Document: 11.08.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 11.08.2008   Fachinformation (deutsch)
• 27.12.2004   Fachinformation (deutsch)

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Sanasepton Trockensaft 200 mg / 5 ml	Mittlerer Bereich des Körpergewichts [KG]	Tagesdosis [mg Erythromycinbase]	Tagesdosis [5 ml Messlöffel à 200 mg]
Säuglinge ältere Säuglinge Kleinkinder Schulkinder ältere Schulkinder und Jugendliche ältere Jugendliche und Erwachsene	ab 7,5 10,0 15,0 20,0 - 30,0 30,0 - 40,0 ab 50,0	300 400 600 800 – 1200 1200 – 1600 2000 - (4000)	3 x ½ 4 x ½ 3 x 1 4 x 1 - 4 x 1½ 4 x 1½ - 4 x 2 4 x 2½ - (4 x 5)

Dosierungstabelle für Sanasepton Trockensaft Forte 400 mg / 5 ml

Übersichtstabelle zur Dosierung auf der Basis der entsprechenden Körpergewichte

Sanasepton Trockensaft Forte 400 mg / 5 ml	Mittlerer Bereich des Körpergewichts [KG]	Tagesdosis [mg Erythromycinbase]	Tagesdosis [5 ml Messlöffel à 400 mg]
Kleinkinder Schulkinder ältere Schulkinder und Jugendliche ältere Jugendliche und Erwachsene	15,0 20,0 - 30,0 30,0 - 40,0 ab 50,0	600 800 – 1200 1200 – 1600 2000 - (4000)	3 x ½ 4 x ½ - 3 x 1 3 x 1 - 4 x 1 4 x 1¼ - (4 x 2½)

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Akute Gonorrhoe

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 7 Tage.

Der Erfolg einer Therapie gegen Gonokokken sollte durch eine bakteriologische Kontrolluntersuchung 3 - 4 Tage nach Therapieende überprüft werden.

Syphilis (Lues) im primären Stadium

Die Tagesdosis beträgt 3 g Erythromycinbase, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 15 Tagen. Die Gesamtdosis sollte 45 g nicht unterschreiten. Sie kann bis auf 64 g erhöht werden.

Urethritis, verursacht durch Chlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum

Die Tagesdosis beträgt 2,5 - 3 g Erythromycinbase, aufgeteilt in 3 Einzelgaben, über einen Zeitraum von 7 Tagen.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer Serumkreatinin - Konzentration von 2,0 mg / dl bis zum Nierenversagen mit Anurie) beträgt die Tages­dosis für Jugendliche über 14 Jahre und Erwachsene maximal 2 g Erythromycinbase. Diese Tagesdosis sollte nicht überschritten werden.

Erythromycin ist nicht hämodialysierbar. Bei Patienten, die regelmäßig dialysiert werden, ist eine zusätzliche Dosis vor oder nach dem Dialysevorgang daher nicht erforderlich.

Anleitung zur Herstellung einer Suspension

Füllen Sie die Flasche bis zur Markierung mit Trinkwasser auf und schütteln Sie sie gut durch. Anschließend füllen Sie nochmals bis zur Markierung auf und schütteln noch einmal.

Angaben zum Resorptionsverhalten

Die Einnahme während der Mahlzeiten beeinträchtigt die Resorption des Erythromycins. Deshalb sollte Sanasepton Trockensaft möglichst vor oder nach (ca. 1 - 2 Stunden) den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wegen der möglichen besseren Einnahmeakzeptanz erscheint es gerechtfertigt, dass Kinder Erythromycin (Suspension) auch während der Mahlzeiten einnehmen.

Dauer der Anwendung

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Infektion. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 7 - 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte auch nach Abklingen der Krankheitssymptome Sanasepton Trockensaft unbedingt 2 - 3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie von Infektionen mit ß-hämolysierenden Streptokokken ist aus Vorsorglichkeit eine Mindesttherapiedauer von 10 Tagen angezeigt, um Spätkompli­kationen (z. B. rheumatisches Fieber, rheumatische Karditis, Glomerulonephritis) vorzubeugen.

Eine länger dauernde Therapie mit Erythromycin oder Wiederholungstherapien sollten nur nach strenger Indikationsstellung und unter fortlaufender Überwachung erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Sanasepton Trockensaft darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika

- Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- gleichzeitiger Einnahme von Erythromycin und bestimmten Antihistaminika wie Terfenadin sowie Astemizol oder auch Wirkstoffen wie Cisaprid oder Pimozid kann es in Einzelfällen zu QT-Zeitverlängerungen im EKG und unter Umständen zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsade de pointes) kommen.

