^{Fachinformation}

Novartis Pharma SandostatinLAR-Monatsdepot

10 mg/- 20 mg/- 30 mg

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Sandostatin^®LAR^®-Monatsdepot 10 mg

Sandostatin^®LAR^®-Monatsdepot 20 mg

Sandostatin^®LAR^®-Monatsdepot 30 mg

Retardmikrokapseln und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Zur Anwendung bei Kindern und Erwachsenen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Sandostatin LAR-Monatsdepot 10 mg

1 Durchstechflasche mit 241 mg Retardmikrokapseln enthält:

11,2 mg Octreotidacetat (entsprechend 10 mg Octreotid).

Sandostatin LAR-Monatsdepot 20 mg

1 Durchstechflasche mit 482 mg Retardmikrokapseln enthält:

22,4 mg Octreotidacetat (entsprechend 20 mg Octreotid).

Sandostatin LAR-Monatsdepot 30 mg

1 Durchstechflasche mit 723 mg Retardmikrokapseln enthält:

33,6 mg Octreotidacetat (entsprechend 30 mg Octreotid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardmikrokapseln und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension

Die Retardmikrokapseln sind ein weißes bis cremefarbiges Pulver.

Das Suspensionsmittel ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche bzw. bräunliche Lösung.

Sandostatin LAR ist eine langwirkende Depotform von Octreotid nach Injektion. Die Retardmikrokapseln werden im Suspensionsmittel unmittelbar vor der i.m.-Injektion suspendiert.

4. Klinische Angaben

Zur symptomatischen Behandlung folgender endokrin aktiver Tumoren des Gastrointestinaltraktes:

- Metastasierende Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoid-Syndroms wie Flush und schwere Durchfälle.

- VIPome mit starken wässrigen Durchfällen.

- Glukagonome mit entzündlicher Hautzerstörung durch das nekrolytische, migratorische Erythem.

Zur Symptombehandlung und Senkung der Wachstumshormon(GH)- und Insulin-like-growthfactor-I-Plasmaspiegel bei Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung, Radiotherapie oder eine Behandlung mit einem Dopamin-Agonisten keinen Erfolg zeigte.

Eine Behandlung mit Sandostatin LAR ist ferner bei akromegalen Patienten angezeigt, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich einem chirurgischen Eingriff zu unterziehen, oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Sandostatin LAR darf nur über eine tiefe intraglutäale Injektion, niemals intravenös, verabreicht werden. Die Injektionsstelle für die wiederholten intraglutäalen Injektionen ist zwischen dem linken und dem rechten Gesäßmuskel abzuwechseln (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

Akromegalie

Patienten, die mit Octreotid zur subkutanen Injektion behandelt werden, können direkt auf Sandostatin LAR umgestellt werden. Die Behandlung sollte mit Sandostatin LAR-Monatsdepot 20 mg in vierwöchigen Intervallen über 3 Monate begonnen werden. Spätere Dosierungsanpassungen können, falls erforderlich, anhand der Bestimmung der GH-Spiegel und/oder IGF-1-Plasmaspiegel sowie der klinischen Symptome vorgenommen werden.

Bei Patienten, bei denen die klinischen Symptome und Laborwerte innerhalb dieser 3 Monate nicht unter Kontrolle gebracht werden (GH > 2,5 Mikrogramm/l), kann dann die Dosis auf 30 mg Octreotid (entsprechend 1 Injektion Sandostatin LAR-Monatsdepot 30 mg) in vierwöchigen Intervallen erhöht werden. Wenn nach 3 Monaten GH, IGF-1 und/oder die Symptome bei einer Dosierung von 30 mg nicht ausreichend kontrolliert sind, kann die Dosis auf 40 mg in vierwöchigen Intervallen erhöht werden.

Patienten, deren GH-Spiegel konstant unter 1 Mikrogramm/l liegen, deren IGF-1-Plasmaspiegel sich normalisierten und bei denen die meisten reversiblen Symptome einer Akromegalie nach dreimonatiger Behandlung mit Sandostatin LAR-Monatsdepot 20 mg verschwunden sind, können mit 10 mg Octreotid (entsprechend 1 Injektion Sandostatin LAR-Monatsdepot 10 mg) in vierwöchigen Intervallen behandelt werden. Insbesondere bei dieser Gruppe von Patienten empfiehlt es sich, bei dieser niedrigen Dosierung die GH- und IGF-1-Plasmaspiegel sowie die klinischen Symptome sorgfältig zu überwachen.

Bei Patienten, die auf eine stabile Dosis Sandostatin LAR eingestellt sind, sollten die GH- und IGF-1-Plasmaspiegel in Abständen von 6 Monaten kontrolliert werden.

Bei Patienten, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie nicht in Frage kommt oder keinen Erfolg zeigte, oder während der Überbrückungsperiode bis zur vollen Entfaltung der Wirksamkeit einer Radiotherapie empfiehlt sich eine kurze Behandlungsperiode mit Octreotid zur subkutanen Injektion, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Octreotid zu beurteilen, bevor die Behandlung mit Sandostatin LAR wie oben beschrieben eingeleitet wird.

