Anweisung des Arztes auf 2-mal täglich 4 Sprühstöße erhöht werden.

Kinder ab 4 Jahren:

2-mal täglich 2 Sprühstöße inhalieren.

Die Behandlung mit Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei soll unter Berücksichtigung dieser Dosierungsempfehlungen und beim Asthma in Ergänzung zu einer entzündungshemmenden Dauertherapie mit Glukokortikosteroiden zur Inhalation oder anderen entzündungshemmend wirkenden Substanzen erfolgen. Bei der COPD wird eine Therapie mit Glukokortikosteroiden derzeit nicht regulär empfohlen.

Der Abstand der einzelnen Inhalationen sollte etwa 12 Stunden betragen. Die bronchienerweiternde Wirkung setzt im Allgemeinen 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein und hält ca. 12 Stunden an. Die maximale Wirksamkeit wird normalerweise nach 2 Stunden erreicht.

Bei Erwachsenen soll die Tagesgesamtdosis 8 Sprühstöße, bei Kindern 4 Sprühstöße, nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im Allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten lässt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht werden kann.

Art der Anwendung

Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei ist ausschließlich zur Inhalation bestimmt.

Bedienungsanleitung:

Alle Punkte der Bedienungsanleitung sollten sorgfältig beachtet werden.

	1. Durch leichtes Zusammendrücken der Seitenflächen die Schutzkappe vom Mundrohr entfernen (Abb. 1). 2. Das Mundrohr inklusive des Wirkstoffbehälters auf das Vorhandensein von losen Fremdkörpern prüfen.
	3. Das Dosier-Aerosol kräftig schütteln, um sicherzustellen, dass mögliche Fremdkörper entfernt werden und der Inhalt gleichmäßig durchmischt wird. 4. Das Dosier-Aerosol zwischen Daumen und Zeigefinger so halten, wie auf der Abbildung 2 gezeigt, aufrecht mit dem Behälterboden nach oben. Das Dosier-Aerosol ist bei der Inhalation senkrecht, mit dem Boden nach oben zu halten, unabhängig von der Körperposition. Nach Möglichkeit sollte die Anwendung im Sitzen oder Stehen erfolgen.
	5. Langsam so tief wie möglich ausatmen, dann das Mundrohr mit den Lippen fest umschließen, aber nicht auf das Mundrohr beißen (Abb. 3).
	6. Tief und gleichmäßig durch das Mundrohr einatmen. Kurz nach Beginn des Einatmens den Wirkstoffbehälter einmal fest nach unten drücken; währenddessen weiter gleichmäßig und tief einatmen (Abb. 4). 7. Den Atem so lange wie möglich anhalten. Das Mundrohr absetzen und den Zeigefinger vom oberen Ende des Dosier-Aerosols nehmen. 8. Wenn ein weiterer Sprühstoß inhaliert werden soll, das Dosier-Aerosol weiterhin aufrecht halten und ca. eine halbe Minute warten, bevor die Schritte 3 bis 7 wiederholt werden.
	9. Nach jedem Gebrauch die Schutzkappe wieder auf das Mundrohr aufsetzen, um Schmutz und Staub fernzuhalten. 10. Die Schutzkappe wieder auf das Mundrohr aufsetzen indem diese bis zum Einrasten fest auf das Mundrohr gedrückt wird (Abb. 5).
Wichtig: Die Schritte 5, 6 und 7 nicht hastig durchführen. Es ist wichtig, mit dem Einatmen zu beginnen, bevor der Sprühstoß ausgelöst wird.

Reinigung des Mundrohres

Das Mundrohr sollte mindestens einmal in der Woche gereinigt werden. Es kann nach Herausnehmen des Wirkstoffbehälters mit einem feuchten Tuch abgewischt werden. Nach dem Trocknen wird der Wirkstoffbehälter wieder in das Mundrohr eingesetzt. Der Wirkstoffbehälter darf nicht in Wasser gelegt werden.

