^{Fachinformation}

Novartis Pharma Sandimmun^®50 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Sandimmun^®50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml enthält 50 mg Ciclosporin.

Enthält 33 Vol.-% Alkohol und Macrogol-40-glycerolricinoleat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

1. Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung nach allogenen Transplantationen von Niere, Leber, Herz, Herz-Lunge, Lunge und Pankreas sowie Behandlung der Transplantat-Abstoßung bei Patienten, die zuvor andere Immunsuppressiva erhalten haben.

2. Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung nach Knochenmark-Transplantationen; Prophylaxe und Therapie der Graft-versus-Host-Krankheit.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte nur von Ärzten, die mit der immunsuppressiven Therapie bzw. der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, in entsprechend ausgestatteten Kliniken angewandt werden. Zur Durchführung einer Therapie mit Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss die erforderliche Überwachung der Patienten einschließlich der vollständigen körperlichen Untersuchung, der Blutdruckmessung und der Laborwerte (siehe Abschnitt 4.8) gewährleistet sein. Der für die Nachsorge des Patienten verantwortliche Arzt sollte umfassend informiert sein.

Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist vornehmlich zur Einleitung der immunsuppressiven Behandlung bestimmt. Wegen des Risikos anaphylaktoider Reaktionen sollte es Patienten vorbehalten werden, denen die orale Einnahme von Sandimmun nicht möglich ist. Postoperativ empfiehlt sich so bald wie möglich die Umstellung auf die oralen Sandimmun-Formen.

Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

a) Organtransplantationen

Die Tagesdosis zur Einleitung der immunsuppressiven Behandlung beträgt 0,06 bis 0,1 ml (entsprechend 3 bis 5 mg Ciclosporin) pro kg Körpergewicht, beginnend 4 bis 12 Stunden vor der Operation. Postoperativ empfiehlt sich so bald wie möglich die Umstellung auf die oralen Sandimmun-Formen.

b) Knochenmark-Transplantationen

Beginnend mit dem Tage vor der Transplantation werden bis zu 2 Wochen lang täglich 0,06 bis 0,1 ml (entsprechend 3 bis 5 mg Ciclosporin) pro kg Körpergewicht langsam intravenös infundiert. Danach empfiehlt sich die Umstellung auf die oralen Sandimmun-Formen.

- Behandlung einer bestehenden Graft-versus-Host-Krankheit

Die Tagesdosis beträgt 0,06 bis 0,1 ml (entsprechend 3 bis 5 mg Ciclosporin) pro kg Körpergewicht.

So bald wie möglich empfiehlt sich im Verlauf der Behandlung die Umstellung auf die oralen Sandimmun-Formen mit dem Dreifachen der genannten Dosis, bezogen auf Ciclosporin.

Zu a) und b)

Wird bei vorübergehenden gastrointestinalen Beschwerden, in deren Verlauf die Resorption von oral appliziertem Ciclosporin beeinträchtigt ist, ersatzweise auf die intravenöse Infusion von Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zurückgegriffen, ist ein Drittel der zuvor eingenommenen oralen Ciclosporin-Tagesdosis in einmaliger Gabe intravenös zu verabreichen.

Bei Kleinkindern liegen bisher wenig Erfahrungen mit Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor. Kinder ab einem Jahr haben Ciclosporin in der üblichen Dosierung erhalten, ohne dass besondere Probleme aufgetreten wären. In verschiedenen Studien haben Kinder höhere Dosen pro kg Körpergewicht benötigt und vertragen als Erwachsene. Aufgrund der höheren Ciclosporin-Clearance bei Kindern werden unter Umständen höhere Sandimmun-Dosen benötigt, um vergleichbare Blutspiegel wie bei Erwachsenen zu erzielen.

Art und Dauer der Anwendung
Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht unverdünnt injiziert werden. Die verordnete Dosis ist mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glukose-Lösung 1 :: 20 bis 1 : 100 zu verdünnen. Dafür sind möglichst Glasflaschen zu verwenden. Abschnitt 6.2 „Inkompatibilitäten“ beachten! Die Lösung wird langsam über etwa 2 bis 6 Stunden intravenös infundiert.

Nicht verbrauchte Lösung ist nach 24 h zu verwerfen.

Wegen der Kontaminationsgefahr sind angebrochene Ampullen zu verwerfen.

Eine bestimmte Begrenzung der Anwendungsdauer ist nicht vorgesehen, jedoch empfiehlt sich so bald wie möglich die Umstellung auf die oralen Sandimmun-Formen.