Endokrin aktive Tumoren des Magen-Darm-Traktes

Patienten, die mit Octreotid zur subkutanen Injektion behandelt werden, können direkt auf Sandostatin LAR umgestellt werden. Die Behandlung sollte mit Sandostatin LAR-Monatsdepot 20 mg in vierwöchigen Intervallen begonnen werden. Während der ersten 2 Wochen einer Behandlung mit Sandostatin LAR sollte die zuvor durchgeführte Behandlung mit Octreotid zur subkutanen Injektion fortgeführt werden.

Bei Patienten, die bisher nicht mit Octreotid behandelt wurden, empfiehlt es sich, die Behandlung mit Octreotid zur subkutanen Injektion in der Dosierung von 3-mal täglich 0,1 mg für eine kurze Zeit (ca. 2 Wochen) zu beginnen, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Octreotid zu beurteilen, bevor die Behandlung mit Sandostatin LAR wie oben beschrieben eingeleitet wird.

Patienten, bei denen die Symptome der Grunderkrankung und die biologischen Marker nach 3 Monaten Behandlung mit Sandostatin LAR-Monatsdepot 20 mg unter Kontrolle gebracht wurden, können gegebenenfalls mit 10 mg Octreotid (entsprechend 1 Injektion Sandostatin LAR-Monatsdepot 10 mg) in vierwöchigen Intervallen weiterbehandelt werden.

Bei Patienten, bei denen die Symptome der Grunderkrankung und die biologischen Marker nach 3 Monaten Behandlung mit Sandostatin LAR-Monatsdepot 20 mg nur teilweise unter Kontrolle gebracht wurden, kann die Dosis auf 30 mg Octreotid (entsprechend 1 Injektion Sandostatin LAR-Monatsdepot 30 mg) in vierwöchigen Intervallen erhöht werden.

An Tagen, an denen die klinischen Symptome der Grunderkrankung während der Therapie mit Sandostatin LAR nicht kontrolliert werden, wird die zusätzliche Gabe von Octreotid zur subkutanen Injektion empfohlen. Die Dosis sollte dabei derjenigen entsprechen, auf die der Patient vor der Umstellung auf Sandostatin LAR eingestellt war. Die zusätzliche Gabe von Octreotid zur subkutanen Injektion kann vor allem in den ersten 2 Monaten der Behandlung mit Sandostatin LAR erforderlich sein, bis die therapeutische Konzentration von Octreotid erreicht ist.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Elimination von Octreotid verringert sein. In einigen Fällen kann daher eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich sein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrung mit der Anwendung von Sandostatin LAR bei Kindern und Jugendlichen ist begrenzt.

Art der Anwendung

Sandostatin LAR ist vorgesehen für eine Dauerbehandlung nach Anweisung des Arztes.

Die Herstellung der gebrauchsfertigen Suspension zur tiefen intraglutäalen Injektion und die Art der Anwendung wird in Abschnitt 6.6 beschrieben.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Da sich GH-sezernierende Tumoren manchmal vergrößern und dabei schwerwiegende Komplikationen verursachen können (z. B. Einschränkungen des Gesichtsfeldes), ist es wichtig, dass alle Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei Anzeichen einer Tumorvergrößerung sind andere Behandlungsmethoden angezeigt.

Die therapeutische Wirkung der Reduktion des GH-Spiegels und der Normalisierung der IGF-1-Konzentration könnte bei Patientinnen mit Akromegalie möglicherweise zur Wiederherstellung der Fruchtbarkeit führen. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Sandostatin LAR eine ausreichende Kontrazeptionsmethode anzuwenden, sofern nötig (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten, die länger mit Sandostatin LAR behandelt werden, sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden.

Während der Behandlung mit Sandostatin LAR sollte die Leberfunktion überwacht werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Über Bradykardie wurde gelegentlich berichtet. Eine Anpassung der Dosierung folgender Arzneimittel kann notwendig sein: Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Arzneimittel, die den Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt beeinflussen.

Gallenblase und verwandte Ereignisse

Die Entwicklung von Gallensteinen wurde bei 15% bis 30% der Patienten unter Langzeittherapie mit Octreotid zur subkutanen Injektion berichtet. Die Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung (Alter 40 bis 60 Jahre) liegt bei ca. 5% bis 20%. Die Langzeitbehandlung von Patienten mit Akromegalie oder gastroenteropankreatischen Tumoren mit Sandostatin LAR scheint im Vergleich zur Behandlung mit Octreotid zur subkutanen Injektion die Häufigkeit der Bildung von Gallensteinen nicht zu erhöhen. Während der Behandlung mit Sandostatin LAR wird empfohlen, in Abständen von 3 Monaten Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase durchzuführen (siehe auch Abschnitt 4.8). Wenn Gallensteine auftreten, sind diese üblicherweise asymptomatisch. Symptomatische Gallensteine sollten entweder medikamentös durch Auflösungstherapie mit Gallensäuren oder chirurgisch behandelt werden.

Glukosestoffwechsel

Auf Grund der hemmenden Wirkung auf die Sekretion von Wachstumshormon, Glukagon und Insulin kann Sandostatin LAR den Glukosehaushalt beeinflussen. Die postprandiale Glukosetoleranz kann verringert sein. Wie für Patienten, die mit Sandostatin LAR zur subkutanen Injektion behandelt wurden, berichtet, kann in einigen Fällen der Status einer persistenten Hyperglykämie als Ergebnis der chronischen Anwendung induziert werden.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes beeinflusst Sandostatin LAR wahrscheinlich den Glukosehaushalt und der Insulinbedarf kann vermindert sein. Bei Nicht-Diabetikern und Typ-2-Diabetikern mit teilweise intaktem Insulinreservoir kann die Behandlung mit Sandostatin zur subkutanen Injektion die postprandiale Glykämie erhöhen. Es wird daher empfohlen, die Glukosetoleranz und die antidiabetische Behandlung zu überwachen.