Hinweise:

Um eine falsche Anwendung zu vermeiden, ist eine gründliche Einweisung des Patienten in den korrekten Gebrauch vorzunehmen. Kinder sollten dieses Arzneimittel nur unter Aufsicht eines Erwachsenen und nach Vorschrift des Arztes anwenden.

Falls mit Hilfe des Volumatic^®Inhalationsgerätes inhaliert werden soll, bitte die Bedienungsanleitung für das Gerät beachten.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Salmeterolxinafoat oder Norfluran (HFA134a).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei soll nur bei strenger Indikationsstellung und mit Vorsicht angewendet werden bei:

Überfunktion der Schilddrüse (Hyperthyreose/Thyreotoxikose),
Anstieg der Herzfrequenz über 100 Schläge pro Minute (Tachykardie),
Störungen der regelmäßigen Herzschlagfolge in Verbindung mit gesteigerter Herzfrequenz (tachykarde Arrhythmie),
muskulärer Einengung im Bereich der Herzklappen zur Hauptschlagader (idiopathische hypertrophe subvalvuläre Aortenstenose),
Patienten mit unausgeglichener diabetischer Stoffwechsellage. Diese Patienten sind laufend ärztlich zu überwachen.

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, dass bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden muss, da diese lebensbedrohlich sein kann.

Eine erhebliche Überschreitung, insbesondere der vorgegebenen Einzeldosen, aber auch der Tagesdosis kann gefährlich sein wegen der Wirkungen auf das Herz (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckanstieg) in Verbindung mit Veränderungen der Salzkonzentrationen in Körperflüssigkeiten (Elektrolytverschiebungen) und muss deshalb vermieden werden.

Es wurde sehr selten über einen Anstieg des Blutzuckerspiegels berichtet. Dies sollte bei der Verschreibung für Patienten mit Diabetes mellitus berücksichtigt werden.

Die Behandlung von Kindern unter 4 Jahren kann nicht empfohlen werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Spezielle Therapiehinweise

Die Behandlung mit Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei sollte nicht bei Patienten mit sich deutlich verschlechterndem oder akutem Asthma begonnen werden.

Die Behandlung von Bronchialasthma sollte dem Schweregrad entsprechend stufenweise erfolgen. Die therapeutische Wirkung sollte durch regelmäßige ärztliche Untersuchungen überprüft werden.

Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei sollte nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung eingesetzt werden und ist dafür auch nicht ausreichend.

Es ist für den Patienten möglicherweise gefährlich, den Gebrauch von Beta₂-Sympathomimetika wie Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei selbst zu erhöhen.

Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei ist nicht für die Behandlung plötzlich auftretender Atemnotanfälle geeignet, sondern es ist regelmäßig täglich anzuwenden. Für die Behandlung plötzlich auftretender Atemnotanfälle sollten bronchienerweiternde Arzneimittel zur Inhalation mit schnellem Wirkungseintritt und kurzer Wirkungsdauer verwendet werden.

Ein ansteigender Bedarf von Beta₂-Sympathomimetika, insbesondere von kurzwirksamen, ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung. In dieser Situation muss der Therapieplan durch den Arzt überdacht und eine Dosisanpassung einer bereits bestehenden entzündungshemmenden Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arzneimittel neu festgesetzt werden.

Obwohl Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei als Zusatztherapie eingesetzt werden kann, wenn inhalative Kortikoide zur adäquaten Kontrolle der Asthmasymptome nicht ausreichen, sollte der Therapiebeginn mit Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei nicht während einer akuten schweren Exazerbation, oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert, erfolgen.

Während der Behandlung mit Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei können schwere asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei verschlimmern.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, kann in Betracht gezogen werden, die Dosis von Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei stufenweise auf die niedrigste wirksame Dosis zu verringern. Die Dosis für Patienten, die 2-mal täglich 100 µg Salmeterol erhalten, kann auf 2-mal täglich 50 µg Salmeterol verringert werden. Bei Patienten, die 2-mal täglich 50 µg Salmeterol erhalten, kann die ausschließliche Behandlung mit inhalativen Kortikoiden erwogen werden.