4.3 Gegenanzeigen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ciclosporin und/oder Macrogol-40-glycerolricinoleat und/oder gegen einen der sonstigen Bestandteile darf Sandimmun¹ nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Aufgrund des Gehaltes an Macrogol-40-glycerolricinoleat (z. B. Cremophor^®EL) kann es, insbesondere bei Personen mit allergischer Krankheitsbereitschaft oder bei Personen, die kürzlich schon ein Macrogol-40-glycerolricinoleat-haltiges Präparat als Injektion oder Infusion erhalten haben, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Diese Reaktionen können sich äußern als Hitzewallung mit zeitweiligem Erröten des Gesichts und des Oberkörpers, nicht kardiogenes Lungenödem mit akuter respiratorischer Insuffizienz, Luftnot, Keuchen, Mangeldurchblutung mit Blaufärbung der Lippen und Fingernägel, Blutdruckveränderungen und Tachykardie. Der Verlauf dieser Reaktionen kann zeitlich wie auch im Ausmaß sehr unterschiedlich sein und auch zu lebensbedrohlichen Zuständen führen. Patienten, die Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, sollten daher während der ersten 30 Minuten nach Infusionsbeginn kontinuierlich und danach in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion muss die Infusion abgebrochen werden. Eine Adrenalin-Lösung (1 : 1000) sollte während der Infusion zur Verfügung stehen. Gleichzeitig sollte die Möglichkeit einer Sauerstoffbehandlung gegeben sein. Die vorbeugende Anwendung von Antihistaminika (H₁- und H₂-Blocker) vor der Infusionsbehandlung mit Sandimmun kann versucht werden.

Außerdem kann nach länger dauernder Anwendung aufgrund des Macrogol-40-glycerolricinole-Gehaltes eine Erhöhung der Blutfettwerte mit krankhafter Verschiebung des Lipoproteinmusters, einer Beeinträchtigung der Fließeigenschaften des Blutes und der Aggregationsfähigkeit der roten Blutkörperchen auftreten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Statinen sollen die Patienten engmaschig überwacht werden (u. a. durch Bestimmung der Serum-Kreatinin-Phosphokinasewerte), um frühzeitig das Auftreten von Myopathien erkennen zu können, gefolgt von einer Dosisreduktion oder gegebenenfalls einem Absetzen dieser Arzneimittel (siehe auch Abschnitt 4.5).

Wenn Anzeichen für eine intrakranielle Druckerhöhung unter Behandlung mit Sandimmun auftreten, soll bei den Patienten eine neurologische Untersuchung durchgeführt werden. Wird eine benigne intrakranielle Hypertension (BIH, Pseudotumor cerebri) festgestellt, soll Sandimmun abgesetzt werden, da es möglicherweise zu einer bleibenden Beeinträchtigung des Sehvermögens führen kann (siehe auch Abschnitt 4.8).

Sandimmun sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie haben und eine angemessene Anschlussversorgung, einschließlich einer Gesamtuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle von Sicherheits-Laborparametern, sicherstellen können. Transplantationspatienten, die das Arzneimittel erhalten, sollten in Einrichtungen versorgt werden, die über eine angemessene Laborausstattung und unterstützende medizinische Ressourcen verfügen. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte die komplette Information über die Anschlussbehandlung des Patienten erhalten.

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Sandimmun ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und maligne Tumoren, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Zur Früherkennung sollten Patienten, die über lange Zeit mit Sandimmun behandelt werden, sorgfältig überwacht werden. Sofern irgendwelche präkanzerösen oder kanzerösen Veränderungen entdeckt werden, ist die Behandlung abzubrechen.
Das erhöhte Risiko steht anscheinend eher mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit dem spezifischen Wirkstoff im Zusammenhang. Daher sollte ein Behandlungsschema mit verschiedenen Immunsuppressiva (Ciclosporin eingeschlossen) mit Vorsicht erfolgen, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und soliden Organtumoren führen kann, von denen einige mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.

Aufgrund des potenziellen Risikos für maligne Hauterkrankungen sollen Patienten, die Ciclosporin erhalten, insbesondere jene, die wegen einer Psoriasis oder einer atopischen Dermatitis behandelt werden, davor gewarnt werden, sich ungeschützt übermäßiger Sonnenstrahlung auszusetzen und sie sollten nicht begleitend eine UV-B-Bestrahlung oder eine PUVA-Phototherapie erhalten.

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien kann bei der Behandlung mit Sandimmun das Risiko für verschiedene bakterielle, parasitäre, virale sowie Pilzinfektionen, oft mit opportunistischen Erregern, erhöht sein. Bei mit Ciclosporin behandelten Patienten können latente Infektionen wieder reaktiviert werden. So beobachtete man bei mit Polyomavirus infizierten Patienten Polyomavirus-assoziierte Nephropathien (PVAN), insbesondere BK-Virus-induzierte Nephropathien (BKVN) oder JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Solche Komplikationen sind häufig auf die Immunsuppression zurückzuführen und sollten deshalb bei Verschlechterung der Nierenfunktion oder neurologischer Symptome im Rahmen der Differenzialdiagnose berücksichtigt werden.

Da Infektionen unter Umständen einen tödlichen Ausgang haben können, sollten ausreichende Vorsichtsmaßnahmen und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden. Insbesondere gilt dies für Patienten, die über längere Zeit mit einer Kombination aus verschiedenen hoch dosierten Immunsuppressiva behandelt werden.