Bei Patienten mit Insulinomen kann Octreotid auf Grund seiner größeren relativen Sekretionshemmung von GH und Glukagon als von Insulin und wegen der kürzeren Dauer der Hemmwirkung auf Insulin die Intensität und Dauer einer Hypoglykämie verstärken. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.

Ernährung

Octreotid kann bei einigen Patienten die Absorption von Diätfetten verändern.

Bei einigen Patienten wurden unter Octreotid-Therapie verminderte Vitamin-B₁₂-Spiegel und ein anomaler Schilling-Test beobachtet. Während der Therapie mit Sandostatin LAR wird bei Patienten, bei denen schon einmal ein Vitamin B₁₂-Mangel aufgetreten ist, empfohlen, die Vitamin-B₁₂-Spiegel regelmäßig zu kontrollieren.

Sandostatin LAR enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro monatlicher Injektion.

Endokrin aktive Tumoren des Magen-Darm-Traktes

Im Zusammenhang mit der Behandlung von endokrin aktiven Tumoren des Magen-Darm-Traktes gibt es seltene Fälle eines plötzlichen Verlusts der Symptomkontrolle durch Octreotid mit einem raschen Wiederauftreten schwerwiegender Symptome.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei insulinpflichtigen Diabetikern kann die Behandlung mit Sandostatin LAR den Insulinbedarf vermindern. Die Einleitung einer Therapie mit Sandostatin LAR sollte in diesen Fällen nur unter sorgfältiger Überwachung erfolgen. Bei Diabetikern unter oralen Antidiabetika sollte deren Einstellung auf die Blutzucker-senkenden Mittel kontrolliert werden.

Sandostatin LAR kann die intestinale Resorption von Ciclosporin vermindern und die Resorption von Cimetidin verzögern.

Bei gleichzeitiger Gabe von Octreotid und Bromocriptin wird die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht.

Es gibt einige wenige Hinweise darauf, dass Somatostatin-Analoga wegen der Reduktion des Wachstumshormonspiegels die metabolische Clearance von Substanzen, die über das Cytochrom-P450-System abgebaut werden verringern könnten. Weil ein solcher Effekt für Octreotid nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Arzneimittel, die hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite besitzen (z. B. Chinidin, Terfenadin) nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Octreotid angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden kontrollierten Studien an Schwangeren. Aus der Spontanerfassung wurde über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften bei Patientinnen mit Akromegalie berichtet, allerdings ist in der Hälfte der Fälle der Ausgang der Schwangerschaft unbekannt. Die meisten Frauen waren Octreotid während des ersten Trimesters der Schwangerschaft in Dosen von 100 bis 300 Mikrogramm/Tag Sandostatin s.c. oder 20 bis 30 mg/Monat Sandostatin LAR ausgesetzt. In etwa zwei Drittel der Fälle mit bekanntem Ausgang entschieden sich die Frauen dafür, die Behandlung mit Octreotid während ihrer Schwangerschaft fortzusetzen.

Bei den Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang traten keine Fälle angeborener Anomalien oder Missbildungen aufgrund der Octreotid-Anwendung auf.

Tierexperimentelle Studien zeigten eine vorübergehende Wachstumsretardierung der Nachkommen. Dies ist wahrscheinlich auf die spezifischen endokrinen Profile der untersuchten Spezies zurückzuführen. Es gab aber keine Hinweise auf fetotoxische, teratogene oder andere Auswirkungen auf die Reproduktion.

Sandostatin LAR soll bei schwangeren Frauen nur aus zwingenden Gründen angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Octreotid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Sandostatin LAR nicht stillen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Sandostatin LAR sind die häufigsten Nebenwirkungen gastrointestinale Nebenwirkungen, Erkrankungen des Nervensystems, hepatobiliäre Erkrankungen sowie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei klinischen Studien mit Octreotid waren Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation. Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen waren Schwindel, lokale Schmerzen, Gallengrieß, Störungen der Schilddrüsenfunktion (z. B. verminderte TSH-Spiegel, vermindertes Gesamt-T₄und freies T₄), ungeformter Stuhl, verringerte Glukose-Toleranz, Erbrechen, Asthenie und Hypoglykämie.

In seltenen Fällen können gastrointestinale Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit fortschreitender Aufblähung des Bauches, starkem epigastrischen Schmerz und druckempfindlichem, gespanntem und geblähtem Abdomen gleichen.

Lokale Reaktionen wie Schmerz, ein kribbelndes Gefühl, Stechen oder Brennen mit Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle dauern in der Regel nicht länger als 15 Minuten und sind weniger ausgeprägt, wenn die Suspension vor der Injektion auf Raumtemperatur gebracht wird.

Obwohl die gemessene fäkale Fettausscheidung zunehmen kann, liegen keine Beweise vor, dass eine Langzeitbehandlung mit Sandostatin LAR zu einem Ernährungsmangel infolge Malabsorption führt.