Eine Kreuzallergie mit anderen Makrolid-Antibiotika kann bestehen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Sanasepton Trockensaft und Antihistaminika wie Terfenadin sowie Astemizol oder auch Wirkstoffen wie Cisaprid oder Pimozid kann es in Einzelfällen zu QT-Zeit-Verlängerungen im EKG und unter Umständen zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien (Torsades de pointes) kommen. Daher dürfen Medikamente mit diesen Wirkstoffen während einer Therapie mit Erythromycin nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Anwendung und Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.

Erythromycinethylsuccinat darf bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Ein Messlöffel mit 5 ml gebrauchsfertiger Suspension Sanasepton Trockensaft 200 mg / 5 ml enthält 1,5 mmol (35 mg), Sanasepton Trockensaft Forte 2,0 mmol (48mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter Diät.

Ein Messlöffel enthält 1,3 g Xylitol entsprechend 0,11 Broteinheiten (BE). Der Kalorienwert beträgt 2,4 kcal / g Xylitol. Xylitol kann eine abführende Wirkung haben.

Anwendung bei Kindern

Die Anwendung von Sanasepton Trockensaft sollte bei Säuglingen und Kleinkindern aufgrund des leberschädigenden Potentials von Erythromycinethylsuccinat unter sorgfältiger Nutzen-/Risikoabschätzung erfolgen. Der empfohlene Dosisbereich ist abhängig vom Krankheitsbild und –verlauf angemessen zu berücksichtigen (s.a. Dosierungsrichtlinie für Kinder im Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Vorsichtsmaßnahmen bei gleichzeitiger Einnahme hormonaler Kontrazeptiva ("Pille")

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Erythromycin und seinen Derivaten die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkungen von oralen hormonalen Kontrazeptiva ("Pille") in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer Therapiedauer länger als 3 Wochen wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktionswerte empfohlen.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Sanasepton Trockensaft kann zu einer Neu- oder Zweitinfektion mit erythromycinresistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Sanasepton Trockensaft keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sanasepton Trockensaft mit Antiarrhythmika oder anderen Medikamenten, die zu QT-Zeitverlängerungen führen können, ist Vorsicht geboten.

Sanasepton Trockensaft kann die Katecholamin-Bestimmung im Urin verfälschen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Arzneistoffen basieren hauptsächlich auf einer Beein­flussung des Metabolismus in der Leber. Häufiger Mechanismus ist hierbei die Blockierung des Multi­enzymsystems P-450 durch die Bildung eines stabilen Komplexes von Erythromycin mit diesem Enzymsystem.

Sanasepton Trockensaft sollte nicht mit Chloramphenicol, Clindamycin oder Lincomycin kombiniert werden, da ein antagonistischer Effekt möglich ist. Das gleiche trifft für die Kombination von Sanasepton Trockensaft mit Streptomycin, Tetracyclinen sowie Colistin zu. Zwischen Erythromycin und Lincomycin bzw. Erythromycin und Clindamycin besteht eine partielle Kreuzresistenz der Erreger.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sanasepton Trockensaft und Theophyllin können die Theophyllin-Konzentrationen im Blut erhöht sein, so dass Nebenwirkungen durch Theophyllin auftreten können. Dasselbe trifft auch für die gleichzeitige Gabe von Sanasepton Trockensaft und Carbamazepin, Clozapin bzw. Phenytoin oder Valproinsäure zu. In entsprechenden Fällen sollten daher die Theophyllin- bzw. Carbamazepin-, Clozapin-, Phenytoin- oder Valproinsäure-Konzentrationen kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Sanasepton Trockensaft kann die nephrotoxischen Wirkungen von Ciclosporin A - vor allem bei Niereninsuffizienz - verstärken.

Die Elimination folgender Arzneistoffe kann durch die gleichzeitige Anwendung von Sanasepton Trockensaft verzögert werden, so dass es zu einer Wirkungsverstär­kung dieser Medikamente kommen kann. Alfentanil, Bromocriptin, Chinidin und Disopyramid, Felodipin, Methylprednisolon, Midazolam bzw. Triazolam, Tacrolimus (FK 506), Zopiclon sowie Antikoagulantien vom Cumarintyp.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und bestimmten Protease-Inhibitoren (wie z. B. Ritonavir) wurde eine Hemmung des Abbaus von Erythromycin beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und Omeprazol wird die Bioverfügbarkeit beider Arzneimittel im Körper deutlich erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin und Cimetidin führt zu einer Erhöhung der Erythromycin-Konzentration im Blut.