Als häufige und potenziell schwerwiegende Komplikation kann während der ersten Wochen der Sandimmun-Behandlung ein Anstieg des Serum-Kreatinin- und Harnstoff-Spiegels auftreten. Diese funktionellen Änderungen sind dosisabhängig und reversibel und sprechen gewöhnlich auf eine Dosisreduktion an. Einige Patienten entwickeln während einer Langzeitbehandlung strukturelle Veränderungen der Nieren (z. B. interstitielle Fibrose), die bei nierentransplantierten Patienten von Veränderungen aufgrund von chronischer Abstoßung unterschieden werden müssen. Sandimmun kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg des Serum-Bilirubins und gelegentlich von Leberenzymen verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Aus Studien bzw. im Rahmen der Spontanberichterstattung wurden Fälle von Hepatotoxizität und Leberschädigung, einschließlich Gallenstauung, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen, bei mit Ciclosporin behandelten Patienten berichtet. Meist betraf dies Patienten mit einer erhöhten Gefährdung aufgrund signifikanter Comorbidität, ihrer Grunderkrankung oder anderer Risikofaktoren, z. B. Infektionen oder Comedikation mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vorwiegend bei transplantierten Patienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die engmaschige Überwachung von Parametern, die die renale und hepatische Funktion anzeigen, ist erforderlich. Abnormale Werte erfordern eine Dosisreduktion.

Über die Anwendung bei älteren Menschen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Es sind aber keine besonderen Probleme nach Anwendung von Sandimmun in der empfohlenen Dosierung bekannt geworden.

Bei klinischen Studien mit Ciclosporin in der Indikation rheumatoide Arthritis waren 17,5 % der Patienten 65 Jahre und älter. Die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines systolischen Bluthochdrucks und Serum-Kreatinin-Erhöhungen ≥ 50 % über dem Ausgangswert war nach 3 bis 4 Monaten Therapie bei diesen Patienten erhöht.

In klinischen Studien mit Ciclosporin-Mikroemulsion bei transplantierten Patienten und Psoriasis-Patienten wurde keine ausreichende Zahl an Teilnehmern im Alter von ≥ 65 Jahren eingeschlossen, um zu ermitteln, ob diese Patienten anders auf die Therapie ansprechen als jüngere Patienten. In der klinischen Praxis wurde über keine Unterschiede im therapeutischen Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten berichtet. Generell sollte die Dosierung bei älteren Patienten vorsichtig erfolgen, gewöhnlich im niedrigen Dosierungsbereich starten, die größere Häufigkeit einer verminderten hepatischen, renalen und kardialen Funktion widerspiegeln sowie begleitende Erkrankungen und deren Arzneimitteltherapie berücksichtigen.

Bei älteren Patienten sollte die renale Funktion mit besonderer Aufmerksamkeit überwacht werden.

Bei der Überwachung der Ciclosporin-Spiegel im Blut wird ein spezifischer monoklonaler Antikörper-Test (misst den Ursprungswirkstoff) bevorzugt. Auch eine HPLC-Methode, die den Ursprungswirkstoff misst, kann durchgeführt werden. Wenn Plasma oder Serum verwendet werden, sollte ein Standardverfahren zur Aufarbeitung benutzt werden. Für die Anfangsüberwachung von lebertransplantierten Patienten sollte entweder der spezifische monoklonale Antikörpertest oder ein Verfahren, das parallel sowohl spezifische monoklonale Antikörper als auch nicht spezifische monoklonale Antikörper verwendet, angewendet werden, um eine Dosierung sicherzustellen, die eine ausreichende Immunsuppression gewährleistet.

Die Ciclosporin-Konzentration im Blut, Plasma oder Serum ist nur einer von vielen Faktoren, die zu dem klinischen Bild des Patienten beitragen. Die Messergebnisse in Bezug auf klinische und Labor-Parameter sollten daher nur als Richtwert für die Dosierung gelten.

Der Blutdruck sollte unter der Therapie mit Sandimmun regelmäßig gemessen werden. Zur Senkung eines Bluthochdrucks sind angemessene Maßnahmen einzuleiten.

Selten wurde unter der Therapie mit Sandimmun ein leichter reversibler Anstieg der Blutfette berichtet. Daher sollten vor der Behandlung und nach dem ersten Monat der Therapie die Blutfette bestimmt werden. Bei erhöhten Werten sollte eine fettreduzierte Diät sowie, falls angemessen, eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Ciclosporin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie, besonders bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung. Während der Behandlung mit Ciclosporin sollten kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumsparender Arzneimittel (z. B. kaliumsparender Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) und kaliumhaltiger Arzneimittel vermieden werden, da dies zu einer signifikanten Erhöhung des Kalium-Blutspiegels führen kann. Gegebenenfalls sollte der Kalium-Blutspiegel regelmäßig überwacht werden.

Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann, besonders kurz nach der Transplantation, zu einer symptomatischen Hypomagnesiämie führen. Daher wird zu einer Kontrolle des Serum-Magnesium-Spiegels kurz nach der Transplantation, besonders wenn neurologische Symptome/Anzeichen auftreten, geraten. Wenn es als erforderlich angesehen wird, sollte ergänzend Magnesium verabreicht werden.

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit Hyperurikämie.

Durch Sandimmun kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinträchtigt werden; Lebendimpfstoffe sollten nicht gegeben werden.

Vorsicht ist angezeigt bei der gemeinsamen Verabreichung von Lercanidipin mit Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5).

Ciclosporin kann den Blutspiegel gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen, die ein Substrat für P-Glycoprotein (Pgp) sind, wie Aliskiren (siehe Abschnitt 4.5).

Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Macrogol-40-glycerolricinoleat, welches Bauchschmerzen und Diarrhö verursachen kann.

Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 34,4 Vol.-% Ethanol. Eine 100-mg-Dosis von Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 556 mg Ethanol. Das entspricht fast 15 ml Bier oder 5 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht bei Alkoholkranken und sollte bei Schwangeren, Stillenden, Leberkranken, Epileptikern sowie bei Kindern berücksichtigt werden.

Ciclosporin wird in der Regel mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Es sollte jedoch nicht zusammen mit anderen Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus gegeben werden, da ein erhöhtes Potenzial für Nephrotoxizität besteht.

Es muss bei einer Kombination mit anderen Immunsuppressiva berücksichtigt werden, dass übermäßige Immunsuppression die Infektionsanfälligkeit erhöhen und möglicherweise die Bildung von malignen Lymphomen (vorwiegend Non-Hodgkin-Lymphome und Retikulumzellsarkom) verursachen kann.

Bei Kombination mit den Kortikosteroiden Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon wurde außer einer gegenseitigen Beeinflussung des Metabolismus (siehe nachfolgende Absätze) eine erhöhte Neigung zu zerebralen Krampfanfällen festgestellt. Dies gilt insbesondere für hohe Kortikosteroid-Dosen.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sandimmun und anderen Verbindungen mit bekannter nephrotoxischer Wirkung (z. B. Aminoglykoside, wie Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nicht steroidale Antiphlogistika, wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac, Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten, wie Cimetidin und Ranitidin, sowie Methotrexat) ist Vorsicht geboten. Die Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatinin-Spiegel) sollte häufig kontrolliert werden. Wenn eine signifikante Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet wird, sollte die Dosis des Begleitmedikamentes verringert oder eine alternative Behandlung erwogen werden.

In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von fibrathaltigen Arzneimitteln (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat) über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serum-Kreatinins) berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen. Bei einer signifikanten Einschränkung der Nierenfunktion ist das Begleitmedikament gegebenenfalls abzusetzen.

Gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Sandimmun führt zu einer signifikanten Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Dieser Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac beruht höchstwahrscheinlich auf einer Reduzierung seines hohen First-pass-Effektes. Die Diclofenac-Dosis und die Dosis anderer nicht steroidaler anti-inflammatorischer Arzneimittel mit hohem First-pass-Effekt sollte entsprechend reduziert werden.

Orlistat hemmt die Fettresorption aus der Nahrung und kann daher die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verändern. Nach gegenwärtiger Erfahrung sind nur oral einzunehmende, Ciclosporin-haltige Produkte betroffen. Bei einer signifikanten Änderung der Ciclosporin-Talspiegel oder -Bioverfügbarkeit ist Orlistat gegebenenfalls abzusetzen.

Verschiedene Substanzen erhöhen oder senken die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin entweder durch kompetitive Hemmung oder durch Induktion der Leberenzyme, die am Abbau und an der Ausscheidung von Ciclosporin beteiligt sind, insbesondere CYP3A4. Ciclosporin hemmt außerdem CYP3A4 und den Multidrug-Efflux-Transporter P-Glycoprotein und kann die Plasmakonzentration gleichzeitig angewendeter Medikamente, die Substrate dieses Enzyms und/oder dieses Transporters sind, erhöhen.

Zu den Stoffen, die die Vollblutkonzentration von Ciclosporin erhöhen, gehören Ketoconazol und – weniger ausgeprägt – auch Fluconazol und Itraconazol, Voriconazol, einige Makrolid-Antibiotika, wie z. B. Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Josamycin, Posinomycin und Pristinamycin, Doxycyclin, orale Kontrazeptiva, Propafenon, Methylprednisolon (hohe Dosen), Metoclopramid, Danazol, Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und -derivate, Protease-Inhibitoren (wie z. B. Saquinavir), Kalzium-Antagonisten (z. B. Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Mibefradil) sowie Imatinib, Colchicin und Nefazodon.

Da Nifedipin Gingiva-Hyperplasie verursachen kann, sollte seine Anwendung bei Patienten unterbleiben, die unter Sandimmun Zahnfleischwucherungen entwickeln.

Zu den Stoffen, die die Vollblutkonzentration von Ciclosporin senken, gehören Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Metamizol, Rifampicin, Nafcillin, Octreotid, Probucol, Ticlopidin, Terbinafin, Bosentan, Sulfinpyrazon und intravenös (nicht jedoch oral) verabreichtes Sulfadimidin und Trimethoprim sowie johanniskrauthaltige Präparate.

Wenn auf eine kombinierte Therapie mit Stoffen, die die Bioverfügbarkeit von Sandimmun erhöhen oder senken, nicht verzichtet werden kann, ist eine sorgfältige Überwachung des Ciclosporin-Blutspiegels und entsprechende Anpassung der Sandimmun-Dosierung angezeigt, besonders zu Beginn und Ende der Begleitmedikation.

Sandimmun kann die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon, HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) und Etoposid vermindern. Dadurch können deren Plasmaspiegel steigen und ihre Toxizität/Nebenwirkungen verstärkt werden.