Im Rahmen einer Therapie des Asthma bronchiale ersetzt Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei nicht die orale oder inhalative Behandlung mit Kortikoiden. Es ist hier zusätzlich anzuwenden. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, diese laufende Behandlung auf keinen Fall abzubrechen und die empfohlenen Dosierungen nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt zu verringern, auch wenn sie sich besser fühlen.

Zur ärztlichen Beurteilung des Krankheitsverlaufes sowie der atemwegserweiternden und entzündungshemmenden Behandlung ist eine tägliche Selbstkontrolle nach ärztlicher Anleitung wichtig. Dies erfolgt z. B. durch die Aufzeichnung des mit dem Peak-Flow-Meter gemessenen Atemstoßes.

Es gibt Hinweise darauf, dass unter einer Therapie mit Beta-Sympatomimetika eine Senkung des Blutkalium-Spiegels in größerem Ausmaß auftreten kann. Daher ist insbesondere bei Patienten mit niedrigen Ausgangskalium-Werten oder besonderen Risiken hinsichtlich einer Senkung des Blutkalium-Spiegels dieser Wert regelmäßig zu kontrollieren und gegebenenfalls Kalium zuzuführen. Hypokaliämie kann besonders ausgeprägt sein bei Patienten mit schwerem Asthma, die gleichzeitig mit Theophyllin, Kortikoiden und/oder Diuretika behandelt werden. Zusätzlich kann eine Hypoxie die hypokaliämische Wirkung von Beta-Sympatomimetika verstärken.

In diesen Fällen und bei Patienten, die ein Digitalis-haltiges Arzneimittel erhalten, sollten Serumkalium-Spiegel kontrolliert werden.

Daten aus einer großen klinischen Studie (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) weisen darauf hin, dass afro-amerikanische Patienten unter Salmeterol ein höheres Risiko für schwere atemwegsbedingte Ereignisse oder Todesfälle haben als unter Placebo (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht bekannt, ob dies auf pharmakogenetische oder andere Faktoren zurückzuführen ist. Patienten mit schwarz-afrikanischer oder afro-karibischer Abstammung sollten daher aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat zu suchen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese unter der Anwendung von Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei verschlechtern.

In einer Studie zur Untersuchung von Wechselwirkungen wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Einnahme von systemischem Ketoconazol den Plasmaspiegel von Salmeterol erhöht. Dies kann möglicherweise zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei innerhalb von mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn möglichst nicht mehr angewendet wird.

Die Anwendung von Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Salmeterolxinafoat, systemischen Beta₂‑Sympathomimetika und Theophyllin kann die antiobstruktive Wirkung von Theophyllin verstärken, es muss aber auch mit einer Zunahme unerwünschter Wirkungen, z. B. Herzrhythmusstörungen, gerechnet werden. Zu den Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Salmeterolxinafoat und Theophyllin liegen noch nicht genügend Erfahrungen vor. Ähnliches gilt auch für die gleichzeitige Anwendung anderer Katecholamine.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol und Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei führte zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Salmeterol (1,4fache C_maxund 15fache AUC). Dies kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Beta-Blocker können die Wirkung von Salmeterolxinafoat aufheben, sind aber bei Asthma kontraindiziert, weil sie einen Bronchospasmus auslösen können.

Die gleichzeitige Verabreichung von Diuretika, Glukokortikosteroiden, Laxantien oder Xanthin-Derivaten, wie z. B. Theophyllin, kann die hypokaliämische Wirkung von Salmeterol verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da bisher kaum Erfahrungen über die Anwendung von Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei in der Schwangerschaft vorliegen, sollte eine Behandlung während dieses Zeitraumes nur erfolgen, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als ein mögliches Risiko für das Kind. Untersuchungen an Tieren deuten darauf hin, dass Salmeterol wahrscheinlich die Plazentaschranke passiert.

Obwohl nicht völlig auszuschließen, ist eine tokolytische Wirkung bei inhalativer Anwendung unwahrscheinlich.