In sehr seltenen Fällen wurde vom Auftreten einer Pankreatitis innerhalb der ersten Stunden oder Tage der Behandlung mit Sandostatin berichtet, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwand. Außerdem wurde über eine durch Gallensteine induzierte Pankreatitis bei Patienten berichtet, die Sandostatin als Langzeitbehandlung erhielten.

Sowohl bei Patienten mit Akromegalie als auch mit Karzinoid-Syndrom wurde während der Octreotid-Therapie über EKG-Veränderungen wie QT-Verlängerung, Achsen-Verschiebung, frühe Repolarisation, Niederspannung, R/S-Übergang, frühe R-Wellen-Entwicklung und unspezifische ST-T-Wellen-Änderungen berichtet. Ein Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotid ist nicht bewiesen, da viele dieser Patienten Herzerkrankun­gen aufwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Die in Tabelle 1 zusammengefassten Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien mit Octreotid.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1 / 10)

Häufig (≥1 / 100 bis < 1 / 10)

Gelegentlich (≥1 / 1.000 bis < 1 / 100)

Selten (≥1 / 10.000 bis < 1 / 1.000)

Sehr selten (< 1 / 10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Endokrine Erkrankungen
Häufig:	Hypothyreose, Störungen der Schilddrüsenfunktion (z. B. verminderte TSH-Spiegel, vermindertes Gesamt-T4 und ungebundenes T4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:	Hyperglykämie
Häufig:	Hypoglykämie, verringerte Glukose-Toleranz, Appetitlosigkeit
Gelegentlich:	Dehydratation
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Kopfschmerzen
Häufig:	Schwindel
Herzerkrankungen
Häufig:	Bradykardie
Gelegentlich:	Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig:	Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig:	Diarrhö, krampfartige Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Flatulenz
Häufig:	Dyspepsie, Erbrechen, aufgeblähter Bauch, Steatorrhö, ungeformter Stuhl, Entfärbung der Fäzes
Sehr selten:	Akute Pankreatitis, Appetitlosigkeit
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig:	Gallensteine
Häufig:	Cholezystitis, Gallengrieß, Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:	Hautjucken, Hautausschlag, Haarausfall
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Lokale Schmerzen an der Injektionsstelle
Untersuchungen
Häufig:	Erhöhte Transaminasen-Werte

Die Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung in Tabelle 2 wurden freiwillig berichtet, und es ist nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels zuverlässig zu bestimmen.

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktionen, Allergien/Überempfindlichkeitsreaktionen, Hautausschlag

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Urtikaria

Leber- und Gallenerkrankungen

Akute Pankreatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase, cholestatische Hepatitis, Cholestase, Ikterus, cholestatischer Ikterus

Herzerkrankungen

Arrhythmie

Untersuchungen

Erhöhter Spiegel der alkalischen Phosphatase, erhöhter Spiegel der Gamma-Glutamyl-Transferase

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Es wurde eine begrenzte Anzahl von versehentlichen Überdosierungen von Sandostatin LAR berichtet. Die Dosierungen betrugen zwischen 100 mg und 163 mg/Monat Sandostatin LAR. Die einzigen berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen.

Es wurde über Krebspatienten berichtet, die Sandostatin LAR in Dosen bis zu 60 mg/Monat und bis zu 90 mg alle zwei Wochen erhielten. Diese Dosierungen wurden im Allgemeinen gut vertragen. Allerdings wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Häufiges Wasserlassen, Müdigkeit, Depressionen, Angstzustände und mangelnde Konzentrationsfähigkeit.

Therapie von Intoxikationen

Die Behandlung einer Überdosierung mit Sandostatin LAR ist symptomatisch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Langwirksames, synthetisches Somatostatin-Analogon

ATC-Code: H01CB02

Octreotid, der Wirkstoff von Sandostatin LAR, ist ein synthetisches Octapeptid-Analogon des natürlichen Somatostatins mit qualitativ gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch einer wesentlich längeren Wirkungsdauer. Es hemmt die Sekretion von Peptidhormonen des gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen Systems und von Wachstumshormon (GH).

Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von GH, Glukagon und Insulin stärker als Somatostatin. Es besitzt zudem eine größere Selektivität für die Suppression von GH und von Glukagon.

An gesunden Versuchspersonen zeigte Octreotid, wie Somatostatin, folgende Wirkungen:

- Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte Hypoglykämie) stimulierten GH-Freisetzung.

- Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen Peptiden des GEP-Systems, sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und Glukagon-Sekretion.

- Hemmung der durch TRH (Thyreotropine Releasing Hormone) induzierten Freisetzung von TSH (Thyreoid Stimulating Hormone).

Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid vor allem die Insulin-induzierte GH-Freisetzung und es gibt kein „Rebound-Phänomen" (Hypersekretion von GH bei Patienten mit Akromegalie) bei der Behandlung mit Octreotid.

Bei Patienten mit Akromegalie liefert Sandostatin LAR, eine galenische Form von Octreotid, die zur wiederholten Anwendung in vierwöchigen Intervallen geeignet ist, konstante und therapeutisch wirksame Octreotid-Plasmaspiegel. Dies führt bei der Mehrzahl der Patienten zu einer konstanten Reduktion der GH-Plasmaspiegel. Bei den meisten Patienten verbessert Octreotid die klinischen Krankheitssymptome wie Kopfschmerzen, Hyperhidrose, Parästhesie, Müdigkeit, Arthralgie und Karpal-Tunnel-Syndrom merklich. Die Octreotid-Behandlung kann außerdem eine Volumenabnahme des Tumorgewebes bewirken. Darüber hinaus zeigen Kurzzeit-Studien, dass die präoperative Gabe von Octreotid bei einigen Patienten zu einer Reduktion der Tumorgröße führen kann.