Bei einigen Patienten, die Digoxin einnahmen, wurde nach Beginn der Therapie mit Ciclosporin innerhalb von Tagen eine schwere Digitalis-Vergiftung beobachtet. Weiterhin gibt es bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Colchicin Berichte über eine mögliche Verstärkung der toxischen Wirkung von Colchicin, wie z. B. Myopathie und Neuropathie, insbesondere bei Patienten mit renaler Funktionsstörung. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht werden, ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich, damit toxische Effekte von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkannt werden können. In diesem Fall ist die Dosis zu reduzieren oder das Medikament abzusetzen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und selten Fluvastatin wurde in der Literatur und aus den Erfahrungen nach der Zulassung über Fälle von Myotoxizität, einschließlich Muskelschmerzen, Abgeschlagenheit, Myositis und Rhabdomyolyse, berichtet. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung mit Ciclosporin erfolgen soll, muss die Dosierung der Statine gemäß ihrer Fachinformationen reduziert werden. Bei Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder bei Risikofaktoren für eine schwere Nierenschädigung, einschließlich Nierenversagen infolge einer Rhabdomyolyse, muss die Therapie mit Statinen zeitweise unterbrochen oder beendet werden. Der Nutzen einer gleichzeitigen Behandlung sollte daher sorgfältig gegen das Risiko abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien mit Everolimus und Sirolimus in Kombination mit einer vollen Dosis Ciclosporin-Mikroemulsion wurden Erhöhungen der Serum-Kreatinin-Spiegel beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Dosisreduktion von Ciclosporin häufig reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin erhöhte signifikant die Blutspiegel von Everolimus und Sirolimus.

Während der Behandlung mit Ciclosporin sollten kaliumreiche Ernährung sowie die Gabe kaliumsparender Arzneimittel (z. B. kaliumsparender Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) und kaliumhaltiger Arzneimittel vermieden werden, da dies zu einer signifikanten Erhöhung des Kalium-Blutspiegels führen kann. Gegebenenfalls sollte der Kalium-Blutspiegel regelmäßig überwacht werden.

Ciclosporin kann die Plasmakonzentration von Repaglinid erhöhen und dadurch das Risiko einer Hypoglykämie steigern.

Wegen des Disulfiram-ähnlichen Effektes (z. B. Antabus^®), der nach Verabreichung von N‑Methyl-thiotetrazol-Cephalosporinen beobachtet wurde, ist bei gleichzeitiger Gabe von Sandimmun (alkoholhaltiges Arzneimittel) Vorsicht geboten.

Grapefruitsaft kann durch Wechselwirkung mit dem Cytochrom-P450-System die Blutspiegel von Ciclosporin erhöhen. Das Ausmaß der Blutspiegelveränderungen ist jedoch interindividuell sehr variabel und nicht vorhersehbar. Daher ist Grapefruitsaft in Zusammenhang mit der Anwendung von Sandimmun zu vermeiden.

Nach der gleichzeitigen Gabe von Ciclosporin und Lercanidipin kam es zu einer 3fachen Erhöhung der AUC von Lercanidipin und einer um 21 % erhöhten AUC von Ciclosporin. Daher ist bei der gleichzeitigen Gabe von Ciclosporin und Lercanidipin Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin ist ein sehr wirksamer Pgp-Inhibitor, der den Blutspiegel gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die wie Aliskiren Pgp-Substrate sind, erhöhen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Aliskiren war die C_maxvon Aliskiren um ungefähr das 2,5fache und die AUC um ungefähr das 5fache erhöht. Das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin war jedoch nicht signifikant verändert. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit Aliskiren (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporin-Spiegel erhöhen, ist die Bestimmung der Nierenfunktion und die Überwachung Ciclosporin-bezogener Nebenwirkungen sinnvoller als Blutspiegelmessungen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Ciclosporin reproduktionstoxikologische Effekte. Schwangere, die nach einer Transplantation immunsupprimierende Behandlungen, Ciclosporin eingeschlossen (alleine oder in Kombinationen), erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für schwangerschaftsspezifische Komplikationen, wie Präeklampsie und eine verfrühte Geburt (<37. Schwangerschaftswoche) bei verringertem Geburtsgewicht. Eine begrenzte Anzahl von Beobachtungen an in utero Ciclosporin exponierten Kindern (bis zum Alter von 7 Jahren) ist verfügbar. Die Nierenfunktion und der Blutdruck bei diesen Kindern waren normal. Es gibt keine adäquaten, kontrollierten klinischen Studien mit Schwangeren. Daher sollte Ciclosporin während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fetus. Schwangere Frauen, die mit Ciclosporin behandelt werden, sollten sorgfältig beobachtet werden.

Stillzeit
Ciclosporin und Alkohol als weiterer Bestandteil (siehe Abschnitt 6.1) gehen in die Muttermilch über. Daher sollten während einer Behandlung mit Ciclosporin Mütter ihre Kinder nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Nebenwirkungen der Sandimmun-Therapie sind meist dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an. In den verschiedenen Indikationen ist das Gesamtbild der Nebenwirkungen im Wesentlichen dasselbe; es gibt jedoch Unterschiede in der Häufigkeit und dem Schweregrad. Da bei Transplantationspatienten höhere Initialdosen und eine Dauertherapie erforderlich sind, treten Nebenwirkungen dort üblicherweise häufiger und stärker ausgeprägt auf als bei Patienten, die wegen anderer Indikationen behandelt werden.