Stillzeit

Nach Inhalation liegen die Plasmaspiegel von Salmeterol im Allgemeinen sehr niedrig und es kann davon ausgegangen werden, dass auch die in die Muttermilch übertretende Wirkstoffmenge gering ist. Untersuchungen an Tieren während der Stillzeit deuten ebenfalls darauf hin, dass Salmeterol nur in sehr kleinen Mengen in die Muttermilch übergeht.

Dennoch soll Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei in der Stillzeit nur nach kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da bisher keine Erfahrungen über die Anwendung bei stillenden Müttern vorliegen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit (alle berichteten Ereignisse) aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle.

Die Angaben für häufige und gelegentliche Nebenwirkungen sind aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet, wobei ihr Auftreten in der Placebo-Gruppe nicht berücksichtigt wurde. Sehr seltene Nebenwirkungen stammen aus Spontanberichten nach Markteinführung.

Organklassen	Nebenwirkungen	Häufigkeit*
Immunsystem	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich:
	Exanthem	Gelegentlich
	Ödem
	Angioödem
	Bronchospasmus und anaphylaktischer Schock
Zentrales Nervensystem und Sinnesorgane	Tremor	Häufig
	Kopfschmerzen	Häufig
	Schwitzen, Unruhe, Störungen des Geschmacksempfindens	Gelegentlich
Stoffwechsel und Ernährung	Hyperglykämie	Sehr selten
Herz-Kreislauf-System	Palpitationen	Häufig
	Tachykardie	Gelegentlich
	Kardiale Arrhythmien (einschließlich Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolie)
	Beeinflussung des Blutdruckes (Senkung oder Steigerung)	Selten
Atmung, Brustraum und Mediastinum	Husten	Gelegentlich
	Irritation der Rachenschleimhaut
	Paradoxer Bronchospasmus
Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen	Muskelkrämpfe	Häufig
Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen	Arthralgien
Sonstiges	Hypokaliämie	Gelegentlich

*Nebenwirkungen ohne Häufigkeitsangaben stammen aus Spontanberichten nach Markteinführung.

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer Beta₂-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Kopfschmerzen und Palpitationen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab. Tremor und Tachykardien treten häufiger auf, wenn Dosen über 2-mal täglich 50 Mikrogramm angewandt werden.

Wie bei anderen Inhalationstherapien kann nach der Anwendung von Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei ein paradoxer Bronchospasmus auftreten mit einer sofortigen Zunahme des Giemens (Keuchens). In diesem Fall sollte sofort ein bronchienerweiterndes Arzneimittel mit schnellem Wirkungseintritt inhaliert werden. Die Behandlung mit Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei soll unverzüglich abgebrochen und der behandelnde Arzt informiert werden. Dieser entscheidet, ob weitere Maßnahmen erforderlich sind.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Im Falle einer Überdosierung können die bereits genannten Nebenwirkungen sehr schnell und gegebenenfalls in verstärktem Umfang in Erscheinung treten.

Typische Symptome sind:

Tachykardie (Pulsbeschleunigung), Kopfschmerzen, Palpitationen (Herzklopfen), Arrhythmien, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Brustschmerzen und heftiger Tremor insbesondere an den Händen, aber auch am ganzen Körper.

Es kann zu Verschiebungen des Kaliumspiegels im Sinne einer Hypokaliämie sowie zur Hyperglykämie kommen.

Therapie von Intoxikationen

Die Behandlung nach beta-sympathomimetischer Überdosierung erfolgt hauptsächlich symptomatisch. Nachfolgend sind eine Reihe zu empfehlender Maßnahmen angeführt:

Für den Fall, dass große Mengen des Aerosols versehentlich geschluckt werden, sollte eine Magenspülung erwogen werden; Aktivkohle und Abführmittel können die unerwünschte Resorption des Beta-Mimetikums günstig beeinflussen.
die kardialen Symptome können mit einem selektiven Beta‑Blocker behandelt werden, jedoch bei Asthmatikern beinhaltet dies das Risiko der Auslösung eines Bronchialmuskelkrampfes.
zur Überwachung der Arrhythmien ist EKG-Monitoring angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei Atemwegserkrankungen, selektive Beta₂-Rezeptor-Agonisten, ATC-Code: R03AC12

Salmeterol ist ein weitgehend selektives Beta₂-Sympathomimetikum mit langer Wirkungsdauer.