Sehr selten kann es bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin und Dihydroergotamin oder einem nichthydrierten Mutterkornalkaloid zu einer verstärkten Vasokonstriktion und als Folge davon zu Ischämie kommen.

Bei einem kleinen Teil der Patienten unter Digoxin-Therapie kann Erythromycin zur Erhöhung der Digoxin-Konzentrationen führen.

Sehr selten kann die Rhabdomyolyse, die unter Lovastatin-Therapie beobachtet worden ist, durch die gleichzeitige Gabe von Erythromycin möglicherweise verstärkt werden.

Sehr selten wurden bei AIDS-Patienten, die gleichzeitig Erythromycin (i. v.) und Pentamidin (i. v.) erhielten, bestimmte Formen von Herzrhythmusstörungen (Torsade de pointes) beobachtet.

Tabelle: Wechselwirkungen von Erythromycin mit anderen Mitteln

anderes Medikament	Folge der Wechselwirkung
Alfentanil Bromocriptin Carbamazepin Chinidin Ciclosporin Clozapin Cumarinderivate (z. B. Warfarin) Disopyramid Felodipin Methylprednisolon Midazolam Phenytoin Tacrolimus (FK 506) Theophyllin Triazolam Valproinsäure Zopiclon	Wirkungsverstärkung bzw. Auftreten toxischer Effekte als Folge einer verminderten Elimination
Astemizol Cisaprid Pimozid Terfenadin	kardiale Reizleitungsstörungen und bestimmte Formen von Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes)
Pentamidin (i. v.) / Erythromycin (i. v.)	Auftreten von Torsades de pointes (Einzelfälle)
Digoxin	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Digoxins
Cimetidin	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins
Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir)	Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Erythromycins
Omeprazol	Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Erythromycin und Omeprazol
Ergotamin-Präparate	Verstärktes Risiko einer ischämischen Reaktion (selten)
Lovastatin	Verstärkung der Rhabdomyolyse, die durch Lovastatin ausgelöst werden kann
Orale Antikonzeptiva ("Pille")	in Einzelfällen kann die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung in Frage gestellt sein

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Umfangreiche Beobachtungen am Menschen haben bisher keinen Hinweis auf fruchtschädigende Einflüsse ergeben. Tierexperimentelle Studien sind negativ. Bei Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit müssen Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Der Wirkstoff geht in die Muttermilch über und kann beim Säugling meist leichte Magen-Darm-Störungen wie z. B. Durchfälle verursachen.

Beim gestillten Säugling ist eine Sensibilisierung oder eine Sprosspilzbesiedlung möglich.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach den bisherigen Erfahrungen hat Sanasepton Trockensaft keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

• Sehr häufig (≥ 1/10)

• Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

• Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

• Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

• Sehr selten (< 1/10.000)

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Allergische Reaktionen:

Allergische Hautreaktionen wie Hautrötung und urtikarielles Exanthem sind gelegentlich beobachtet worden. Selten treten Quincke-Ödem, Gelenkschwellungen und Arzneimittelfieber auf.

Sehr selten kann es zu einem anaphylaktischen Schock kommen, der entsprechende Notfallmaßnahmen erfordert. Diese Reaktionen treten teilweise schon bei Erstanwendung auf.

Sehr selten ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Erythromycin-Therapie über schwere Hauterscheinungen (Erythema exsudativum multiforme) mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen bis hin zu einem Stevens-Johnson-Syndrom (vor allem bei Kindern aller Altersstufen) berichtet worden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Magen-Darm-Störungen in Form von Brechreiz, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit, weichen Stühlen oder Durchfall können häufig auftreten, die meistens leichter Natur sind. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Bei empfindlichen Patienten können besonders nach höheren Einzelgaben Übelkeit und Erbrechen auftreten.

Sehr selten kann es nach Gabe von Sanasepton Trockensaft bei Kindern zu einer spastisch-hypertrophischen Pylorusstenose kommen.

Treten während oder in den ersten Wochen nach Behandlung mit Sanasepton Trockensaft schwere, anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis, meist ausgelöst durch Clostridium difficile, zu denken.

Wirkungen auf das Leber-Gallesystem

Die Anwendung von Sanasepton Trockensaft führt gelegentlich zu einem Anstieg bestimmter Leberenzyme (GPT, GOT, LDH, AP, -GT) als Ausdruck einer leichten Leberzellschädigung. Sehr selten wurden Hepatitis, Hepatomegalie und Leberversagen beschrieben.