Eine wichtige Sicherheitsmaßnahme zur Therapieüberwachung stellt die Bestimmung der Ciclosporin-Konzentration im Vollblut dar, gemessen mit spezifischem monoklonalem Antikörper (siehe Abschnitt 4.2).

Nach intravenöser Applikation von Sandimmun wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Patienten, die eine immunsupprimierende Behandlung, Ciclosporin eingeschlossen (alleine oder in Kombination), erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen (viral, bakteriell, fungal, parasitär) (siehe Abschnitt 4.4). Es können sowohl generalisierte als auch lokale Infektionen auftreten. Ferner können sich schon bestehende Infektionen verschlechtern und die Reaktivierung einer Polyomavirus-Infektion kann zur Polyomavirus-assoziierten Nephropathie (PVAN) oder des JC-Virus zur progressiven multifokalen Leukopathie (PML) führen. Es wurde über schwere Fälle unter Umständen mit tödlichem Ausgang berichtet.

Benigne, maligne und nicht spezifizierte Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)

Patienten, die eine immunsupprimierende Behandlung, Ciclosporin eingeschlossen (alleine oder in Kombination), erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, besonders Malignome der Haut. Die Häufigkeit der Malignome steigt mit Intensität und Dauer der Therapie. Einige Malignome können tödlich sein.

Bei den Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie

Selten: Leukopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie – auch mit Nierenversagen, hämolytisch-urämisches Syndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie

Häufig: Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie oder Verschlechterung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, leichte, umkehrbare Erhöhung der Blutfettwerte, speziell in Kombination mit Kortikosteroiden.

Es empfiehlt sich deshalb, vor Beginn der Behandlung und nach dem 1. Behandlungsmonat die Blutfettwerte zu bestimmen. Bei Auftreten von erhöhten Blutfettwerten sollte eine Verminderung der Sandimmun-Dosis und/oder eine Einschränkung der Fettzufuhr mit der Nahrung in Erwägung gezogen werden.
Die Bestimmung des Kalium-Blutspiegels wird insbesondere bei Patienten mit ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen empfohlen. Hypomagnesiämien können gleichfalls Ausdruck (tubulärer) Nierenfunktionsstörungen sein. Die Bestimmung des Magnesium-Blutspiegels wird insbesondere in der perioperativen Phase und beim Vorliegen neurologischer Symptome empfohlen. Gegebenenfalls sollte eine Magnesium-Substitution erwogen werden.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Gicht

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor, Kopfschmerzen, einschließlich Migräne

Häufig: Parästhesien, insbesondere ein Brennen in Händen und Füßen (im Allgemeinen in der ersten Behandlungswoche)

Gelegentlich: Konvulsionen, Enzephalopathie, die sich in unterschiedlicher Ausprägung äußern kann: Verwirrtheitszustände, verminderte Ansprechbarkeit, Bewusstseinsstörungen, manchmal bis zum Koma, Seh- und Hörstörungen, Bewegungsstörungen, kortikale Blindheit, Taubheit, Paresen (Hemiplegie, Tetraplegie), Ataxie, Agitation, Schlafstörungen

Selten: Motorische Polyneuropathie

In Einzelfällen: Papillenödem mit möglicher Verschlechterung des Sehvermögens, auch als Folge eines Pseudotumor cerebri (benigne intrakranielle Hypertension, BIH)

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie

Der Blutdruck sollte deswegen unter der Therapie mit Ciclosporin regelmäßig gemessen werden. Zur Senkung des Bluthochdrucks sind angemessene Maßnahmen einzuleiten.

Selten: Ischämische Herzkrankheit

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Gingivitis hypertrophicans, gastrointestinale Beschwerden, z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gastritis oder Gastroenteritis

Gelegentlich: Magenulzera

Selten: Pankreatitis

In Einzelfällen: Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)

Sandimmun kann zum Anstieg von Bilirubin und Leberenzymen im Serum führen; diese Veränderungen scheinen dosisabhängig und reversibel zu sein. Gegebenenfalls ist die Dosierung zu reduzieren. Eine sorgfältige Überwachung der Leberfunktion ist wegen der Gefahr einer Leberinsuffizienz erforderlich.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hypertrichose

Gelegentlich: Akne, Hautausschlag oder allergische Hauterscheinungen

Selten: Hautrötung, Juckreiz

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen

Selten: Muskelschwäche, Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Verschlechterung der Nierenfunktion

Als häufigste und möglicherweise schwerwiegendste Komplikation kann es in den ersten Wochen einer Ciclosporin-Therapie zu erhöhten Serumspiegeln von Kreatinin und Harnstoff kommen. Diese Befunde beruhen auf funktionellen Veränderungen der Niere, sind dosisabhängig, reversibel und sprechen üblicherweise auf eine Dosisreduktion an. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion, insbesondere bei älteren Patienten, ist wegen der Gefahr einer Niereninsuffizienz erforderlich.