Salmeterol bewirkt bei reversibler Atemwegsobstruktion eine ca. 12 Stunden anhaltende Bronchodilatation. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt im Allgemeinen ca. 10 bis 20 Minuten nach Inhalation ein. Die maximale Wirksamkeit wird normalerweise nach 2 Stunden erreicht.

Nach regelmäßiger Anwendung zeigt sich erfahrungsgemäß eine Verbesserung der Lungenfunktion.

In-vitro-Tests haben gezeigt, dass die Freisetzung von Mediatoren, wie z. B. Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D₂, aus menschlichem Lungengewebe durch Salmeterol über einen längeren Zeitraum gehemmt wird.

Beim Menschen inhibiert Salmeterol die Früh- und Spätreaktion nach Inhalation von Allergenen und bewirkt eine deutliche Reduktion der bronchialen Hyperreaktivität.

Nach inhalativ verabreichten Einzeldosen von 0,4 mg Salmeterol und mehr wurde eine Abnahme des Plasmakaliums festgestellt.

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

SMART war eine multizentrische, randomisierte, doppel-blinde, placebo-kontrollierte, Parallelgruppen-Studie in den USA über 28 Wochen.

In dieser Studie wurden randomisiert 13.176 Patienten einer Behandlung mit Salmeterol (50 µg 2-mal täglich) und 13.179 Patienten Placebo zugeordnet, jeweils zusätzlich zu ihrer üblichen Asthma-Therapie. In die Studie wurden Patienten mit Asthma eingeschlossen, die 12 Jahre oder älter waren und zu diesem Zeitpunkt Asthma-Medikamente (aber keine langwirksamen Beta₂-Sympathomimetika) anwendeten. Eine Basistherapie mit ICS wurde zu Studienbeginn dokumentiert, war aber in der Studie nicht gefordert. Primärer Endpunkt in SMART war die Gesamtanzahl der atemwegsbedingten Todesfälle und atemwegsbedingten lebensbedrohlichen Ereignisse.

Haupt-Ergebnisse SMART: Primärer Endpunkt

Patientengruppe	Anzahl der primären Endpunktereignisse / Patientenzahl			Relatives Risiko (95 % Konfidenz-Intervall)
	Salmeterol	Placebo
Alle Patienten	50 / 13.176	36 / 13.179	1,40 (0,91; 2,14)
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	23 / 6.127	19 / 6.138	1,21 (0,66; 2,23)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	27 / 7.049	17 / 7.041	1,60 (0,87; 2,93)
Afro-amerikanische Patienten	20 / 2.366	5 / 2.319	4,10 (1,54; 10,90)

(Die Risiko-Angaben in Fettdruck sind statistisch signifikant bei 95 % Konfidenz-Intervall.)

Haupt-Ergebnisse von SMART in Abhängigkeit von der Anwendung inhalativer Steroide zu Studienbeginn: Sekundäre Endpunkte

Patientengruppe	Anzahl der sekundären Endpunktereignisse / Patientenzahl			Relatives Risiko (95 % Konfidenz-Intervall)
	Salmeterol	Placebo
Atemwegsbedingte Todesfälle
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	10 / 6.127	5 / 6.138	2,01 (0,69; 5,86)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	14 / 7.049	6 / 7.041	2,28 (0,88; 5,94)
Gesamtzahl asthmabedingter Todesfälle und lebensbedrohlicher Ereignisse
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	16 / 6.127	13 / 6.138	1,24 (0,60; 2,58)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	21 / 7.049	9 / 7.041	2,39 (1,10; 5,22)
Asthma-bedingte Todesfälle
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	4 / 6.127	3 / 6.138	1,35 (0,30; 6,04)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	9 / 7.049	0 / 7.041	*

(*= konnte nicht berechnet werden, da in der Placebo-Gruppe keine entsprechenden Ereignisse eingetreten waren. Die Risikoangaben in Fettdruck sind statistisch signifikant [95 % Konfidenz-Intervall]).