Bei Patienten mit endokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltraktesvermag die Behandlung mit Sandostatin LAR aufgrund seiner vielfältigen Wirkungen auf das Endokrinium verschiedene klinische Erscheinungsbilder günstig zu beeinflussen. In klinischen Studien wurden eine Verlangsamung bzw. ein Stillstand des Tumorwachstums und in einzelnen Fällen eine Verkleinerung des Tumors festgestellt. Bei Patienten, die trotz anderweitiger Therapie (Operation; Embolisierung der Leberarterie; Chemotherapie) an schweren tumorbedingten Symptomen leiden, kann Octreotid eine erhebliche Besserung herbeiführen. Die Wirkungen von Octreotid auf die verschiedenen Typen der endokrin aktiven Tumoren des Gastrointestinaltraktes sind wie folgt:

- Karzinoide

Die Anwendung von Octreotid führt im Allgemeinen zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und Diarrhö. In gewissen Fällen kommt es auch zu einer Senkung des Serotoninspiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-Hydroxyindol-Essigsäure im Urin.

- VIPome

Das biochemische Merkmal dieser Tumoren besteht in einer Überproduktion von VIP (Vasoaktives intestinales Polypeptid). Die Behandlung mit Octreotid ergibt in den meisten Fällen eine Besserung der für diese Krankheit typischen schweren sekretorischen Diarrhö und somit eine Verbesserung der Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der Diarrhö-bedingten Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolyt-Haushaltes (z. B. Hypokaliämie), so dass enterale und parenterale Substitutionsmaßnahmen abgesetzt werden können. Bei einigen Patienten deuten Scans aus der Computertomographie auf eine Verlangsamung oder einen Stillstand der Tumorprogression oder sogar auf eine Schrumpfung des Tumors, insbesondere bei Lebermetastasen, hin. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.

- Glukagonome

Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer wesentlichen Besserung der für diese Krankheit typischen Hautveränderungen (nekrolytisch-migrierendes Erythem).

Ein leichter Diabetes mellitus − eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung − wird durch Octreotid wenig beeinflusst; der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht vermindert. Eine gegebenenfalls bestehende Diarrhö wird gebessert, und es kommt zur Gewichtszunahme. Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon-Plasmaspiegels. Dieser Effekt hält jedoch bei fortgesetzter Behandlung nicht an, obwohl die Besserung der Symptome anhält.

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren des Mitteldarms oder mit unbekannter Lokalisation des Primärtumors

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (PROMID) hat gezeigt, dass Sandostatin LAR 30 mg bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms das Tumorwachstum hemmt.

85 Patienten erhielten entweder alle 4 Wochen Sandostatin LAR 30 mg (n = 42) oder Placebo (n = 43) für eine Zeitdauer von 18 Monaten bzw. bis zur Tumorprogression oder bis zum Tod.

Die Haupteinschlusskriterien waren therapienaive, histologisch bestätigte, lokal inoperable oder metastasierte, gut differenzierte, funktionell aktive oder inaktive neuroendokrine Tumoren/Karzinome mit dem Primärtumor entweder im Mitteldarm oder unbekannter Lokalisation, wobei davon ausgegangen wurde, dass der Primärtumor sich im Mitteldarm befand, wenn ein Primärtumor in Bauchspeicheldrüse, Brustkorb oder sonstigen Organen ausgeschlossen wurde.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) oder zum tumorassoziierten Tod.

In der Intent-to-Treat-Analyse (ITT; alle randomisierten Patienten) traten in der Sandostatin-LAR-Gruppe 26 und in der Placebogruppe 41 Progressionen oder tumorassoziierte Todesfälle auf (HR = 0,32; 95%-KI 0,19‑0,55; p‑Wert = 0,000015).

In der konservativen ITT-(cITT-)Analyse wurden in der Sandostatin-LAR-Gruppe 26 und in der Placebogruppe 40 Progressionen oder tumorassoziierte Todesfälle beobachtet (HR = 0,34; 95%-KI 0,20‑0,59; p‑Wert = 0,000072; Abbildung 1). Für diese Analyse mussten 3 Patienten nach Randomisierung ausgeschlossen werden.

Die mittlere Zeit bis zur Tumorprogression betrug 14,3 Monate (95%-KI 11,0‑28,8 Monate) in der Sandostatin-LAR-Gruppe und 6,0 Monate (95%-KI 3,7‑9,4 Monate) in der Placebogruppe.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Analyse der TTP-Ereignisse im Vergleich zwischen Sandostatin LAR und Placebo (konservative ITT-Population)

Tabelle 3: TTP-Resultate nach Analysepopulationen

	TTP-Ereignisse		Mittlere TTP-Monate [95%-KI]			HR [95%-KI] p-Wert *
	Sandostatin LAR	Placebo	Sandostatin LAR	Placebo
ITT	26	41	NB	NB	0,32 [95%-KI 0,19–0,55] p=0,000015
cITT	26	40	14,3 [95%-KI 11,0–28,8]	6,0 [95%-KI 3,7‑9,4]	0,34 [95%-KI 0,20–0,59] p=0,000072
NB=nicht berichtet; HR=Hazard Ratio; TTP=Zeit bis zur Tumorprogression; ITT=Intention to treat; cITT=konservative ITT *Logrank-Test, stratifiziert nach funktioneller Aktivität

Der Therapieeffekt war bei Patienten mit funktionell aktiven (HR = 0,23; 95%-KI 0,09‑0,57) und inaktiven Tumoren (HR = 0,25; 95%-KI 0,10‑0,59) vergleichbar.