Unter Langzeittherapie kann sich bei einigen Patienten eine Nierenschädigung mit Strukturveränderungen (z. B. eine interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei Patienten mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge chronischer Abstoßung zu unterscheiden ist.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen (z. B. reversible Dysmenorrhö, Amenorrhö)

Selten: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit

Gelegentlich: Ödeme, Gewichtszunahme, Hyperthermie, Hitzewallungen

Erkrankungen des Immunsystems

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien besteht auch unter Sandimmun ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und maligne Tumoren, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Die Häufigkeit scheint eher von Ausmaß und Dauer der Immunsuppression abzuhängen als von der Anwendung bestimmter immunsuppressiver Substanzen. Daher sollten Patienten, die über längere Zeit mit Sandimmun behandelt werden, sorgfältig überwacht werden. Insbesondere ist die langfristige Behandlung mit einer Kombination aus verschiedenen hoch dosierten Immunsuppressiva mit Vorsicht durchzuführen, da es hier zu schwerwiegenden lymphoproliferativen Störungen und soliden Tumoren kommen kann mit unter Umständen tödlichem Ausgang.

Bei einigen mit Ciclosporin behandelten Psoriasis-Patienten traten benigne lymphoproliferative Störungen sowie B- und T-Zell-Lymphome auf, die bei sofortigem Absetzen des Mittels verschwanden.

Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien kann bei der Behandlung mit Sandimmun das Risiko für verschiedene bakterielle, parasitäre, virale sowie Pilzinfektionen, oft mit opportunistischen Erregern, erhöht sein. Da solche Infektionen unter Umständen einen tödlichen Ausgang haben können, sollten ausreichende Vorsichtsmaßnahmen und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden. Insbesondere gilt dies für Patienten, die über längere Zeit mit einer Kombination aus verschiedenen hoch dosierten Immunsuppressiva behandelt werden.

Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ruft arterielle und periarterielle Unverträglichkeiten hervor, wenn es versehentlich intraarteriell oder perivasal infundiert wird.

Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen.

Weitere Nebenwirkungen, die nach der Zulassung auftraten

Aus Studien bzw. im Rahmen der Spontanberichterstattung wurden Fälle von Hepatotoxizität und Leberschädigung einschließlich Gallensteine, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen bei mit Ciclosporin behandelten Patienten berichtet. Meist betraf dies Patienten mit einer erhöhten Gefährdung aufgrund signifikanter Comorbiditäten, ihrer Grunderkrankung oder anderer Risikofaktoren, z. B. Infektionen oder Comedikation mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vorwiegend bei transplantierten Patienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Die LD₅₀für oral eingenommenes Ciclosporin beträgt bei Mäusen 2329 mg/kg, bei Ratten 1480 mg/kg und bei Kaninchen > 1000 mg/kg. Die LD₅₀für i.v. appliziertes Ciclosporin beträgt bei Mäusen 148 mg/kg, bei Ratten 104 mg/kg und bei Kaninchen 46 mg/kg.

Symptome der Intoxikation

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von Ciclosporin vor. Nach oral eingenommenen Dosen von bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg Körpergewicht) wurden relativ geringfügige klinische Folgen wie Erbrechen, Somnolenz, Kopfschmerzen, Tachykardie und, bei einigen Patienten, eine mittelschwere, reversible Niereninsuffizienz beobachtet. Es wurde jedoch über schwere Vergiftungssymptome nach versehentlicher parenteraler Überdosierung bei Frühgeborenen berichtet.

Therapie von Intoxikationen

Im Falle einer Überdosierung sind eine symptomatische Behandlung und allgemein unterstützende Maßnahmen angezeigt. Es ist zu erwarten, dass etwaige klinische Erscheinungen von Nephrotoxizität nach Absetzen des Arzneimittels abklingen. Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar oder durch Aktivkohle-Hämoperfusion zu eliminieren.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressivum, Calcineurin-Inhibitor

ATC-Code: L04AD01

Ciclosporin (Cyclosporin A) ist ein zyklisches Polypeptid aus 11 Aminosäuren. Es ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, unter dessen Anwendung allogene Nieren-, Pankreas-, Leber-, Herz-, Herz-Lungen- und Lungen-Transplantationen sowie Knochenmark-Transplantationen erfolgreich durchgeführt worden sind.

Aufgrund verschiedener Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Ciclosporin die Entwicklung der folgenden zellvermittelten Reaktionen hemmt: Transplantat-Immunität, verzögerte kutane Hypersensibilität, experimentelle allergische Enzephalomyelitis, Arthritis durch Freund'sches Adjuvans, Graft-versus-Host-Krankheit und T-Zell-abhängige Antikörperbildung. Ciclosporin blockiert die ruhenden Lymphozyten in der G₀- oder G₁-Phase des Zellzyklus. Es hemmt auch die Produktion und Freisetzung von Lymphokinen einschließlich Interleukin-2 oder T-Zell-Wachstumsfaktor. Alle verfügbaren Erkenntnisse weisen darauf hin, dass Ciclosporin spezifisch und reversibel auf die Lymphozyten wirkt.

Ciclosporin hat in vitro direkte Anti-Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Wirkung. Trotz vorliegender klinischer Untersuchungen ist die klinische Relevanz dieser In-vitro-Wirkung unklar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Gabe von Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung werden maximale Plasmakonzentrationen von Ciclosporin innerhalb von 1 bis 6 Stunden erreicht.

Ciclosporin ist größtenteils außerhalb des Blutvolumens verteilt, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3,5 l/kg. Innerhalb des Blutes ist die Verteilung von der Wirkstoffkonzentration abhängig: 33−47 % finden sich im Plasma, 4−9 % in den Lymphozyten, 5−12 % in den Granulozyten und 41−58 % in den Erythrozyten. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme durch Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma ist Ciclosporin zu etwa 90 % an Proteine, überwiegend Lipoproteine, gebunden.