Die sekundären Endpunkte in der obigen Tabelle erreichten statistische Signifikanz in der Gesamt- Population. Die sekundären Endpunkte der „Gesamtzahl von Todesfällen und lebensbedrohlichen Ereignissen jeglicher Ursache“, „Todesfällen jeglicher Ursache“ und „Krankenhauseinweisungen jeglicher Ursache“ erreichten keine statistische Signifikanz in der Gesamt-Population.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer placebokontrollierten Crossover-Interaktionsstudie mit 15 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol (zweimal täglich 50 µg) und dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (einmal täglich 400 mg) über 7 Tage zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Salmeterol (1,4fache C_maxund 15fache AUC). Bei wiederholter Anwendung ergab sich keine vermehrte Salmeterol-Akkumulation. Drei Probanden wurden wegen Verlängerung des QT-Intervalls oder Sinustachykardie mit Palpitationen aus der Studie ausgeschlossen. Bei den verbleibenden 12 Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol mit Ketoconazol nicht zu einer signifikanten Auswirkung auf Herzfrequenz, Blutkaliumspiegel oder QT-Dauer (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bioverfügbarkeit

Nach regelmäßiger Inhalation von 50 µg Salmeterol zweimal täglich wurden als maximale Plasmakonzentrationen etwa 0,2 ng/ml gemessen. Die Plasmaspiegel nahmen nach Erreichen von C_max rasch ab. Teilweise wurde ein zweiter niedrigerer Peak beobachtet, der wahrscheinlich durch die Resorption des verschluckten Dosisanteiles verursacht wird.

Da Salmeterol seine Wirkung lokal in der Lunge entfaltet, korreliert die Plasmakonzentration nicht mit dem therapeutischen Effekt.

Nach Inhalation aus einem Dosier-Aerosol gelangt nur ein Teil des Wirkstoffes in die Lunge. Bis zu 80 % der inhalativ verabreichten Dosis werden verschluckt. Salmeterol wird rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und zu einem großen Teil metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist ein Hydroxylierungsprodukt des Salmeterols und erscheint ‑ wahrscheinlich nach biliärer Exkretion – in den Faeces.

Wird Salmeterolxinafoat über längere Dauer inhalativ verabreicht, kann auch 1-Hydroxy-2-naphthoesäure im Blutkreislauf nachgewiesen werden. Die Steady-state-Plasmakonzentration der Substanz beträgt circa 100 ng/ml. 1-Hydroxy-2-naphthoesäure besitzt keine pharmakologische Aktivität.

Die Plasmaproteinbindung beträgt für Salmeterol etwa 93 %, für 1-Hydroxy-2-naphthoesäure mehr als 97 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Sehr hohe Dosen Salmeterolxinafoat ‑ im Vergleich zu der therapeutischen Dosierung ‑ wurden bei verschiedenen Anwendungsarten verabreicht.

Approximative LD₅₀

Maus, oral > 150 mg/kg KG

Ratte, oral > 1000 mg/kg KG

Die inhalative Gabe von 2,9 mg/kg KG wurde von Ratten symptomlos vertragen; Hunde zeigten nach 0,7 mg/kg KG die zu erwartenden pharmakologischen Effekte (Vasodilatation und Tachykardie).