Nach 6 Therapiemonaten war bei 66% der Patienten in der Sandostatin-LAR-Gruppe und 37% der Patienten in der Placebogruppe eine Stabilisierung der Erkrankung zu beobachten. Aufgrund des signifikanten klinischen Nutzens von Sandostatin LAR, der in dieser geplanten Interimanalyse zu beobachten war, wurde die Rekrutierung beendet.

Die Sicherheit von Sandostatin LAR in dieser Studie entsprach dem bereits bekannten Sicherheitsprofil dieses Arzneimittels.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach einmaliger i.m.-Injektion von Sandostatin LAR erreicht der Plasma-Octreotid-Spiegel innerhalb einer Stunde nach Verabreichung ein vorübergehendes Maximum, gefolgt von einem allmählichen Rückgang auf einen nicht mehr bestimmbaren Octreotid-Spiegel innerhalb von 24 Stunden. Nach diesem anfänglichen Maximum an Tag 1 bleibt der Octreotid-Plasmaspiegel bei der Mehrzahl der Patienten während der folgenden 7 Tage im Bereich subtherapeutischer Werte. Danach steigt die Octreotid-Konzentration wieder und erreicht etwa am Tag 14 eine Plateauphase, die in den folgenden 3 bis 4 Wochen ziemlich konstant bleibt. Der Maximalspiegel am Tag 1 ist niedriger als die Spiegel während der Plateauphase. Am Tag 1 werden nicht mehr als 0,5% des gesamten Wirkstoffs freigesetzt. Etwa nach dem 42. Tag sinkt der Octreotid-Plasmaspiegel langsam, einhergehend mit der terminalen Abbauphase der Polymermatrix des Vehikels.

Bei Patienten mit Akromegalie beträgt das Plateau, auf dem sich der Octreotid-Plasmaspiegel einpendelt, für die 10 mg-, 20 mg- und 30 mg-Dosis 358 ng/l, 926 ng/l bzw. 1710 ng/l. Die Steady-state Octreotid-Plasmaspiegel, die nach 3 Injektionen in vierwöchigen Abständen erreicht werden, sind im Vergleich zum Plateau, auf dem sich die Octreotid-Plasmaspiegel nach der ersten Injektion einpendeln, um den Faktor 1,6 bis 1,8 höher und erreichen 1557 ng/l bzw. 2384 ng/l nach Gabe von 20 mg bzw. 30 mg Sandostatin LAR.

Bei Patienten mit karzinoiden Tumoren betrug die mittlere (mediane) Plasmakonzentration von Octreotid im Steady-state für die 10 mg-, 20 mg- und 30 mg-Dosis 1231 (894) ng/l, 2620 (2270) ng/l bzw. 3928 (3010) ng/l.

Octreotid kumuliert nicht, wie die Kontrolle über einen Zeitraum von bis zu 28 monatlichen Injektionen von Sandostatin LAR ergab.

Das pharmakokinetische Profil von Octreotid nach Injektion von Sandostatin LAR spiegelt das Freisetzungsprofil aus der Polymermatrix und deren biologischen Abbau wider. Einmal in den systemischen Kreislauf freigesetzt, wird Octreotid entsprechend seiner bekannten pharmakokinetischen Eigenschaften wie bei der subkutanen Injektion beschrieben verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,27 l/kg, und die Ganzkörper-Clearance beläuft sich auf 160 ml/min. Die Plasmaproteinbindung beträgt 65 %. Octreotid wird nur in geringem Ausmaß an Blutzellen gebunden.

Kinder und Jugendliche

Die anhand einer begrenzten Zahl von Blutproben ermittelten pharmakokinetischen Daten von pädiatrischen Patienten (Alter 7 bis 17 Jahre) mit hypothalamischer Adipositas, die einmal monatlich 40 mg Sandostatin LAR erhielten, ergaben mittlere Tal-Plasmakonzen­trationen für Octreotid von 1.395 ng/l nach der ersten Injektion und von 2.973 ng/l im Steady State. Dabei wird eine hohe Variabilität zwischen den Patienten beobachtet.

Die Talkonzentrationen von Octreotid im Steady State ließen sich nicht mit dem Alter und dem BMI in Verbindung bringen, es bestand jedoch eine gewisse Korrelation mit dem Körpergewicht (52,3 bis 133 kg). Zwischen männlichen und weiblichen Patienten zeigten sich hinsichtlich der Talkonzentrationen signifikante Unterschiede: Bei weiblichen Patienten waren diese um etwa 17 % höher.