Die längerdauernde Therapie (2 - 3 Wochen) mit Sanasepton Trockensaft kann selten infolge einer Sensibilisierung zu einer intrahepatischen Cholestase bzw. zu einem cholestatischen Ikterus z.T. mit kolikartigen Leibschmerzen, besonders bei schon vorher bestehender Leberschädigung, bei Wiederholungsbehandlungen und bei Allergikern, führen. Begleitsymptome einer Cholestase können u.a. Brechreiz, Erbrechen, Urtikaria, Eosinophilie, Fieber und Bauchkrämpfe sein.

Diese Reaktionen können schon bei Erstanwendung mit Sanasepton Trockensaft auftreten. Die Gefahr des Auftretens steigt durch eine wiederholte Anwendung bzw. bei einer länger als 10 Tage andauernden Therapie.

Wirkungen auf das Pankreas

Im Zusammenhang mit einer Erythromycinethylsuccinat-Therapie ist sehr selten eine Pankreatitis beobachtet worden.

Ototoxische Reaktionen

Sehr selten wurde über Tinnitus und vorübergehende Hörverluste bzw. Taubheit nach Gabe von Erythromycin berichtet. Diese Störungen sind konzentrationsabhängig und treten eher bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion oder bei hoher Dosierung (4 g Erythromycin pro Tag und mehr) auf.

Herz-Kreislaufsystem

Erythromycin kann sehr selten und insbesondere bei Patienten, die ein verlängertes QT-Intervall im EKG haben, gefährliche ventrikuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) und ventrikuläre Tachykardien hervorrufen. Diese kardialen Nebenwirkungen sollten besonders bei gleichzeitiger Gabe von potentiell proarrhythmogenen oder QT-Zeit beeinflussenden Substanzen beachtet werden.

Weitere Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen treten bei einer Therapie mit Sanasepton Trockensaft sehr selten auf:

• Interstitielle Nephritis

• Demaskierung bzw. Verschlimmerung des Krankheitsgeschehens bei Myasthenia gravis

Folgende sehr seltene Nebenwirkungen (nähere Erläuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein:

Pseudomembranöse Kolitis

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Sanasepton Trockensaft in Abhängigkeit von dem Grund der Arzneimittelanwendung (Indikation) erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist) werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)

Hier muss die Therapie mit Sanasepton Trockensaft sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Bei einer geringen Überdosierung von Sanasepton Trockensaft ist kaum mit Vergiftungserscheinungen zu rechnen (s. aber bzgl. der Möglichkeit der Ototoxizität Abschnitt Toxikologische Eigenschaften). Es können Magen-Darm-Störungen in Form von Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, weichen Stühlen oder Durchfall auftreten.

Berichte über Vergiftungsfälle mit Erythromycin liegen bisher nicht vor. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Erythromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum mit einem 14-gliedrigen Laktonring.

ATC-Code

J01FA01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Erythromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50s-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Erythromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp).

• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Erythromycin mit Azithromycin, Clarithromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Erythromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe für Erythromycin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae	0,5 mg/l	> 16 mg/l
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/l	> 0,5 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Erythromycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: 11.12.2007):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israeli °

Corynebacterium diphtheriae°

Corynebacterium minutissimum°

Streptococcus pyogenes1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bordetella pertussis°

Campylobacter jejuni

Moraxella catarrhalis

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes°$

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Legionella pneumophila°

Mycoplasma pneumoniae°

Ureaplasma urealyticum°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Neisseria gonorhoeae

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum$

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma hominis

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

¹ Resistenzrate in einigen Studien 10%

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Erythromycinbase und ihre Salze bzw. Ester werden nur unvollständig aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert (ca. 25 bis ca. 50 % einer oralen Dosis) wobei die Resorption überwiegend im Duodenum stattfindet. Die Resorptionsquote ist sowohl abhängig von der chemischen Darreichungsform (Base, Ester, Salz) als auch von der jeweiligen galenischen Arzneiform (z. B. magensaftresistente Tabletten) und dem Füllungszustand des Magen-Darm-Traktes. Die Resorption von Erythromycin-Derivaten unterliegt erheblichen interindividuellen Schwankungen. Vereinzelt ist eine Resorption nicht ("poor absorber") oder verspätet ("late absorber") nachzuweisen.