Zur Überdosierung mit Salmeterol siehe Abschnitt 4.9.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden hohe Salmeterolxinafoat-Gaben Ratten und Hunden oral, inhalativ sowie kombiniert (inhalativ und oral) über Zeiträume von maximal 18 Monaten verabreicht. Nach Inhalation traten nur bei Ratten, einer Tierspezies, die ungewöhnlich empfindlich auf inhalierte Stoffe reagiert, geringfügige Veränderungen des Kehlkopfes auf. Auch hohe systemische Dosen wurden gut vertragen. Anstieg der Pulsfrequenz, Hypertrophie der Skelettmuskulatur und Veränderungen von Laborwerten (z. B. Glucose- und Kaliumspiegel) wurden beobachtet. Diese Effekte resultieren aus der bei sehr hoher Dosierung ausgeprägten pharmakologischen Aktivität von Salmeterol. Eine Übertragbarkeit auf den Menschen ist jedoch nicht gegeben, da die systemisch wirksame Salmeterol-Menge nach Inhalation therapeutischer Dosen vernachlässigbar gering ist.

Reproduktionstoxikologie

In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten und Kaninchen wurden bei einigen Kaninchenföten Veränderungen festgestellt, wie sie für die Klasse der Beta₂-Agonisten typisch sind. Während langjähriger Anwendung anderer Beta₂‑Sympathomimetika beim Menschen ergaben sich keine Hinweise, dass diese Effekte für die Behandlung von Frauen in therapeutischer Dosierung von Bedeutung sind.

Zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6.

Kanzerogenität

Nach Gabe von Salmeterolxinafoat über nahezu die gesamte Lebensdauer kommt es dosisabhängig, wie auch bei anderen Beta₂‑Sympathomimetika, zu einem vermehrten Auftreten von Hyperplasien der Muskulatur und von Leiomyomen (gutartige Tumore der glatten Muskulatur) des Mesovariums bei Ratten und des Uterus bei Mäusen. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit auf den Menschen nicht gegeben.

In einer Ratten‑Langzeitstudie wurde bei den behandelten Tieren eine gesteigerte Inzidenz an Hypophysenadenomen registriert. Ebenfalls eine Vermehrung von Hypophysenadenomen wurde bei behandelten weiblichen Ratten in einer 18-Monats-Toxizitätsstudie beobachtet. Da Hypophysenadenome bei dem verwandten Ratten‑Stamm als häufigste spontan auftretende Tumore gelten und der entsprechende Dosisbereich weit über der therapeutischen Dosis für den Menschen liegt, kann bei therapeutischer Anwendung von Salmeterol eine tumorigene und kanzerogene Wirkung auf den Menschen mit relativer Sicherheit ausgeschlossen werden.

Mutagenität

Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Norfluran (HFA134a).

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Schutzkappe wieder auf das Mundrohr aufsetzen, indem diese bis zum Einrasten fest auf das Mundrohr gedrückt wird.

Nicht über 30°C lagern.

Behälter steht unter Druck!

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Hitze, direkter Sonnenbestrahlung und Frost zu schützen!

Nicht gegen Flammen oder auf glühende Gegenstände sprühen!

Nicht gewaltsam öffnen oder verbrennen.

Nur völlig entleert wegwerfen.

Wie bei den meisten inhalativen Arzneimitteln in Druckbehältern kann die therapeutische Wirkung des Arzneimittels abnehmen, wenn der Behälter kalt ist.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Druckgasinhalation, Suspension

1 Dosier-Aerosol mit 12,0 g Suspension zur Inhalation (mind. 120 Sprühstöße zu je 25 µg Salmeterol) (N1).

Doppelpackung mit 2 x 1 Dosier-Aerosol mit 12,0 g Suspension zur Inhalation (mind. 120 Sprühstöße zu je 25 µg Salmeterol) (N1).

Klinikpackungen:

Packungen mit 10 Dosier-Aerosolen.

Zur vereinfachten Anwendung von Salmex GSK 25 µg Dosier-Aerosol FCKW-frei ist außerdem erhältlich:

Volumatic^®Inhalationsgerät CE.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

80700 München

Service Tel.: 0800 1 22 33 55

Service Fax: 0800 1 22 33 66

E-Mail: produkt.info@gsk.com

http://www.glaxosmithkline.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

Zul.-Nr.: 65252.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

18.07.2006

10. STAND DER INFORMATION

November 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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