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität an Mäusen ergaben eine LD₅₀von Octreotid von 72 mg/kg bei intravenöser Verabreichung und von 470 mg/kg bei subkutaner Verabreichung. Die akute LD₅₀von Octreotid an Ratten betrug 18 mg/kg bei intravenöser Verabreichung. Octreotidacetat wurde von Hunden in Dosen bis 1 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Bolusinjektion gut vertragen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In einer Untersuchung zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten mit einer intramuskulären Injektion von 2,5 mg Sandostatin LAR in 50 mg Retardmikrokapseln alle 4 Wochen für die Dauer von 21 Wochen wurden bei der Nekropsie nach 26 Wochen keine arzneimittelbezogenen Veränderungen festgestellt. Die einzigen histopathologischen Befunde, die als signifikant erachtet wurden, betrafen die Injektionsstellen bei behandelten und Kontrolltieren, wo die Retardmikrokapseln eine reversible granulomatöse Myositis verursacht hatten. Nach einer einmaligen intramuskulären Injektion von Sandostatin LAR bei Ratten und Kaninchen war die Biodegeneration der Retardmikrokapseln am 75. Tag nach der Injektion bei beiden Spezies vollständig abgeschlossen.

Mutagenes Potenzial

In validierten In-vitro-Testsystemen von Bakterien- und Säugetierzellen, ließ sich keine mutagene Wirkung von Octreotid und/oder seinen Metaboliten nachweisen. Ein häufigeres Auftreten von chromosomalen Veränderungen wurde in V79-Zellen des Chinesischen Hamsters in vitro beobachtet, allerdings nur in hohen und zytotoxischen Konzentrationen. Jedoch traten Chromosomenaberrationen in mit Octreotidacetat inkubierten humanen Lymphozyten in vitro nicht vermehrt auf. In vivowurde keine klastogene Aktivität im Knochenmark von mit Octreotid intravenös behandelten Mäusen (Mikronukleustest) beobachtet und die Untersuchung auf Spermienkopf-Anomalien an der Maus im DNA-Repair-Test ergab keinen Hinweis für eine genotoxische Wirkung. In einem validierten bakteriellen Testsystem in vitro zeigten die Retardmikrokapseln kein mutagenes Potenzial.

Kanzerogenes Potenzial/chronische Toxizität

In Untersuchungen an Ratten wurden nach täglicher subkutaner Gabe von Sandostatin in Dosen bis 1,25 mg/kg Körpergewicht nach 52, 104 und 113/116 Wochen an der subkutanen Injektionsstelle Fibrosarkome, vorwiegend bei einer Reihe von männlichen Tieren, beobachtet. Auch bei den Kontrolltieren traten lokale Tumoren auf, jedoch wurde die Entwicklung dieser Tumoren auf eine durch anhaltende Reizwirkungen an der Injektionsstelle verursachte ungeordneten Fibroplasie, verstärkt durch die Milchsäure/Mannitol-Trägersubstanz, zurückgeführt. Diese unspezifische Gewebsreaktion schien auf Ratten beschränkt zu sein. Neoplastische Läsionen wurden weder bei Mäusen, die tägliche subkutane Injektionen in Dosen bis zu 2 mg/kg Sandostatin über 98 Wochen erhielten, noch bei Hunden bei einer täglichen subkutanen Dosis über 52 Wochen beobachtet.

In der 116-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit subkutanem Sandostatin wurden auch endometriale Adenokarzinome festgestellt, wobei die Inzidenz bei den höchsten subkutanen Dosierungen von 1,25 mg/kg/Tag statistische Signifikanz erreichte. Dieser Befund war assoziiert mit einer erhöhten Endometritis-Inzidenz, einer verminderten Anzahl der Corpora lutea, einer Reduzierung der Mamma-Adenome sowie dem Vorliegen einer glandulären und luminalen Dilatation des Uterus, was ein Hormonungleichgewicht vermuten lässt. Die verfügbaren Daten weisen eindeutig darauf hin, dass die endokrin vermittelten Tumoren bei Ratten speziesspezifisch und für die Anwendung des Arzneimittels beim Menschen nicht relevant sind.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien sowie prä-, peri- und postnatale Studien an weiblichen Ratten ergaben bei subkutaner Verabreichung von täglichen Dosen bis 1 mg/kg Körpergewicht keine unerwünschten Wirkungen auf die Reproduktionsleistung und die Entwicklung der Nachkommen. Eine gewisse Verzögerung des physiologischen Wachstums, die bei den Jungen festgestellt wurde, war vorübergehend und konnte der GH-Inhibition durch übermäßige pharmakodynamische Aktivität zugeordnet werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sandostatin LAR-Monatsdepot 10 mg / - 20 mg / - 30 mg

Mannitol

Poly(glykolsäure-co-milchsäure) (45:55)

1 Fertigspritze mit 2 ml Suspensionsmittel enthält:

Carmellose-Natrium

Mannitol

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank (+2 bis +8 °C) und in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Am Tag der Injektion kann Sandostatin LAR bei Raumtemperatur unter 25 °C aufbewahrt werden. Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Suspension ist Sandostatin LAR unmittelbar zu verwenden.

Die Retardmikrokapseln sind in einer Durchstechflasche (6 ml) aus farblosem Glas mit einem Verschluss aus einem Fluoroelastomer-beschichteten Butylgummistopfen und einer Aluminium-Bördelkappe verpackt.

Das Suspensionsmittel ist in einer Fertigspritze aus Glas, die mit zwei Gummistopfen verschlossen ist, enthalten.