Nach oraler Applikation wird Erythromycinbase in unterschiedlichem Ausmaß von Magensäure zerstört. Zur Verbesserung der Resorption wurden eine große Zahl von Derivaten und von galenischen Formulierungen hergestellt.

Nach oraler Gabe werden maximale Erythromycin-Konzentrationen im Plasma innerhalb von 1 bis 5 Stunden erreicht in Abhängigkeit von der Arzneiform und von der Nahrungsaufnahme. Sind hohe Erythromycin - Plasmakonzentrationen erforderlich, stehen mit dem Lactobionat und Glucoheptonat wasserlösliche Salze für die intravenöse Applikation zur Verfügung.

Erythromycinethylsuccinat wird direkt in Form des (mikrobiologisch inaktiven) Esters resorbiert. Diese Verbindung ist als Prodrug anzusehen. Die Hydrolyse des Erythromycinethylsuccinat ist nicht vollständig, so dass nur ca. 25 - 35 % des resorbierten Esters in Form der antibakteriell aktiven Erythromycinbase vorliegt.

Nach einmaliger oraler Gabe von Erythromycinethylsuccinat (500 mg Base-Äquivalent) werden Serumkonzentrationen von 0,8 µg / ml Erythromycinethylsuccinat (Prodrug) bzw. 0,2 µg / ml Erythromycinbase erreicht. Höhere Spitzenkonzentrationen (2 µg / ml) als nach einer Einzeldosis, werden nach mehrmaliger Applikation erreicht.

Proteinbindung

Die Bindung der Erythromycinbase an Plasmaproteine beträgt im therapeutischen Bereich etwa 60 % bis 70 %. Bei therapeutischen Konzentrationen ist die Erythromy­cin - Bindung an Albumin nicht sättigbar. Eine Besonderheit des Erythromycins liegt in der Bindung an saure Alpha-1-Glykoproteine.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen der Erythromycinbase beträgt 0,55 bis 0,77 l / kg und entspricht damit dem Gesamtkörperwasser. Erythromycin zeichnet sich durch eine gute Gewebegängigkeit aus. Hohe Konzentrationen werden in Leber und Pankreas sowie in Pleura-, Peritoneal- und Synovialflüssigkeit, in Prostatasekret und -gewebe sowie in nahezu allen Körpergeweben mit Aus­nahme des Gehirns und der Cerebrospinalflüssigkeit erreicht. Erythromycin wird in verschiedenen Zellen angereichert, z. B. in Erythrozyten, Makrophagen und Leukozyten. Die Erythromycin - Konzentrationen im Vollblut sind daher höher als die Plasmakonzentrationen. Erythromycin passiert die Plazenta. Die Angaben über die Serumkonzentrationen im foetalen Blut sind sehr unterschiedlich und reichen von 2 bis 20 % derjenigen im mütterlichen Blut. Erythromycin erreicht in der Muttermilch Konzentrationen bis über 5 mg / l.

Metabolismus

Lebermikrosomen (Multienzymsystem P450 3A4) vermögen die N-Methylgruppen oxidativ abzuspalten. Genaue Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor, doch ist anzunehmen, dass ein Teil (bis zu 50 %) des Erythromycins demethyliert wird. N-Desmethyl-Erythromycin besitzt weniger als 20 % der antimikrobiellen Wirkung der Muttersubstanz. Bei zahlreichen anderen Substanzen verhindert Erythromycin die durch das Multienzymsystem P450 3A katalysierte Oxidation.

Exkretion

Erythromycin wird in der Leber angereichert und über die Galle ausgeschieden. Ein beträchtlicher Prozentsatz (mehr als 50 % einer oral verabreichten Dosis) wird so mit den Faeces ausgeschieden. Dieses betrifft sowohl die biliäre Exkretion als auch den nichtresorbierten Wirkstoff. Von der aktiven Form werden etwa 2,5 % einer oralen und 12 - 15 % einer intravenösen Dosis über die Niere durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, während die Ausscheidungsquote des unveränderten Esters über die Niere etwa 5 - 10 % beträgt. Daten zur Ausscheidung der Metabolite liegen nicht vor. Die Halbwertszeit der Erythromycinbase im Serum beträgt etwa 1 bis 2 Stunden. Bei schweren Leberschäden und bei starker Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit verlängert. Die Frage, ob bei stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpas­sung erforderlich sei, wird unterschiedlich beantwortet, obwohl die Halbwertszeit bei eingeschränkter Nieren­funktion verlängert ist. Im Allgemeinen wird emp­fohlen, bei solchen Patienten eine Tagesdosis von 2 g Erythromycin nicht zu überschreiten.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1988 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden (18 männliche Probanden) ergab im Vergleich zum Referenzpräparat: Paediathrocin Applikationsbedingungen: oral, single-dose.