Die Substanz wird weitgehend metabolisiert; etwa 15 Metaboliten wurden nachgewiesen. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über das Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenase-System in der Leber. Hauptabbauwege sind die Mono- und Dihydroxylierung und die N‑Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das Cytochrom-P450-abhängige Enzymsystem hemmen oder stimulieren, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (vgl. Abschnitt 4.5). Alle bisher identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der Muttersubstanz; einige besitzen eine schwache immunsuppressive Aktivität (bis maximal ein Zehntel der Muttersubstanz).

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Galle und nur zu 6 % der oralen Dosis über den Urin; nur 0,1 % der unveränderten Substanz werden mit dem Urin ausgeschieden.

Über die terminale Eliminationshalbwertszeit von Ciclosporin liegen je nach verwendeter Bestimmungsmethode und Zielgruppe schwankende Angaben vor. Sie liegt zwischen 6,3 Stunden bei gesunden Probanden und 20,4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen.

Das Verteilungsvolumen von Ciclosporin bei Kindern nach Transplantation entspricht etwa dem von Erwachsenen. Die Ciclosporin-Clearance ist bei Kindern jedoch ungefähr doppelt so hoch wie bei Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zur akuten Toxizität siehe Abschnitt 4.9. Auch die chronische Toxizität erwies sich als gering: Bei Hunden und Rhesusaffen blieben orale Dosen bis 200 mg/kg KG/Tag ohne erkennbare toxische Wirkung; in 78 bzw. 104 Wochen dauernden Untersuchungen an Mäusen bzw. Ratten wurde bei den höchsten geprüften Dosen 16 bzw. 8 mg/kg KG/Tag eine erhöhte Mortalität als Folge toxischer Effekte auf Leber und Nieren beobachtet. Ciclosporin hat kein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial. Ciclosporin wirkt in Dosen, die für die Muttertiere toxisch sind (100 und 300 mg/kg KG/Tag bei Kaninchen, 30 und 100 mg/kg KG/Tag bei Ratten), embryotoxisch. Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde durch Dosen bis 5 mg/kg KG/Tag nicht beeinträchtigt.

In zwei publizierten Forschungsstudien, bei denen Kaninchen im Uterus Ciclosporin ausgesetzt waren (10 mg/kg KG/Tag subkutan), wurde eine reduzierte Anzahl von Nephronen, renale Hypertrophie, systemische Hypertension und fortschreitende Niereninsuffizienz bis zu einem Alter der Tiere von 35 Wochen gezeigt.

Trächtige Ratten, die 12 mg/kg KG/Tag (die doppelte Dosis, die beim Menschen als intravenöse Dosis empfohlen wird) Ciclosporin intravenös verabreicht bekamen, hatten Feten mit einer erhöhten Inzidenz an Ventrikelseptumdefekten.

Diese Ergebnisse wurden nicht in anderen Spezies gezeigt und ihre Relevanz für Menschen ist unbekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol 96 %, Macrogol-40-glycerolricinoleat (Ph.Eur.)

Zur Herstellung der Infusionslösung dürfen Kunststoff-Flaschen bzw. -Becher nur verwendet werden, wenn sie den Anforderungen des aktuellen Europäischen Arzneibuches an „Sterile Kunststoffbehältnisse für Blut und Blutprodukte vom Menschen" bzw. „Sterile PVC-Behältnisse für Blut und Blutprodukte vom Menschen" entsprechen. Durch Macrogol-40-glycerolricinoleat kann Phthalat aus PVC herausgelöst werden. Es sollten möglichst Glasflaschen verwendet werden.

Behältnisse und Stopfen sollten frei von Siliconöl und fettigen Substanzen sein.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt bei
- Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 4 Jahre

- Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, gebrauchsfertige Lösung: 24 h

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine

Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klinikpackung mit 10 Ampullen mit je 1 ml

Klinikpackung mit 10 Ampullen mit je 5 ml

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Verschiedene Chargen von Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung können in ihrer Färbung voneinander abweichen. Diese Erscheinung beruht darauf, dass es sich beim mengenmäßig wichtigsten Bestandteil Macrogol-40-glycerolricinoleat um ein chemisch modifiziertes, gefärbtes Naturprodukt handelt, das chargenabhängig Unterschiede in der Farbintensität aufweisen kann. Die Qualität von Sandimmun Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird dadurch jedoch nicht beeinträchtigt.

Nach Anbruch Rest der Ampulle verwerfen.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 21 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Falls die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

7. Inhaber der Zulassung

Novartis Pharma GmbH

90327 Nürnberg

Hausadresse:

Roonstraße 25

90429 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Internet/E-Mail: www.novartis.de

Info-Service:

Telefon: (0 18 02) 23 23 00 (0,06 € pro Anruf aus dem deutschen Festnetz; max. 0,42 € pro Minute aus dem deutschen Mobilfunknetz)

Telefax: (09 11) 273-12 160

8. Zulassungsnummer

3123.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

26.05.1983 / 23.11.2009

10. Stand der Information

Juni 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

((Novartis-Logo))