Sandostatin LAR-Monatsdepot 10 mg enthält:

Durchstechflasche mit 241 mg Retardmikrokapseln und

2 ml Suspensionsmittel

1 bzw. 3 Packungen mit je 1 Durchstechflasche, 1 Fertigspritze mit 2 ml Suspensionsmittel, 1 Sicherheitsinjektionsnadel (0,91 mm x 38,1 mm; 20 G x 1,5 Zoll) und 1 Durchstechflaschen-Adapter.

Sandostatin LAR-Monatsdepot 20 mg enthält:

Durchstechflasche mit 482 mg Retardmikrokapseln und

2 ml Suspensionsmittel

1 bzw. 3 Packungen mit je 1 Durchstechflasche, 1 Fertigspritze mit 2 ml Suspensionsmittel, 1 Sicherheitsinjektionsnadel (0,91 mm x 38,1 mm; 20 G x 1,5 Zoll) und 1 Durchstechflaschen-Adapter.

Sandostatin LAR-Monatsdepot 30 mg enthält:

Durchstechflasche mit 723 mg Retardmikrokapseln und

2 ml Suspensionsmittel

1 bzw. 3 Packungen mit je 1 Durchstechflasche, 1 Fertigspritze mit 2 ml Suspensionsmittel, 1 Sicherheitsinjektionsnadel (0,91 mm x 38,1 mm; 20 G x 1,5 Zoll) und 1 Durchstechflaschen-Adapter.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Für die Beseitigung gibt es keine besonderen Anforderungen.

Um Schmerzen an der Injektionsstelle möglichst zu verhindern, wird empfohlen, Sandostatin LAR vor der Verabreichung auf Zimmertemperatur zu bringen.

Hinweise zur Herstellung der gebrauchsfertigen Suspension von Sandostatin LAR und zur tiefen intraglutäalen Injektion:

Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Suspension von Sandostatin LAR und zur tiefen intraglutäalen Injektion sind die Bestandteile aus dem mitgelieferten Injektionsset zu verwenden.

Inhalt der Packung

a	Eine Durchstechflasche mit Sandostatin LAR
b	Eine Fertigspritze mit dem Suspensionsmittel zur Rekonstitution
c	Adapter für die Rekonstitution
d	Eine Sicherheitsinjektionsnadel (0,91 mm x 38,1 mm; 20 G x 1,5 Zoll)

Die nachfolgenden Anweisungen sind sorgfältig zu befolgen, um die ordnungsgemäße Rekonstitution von Sandostatin LAR vor der tiefen intraglutäalen Injektion sicherzustellen.

Die Sandostatin-LAR-Suspension darf erst unmittelbarvor der Verabreichung hergestellt werden.

Sandostatin LAR darf nur von geschultem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Schritt 1 Die Packung mit Sandostatin LAR aus der Kühllagerung nehmen und auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zur Erwärmung etwa 30 bis 60 Minuten vorsehen. Eine Zeitdauer von 24 Stunden darf nicht überschritten werden. Die Hände vorher entsprechend reinigen/desinfizieren. Dann die Packung auf eine saubere, flache Oberfläche stellen und den Foliendeckel von der Blisterschale mit dem Injektionsset abziehen. Die Schutzkappe von der Durchstechflasche mit dem Sandostatin-LAR-Pulver abnehmen.
Schritt 2 Den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer reinigen. Hinweis: Den Gummistopfen nach dem Reinigen nicht mehr berühren. Den Foliendeckel von der Blisterschale mit dem Adapter abziehen. Den Adapter NICHT aus der Blisterschale nehmen. Die Blisterschale mit dem Adapter auf die Durchstechflasche aufsetzen und den Adapter ganz nach unten drücken, bis er auf der Durchstechflasche mit einem hörbaren „Klick“ einrastet.
Die Blisterschale oben anfassen und senkrecht nach oben vom Adapter abziehen.
Schritt 3 Die Kappe von der Fertigspritze mit dem Suspensionsmittel abziehen und die Spritze auf den Adapter schrauben.
Den Kolben der Fertigspritze langsam ganz nach unten drücken, um das Suspensionsmittel vollständig in die Durchstechflasche zu überführen.
Schritt 4 Die Durchstechflasche stehen lassen, bis das Suspensionsmittel das Pulver durchfeuchtet hat (2 bis 5 Minuten). Zu diesem Zeitpunkt den Patienten für die Injektion vorbereiten. Hinweis: Eine selbstständige, leichte Aufwärtsbewegung des Kolbens ist normal, da sich gegebenenfalls ein leichter Überdruck in der Durchstechflasche befindet.
Schritt 5 Nach der Durchfeuchtungszeit den Kolben wieder ganz nach unten in die Spritze drücken. Den Kolben nach unten gedrückt halten und die Durchstechflasche leicht 30 Sekunden hin und her schwenken. Visuell überprüfen, ob das Pulver im Suspensionsmittel vollständig suspendiert ist (gleichförmig milchige Suspension). Falls das Pulver nicht vollständig suspendiert ist, die Durchstechflasche erneut 30 Sekunden lang schwenken.
Schritt 6 Spritze und Durchstechflasche umdrehen, langsam den Kolben herausziehen und den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze aufziehen.
Die Spritze vom Adapter abschrauben. Die Verabreichung muss sofort nach der Rekonstitution erfolgen.