Sanasepton Trockensaft 200 mg / 5 ml	Testpräparat		Referenzpräparat
	Mittelwert	Streuung		Mittelwert	Streuung
maximale Plasmakonzentration (Cmax) : µg / ml	2,14	0,27		1,95	0,27
Fläche unter der Konzentrations-Zeit- Kurve (AUC) : µg / ml x h	4,41	0,951		5,08	1,36
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) : h	1,14	0,2		0,99	0,1

Sanasepton Trockensaft Forte 400 mg / 5 ml	Testpräparat		Referenzpräparat
	Mittelwert	Streuung		Mittelwert	Streuung
maximale Plasmakonzentration (Cmax) : µg / ml	1,77	0,21		1,82	0,20
Fläche unter der Konzentrations-Zeit- Kurve (AUC) : µg / ml x h	3,74	0,52		3,84	0,55
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) : h	1,21	0,13		1,25	0,12

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite von AUC, C_max und t_max

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Erythromycin im Tierversuch haben keine Hinweise auf eine besondere Empfindlichkeit ergeben. Bei Patienten unter hoher Erythromycin - Gabe (über 4 g / Tag und intravenöser Anwendung) wurden Fälle von Abdominalkrämpfen und Ototoxizität mit reversiblem Hörverlust beobachtet.

b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an zwei Tierspezies zeigten keine substanzspezifischen Veränderungen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Unterschiedlich substituierte Erythromycinverbindungen zeigten in Mutagenitätstests in vitro und in vivo keine mutagenen Wirkungen. Langzeituntersuchungen zur Erfassung des tumorerzeugenden Potentials wurden nicht durchgeführt.

d) Reproduktionstoxizität

Reproduktionsuntersuchungen an mehreren Tierspezies mit Erythromycin und seinen verschiedenen Salzen ergaben keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder Embryo- / Fetotoxizität.

Die Plazentagängigkeit von Erythromycin ist gering. Im Nabelschnurblut werden Konzentrationen von 6 % - 20 % der entsprechenden mütterlichen Serumkon­zentrationen erreicht.

Zwei Untersuchungen zur Anwendung von Erythromycin während der Schwanger­schaft mit 309 Mutter-Kind-Paaren, von denen 79 Erythromycin im ersten Trimenon eingenommen hatten, erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Erythromycin.

In der Muttermilch werden etwa 50 % der entsprechenden Erythromycin - Serum­konzentrationen erreicht. Nach einer oralen Einmaldosis von 2 g liegen die Erythro­mycin - Konzentrationen in der Muttermilch bei 1,6 - 3,2 µg / ml. Unter Berücksichti­gung der altersgemäßen Trinkmenge von 450 ml bis 800 ml würde dem Säugling eine Tagesdosis von ca. 1,5 - 2,6 mg zugeführt, entsprechend etwa 0,4 - 0,5 mg / kg Körpergewicht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sanasepton Trockensaft 200 mg / 5 ml bzw. Forte 400 mg / 5 ml:
2-Ethyl-3-hydroxypyran-4-on, Natriumcitrat x 2H₂O, Natriumcyclamat, Carmellose-Natrium, Xylitol, hochdisperses Siliciumdioxid, Himbeer-Aroma.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit des Granulates beträgt 3 Jahre.
Das Verfalldatum dieses Arzneimittels ist auf der Faltschachtel und dem Etikett aufgedruckt. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Nach dem Auffüllen 14 Tage haltbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Granulat sollte nicht bei Temperaturen von über 25º C aufbewahrt werden.
Die fertige Suspension ist im Kühlschrank bei 2 - 8 C aufzubewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung mit 36,6 g bzw. 41,7 g (forte) Granulat zur Herstellung einer 100 ml Suspension zum Einnehmen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel ist entsprechend den regionalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Dr. E. Ritsert GmbH & Co. KG
Arzneimittel
Klausenweg 12
69412 Eberbach
Telefon: 06271 / 92210
Telefax: 06271 / 922155

8. Zulassungsnummer

6035.00.00 (Sanasepton Trockensaft 200 mg / 5 ml)
6035.01.00 (Sanasepton Trockensaft Forte 400 mg / 5 ml)

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

11.06.1985 / 17.10.2003

10. Stand der Information

August 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig