^1. Bezeichnung des Arzneimit­tels

Mipyrin

Wirkstoffe:

Acetylsalicylsäure, Paraceta­mol, Coffein

2. Verschreibungsstatus/Apo­the­kenpflicht

Apothekenpflichtig

3. Zusammensetzung des Arz­nei­mittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Analgetisches Kombinations­prä­parat

3.2 Arzneilich wirksame Bestand­teile

1 Tablette enthält 250 mg Ace­tyl­salicylsäure, 200 mg Para­cetamol, 50 mg Coffein.

3.3 Sonstige Bestandteile

Stearinsäure (Ph. Eur.), Wei­zenstärke, Maisstärke, Tal­kum

4. Anwendungsgebiete

Für Erwachsene und Jugendli­che ab 12 Jahren bei:

akuten leichten bis mäßig starken Schmerzen.

Hinweis:

Schmerzmittel sollen längere Zeit oder in höheren Dosen nicht ohne Befragen des Arztes angewendet werden.

5. Gegenanzeigen

Mipyrin darf nicht an­gewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegen­über Acetylsalicylsäure, Pa­ra­cetamol, Coffein, Weizen­stärke oder einem der sons­ti­gen Bestandteile

• Magen-Darm-Ulzera

• erhöhter Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese),

• Schwangerschaft im letzten Trimenon

• Kindern und Jugendlichen bis 12 Jahren.

Das Arzneimittel darf nur nach Rücksprache mit dem Arzt ver­wendet werden bei:

• Asthma bronchiale

• gleichzeitiger Therapie mit ge­rinnungshemmenden Arznei­mitteln (z. B. Cuma­rinderivate, Heparin mit Ausnahme nied­rig dosierter Heparin-Thera­pie)

• Überempfindlichkeit gegen andere Entzündungshem­mer/Antirheumatika oder an­dere allergene Stoffe

• chronischen und wiederkeh­renden Magen- oder Darm­be­schwerden

• vorgeschädigter Niere

• schweren Leberfunktionsstö­rungen

• Gilbert-Syndrom (Meu­len­gracht-Krankheit).

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit des Kombinations­präparates in der Schwanger­schaft vor, sondern nur Daten über die Anwendung der einzel­nen Wirkstoffe.

Aus Untersuchungen an zahlrei­chen (923) Mutter-Kind-Paaren haben sich keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Paraceta­mol während der ersten drei bis vier Monate der Schwanger­schaft und dem Auftreten von Fehlbildungen ergeben. Ein­deutige epidemiologische Be­funde für ein erhöhtes Fehlbil­dungsrisiko von Acetylsalicyl­säure liegen für den Menschen nicht vor. Die Einnahme von Salicylaten im 1. Trimenon der Schwangerschaft ist in ver­schiedenen epidemiologischen Studien mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko (Gaumen­spalten, Herzmissbildungen) in Zusammenhang gebracht wor­den. Dieses Risiko bei normalen therapeutischen Dosen er­scheint jedoch gering zu sein, da eine retrospektive Studie mit ca. 32.000 exponierten Mutter-Kind-Paaren keine Assoziation mit einer erhöhten Fehlbildungs­rate ergab. Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Einnahme von Salicyaten zu ei­ner Verlängerung der Gestati­onsdauer und zur Wehenhem­mung führen. Bei Mutter und Kind ist eine gesteigerte Blu­tungsneigung beobachtet wor­den. Insbesondere bei Frühge­borenen kann es bei einer Ein­nahme kurz vor der Geburt zu intracranialen Blutungen kom­men. Ein vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus beim Feten ist möglich.

Für Coffein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch Kaffeegenuss kein erhöhtes Ri­siko in Bezug auf Schwanger­schaftsverlauf und Entwicklung des Kindes beobachtet worden.

Tierexperimentelle Studien ha­ben für Salicylate und sehr hohe Dosen an Coffein Reprodukti­onstoxizität gezeigt (siehe 13.2). Da die Sicherheit der Anwen­dung des Kombinationspräpa­rate nicht belegt ist und der Ein­fluss einer Prostaglandin­synthese-Hemmung auf die Schwangerschaft ungeklärt ist, sollte Mipyrin im 1. und 2. Trimenon nicht einge­nommen werden. Eine Ein­nahme im letzten Trimenon ist kontraindiziert.

Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gehen in die Mut­termilch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenom­menes Coffein beeinträchtigt werden. Nachteilige Folgen für den Säugling durch Paraceta­mol und Acetylsalicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurzfristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte abgestillt werden.

Hinweise:

Über die Anwendung der fixen Kombination bei Kindern und Jugendlichen liegen keine aus­reichenden Erkenntnisse vor. Darüber hinaus soll wegen des Anteils an Acetylsalicylsäure die fixe Kombination bei Kindern und Jugendlichen mit fieber­haften Erkrankungen nur auf ärztliche Anweisung und nur dann angewendet werden, wenn andere Maßnahmen nicht wirken. Sollte es bei diesen Er­krankungen zu langanhalten­dem Erbrechen kommen, so kann dies ein Zeichen des Reye-Syndroms sein, einer seltenen, aber unter Umständen lebensbedrohlichen Krankheit, die unbedingt sofortiger ärztli­cher Behandlung bedarf.

Bei Patienten mit Hyperthyreose sollte das Schmerzmittel nur auf ärztliche Anordnung einge­nommen werden.

6. Nebenwirkungen

Zahlreiche der folgenden uner­wünschten Arzneimittelwirkun­gen sind eindeutig dosisabhän­gig und individuell unterschied­lich.

Durch den Acetylsalicylsäurean­teil bedingt können folgende unerwünschte Arzneimittelwir­kungen auftreten:

Häufig: gastrointestinale Be­schwerden, wie Magenschmer­zen, Mikroblutungen.

Gelegentlich: Übelkeit, Erbre­chen und Durchfälle.

Selten: Magenblutungen und Magenulzerationen, Überemp­findlichkeitsreaktionen.

In Einzelfällen sind beschrieben: Leber- und Nierenfunktionsstö­rungen, Hypoglykämie sowie besonders schwere Hautreakti­onen (bis hin zum Erythema ex­sudativum multiforme).

ZNS-Störungen wie Kopf­schmer­zen, Schwindel, Erbre­chen, Tinnitus, Sehstörung oder Somnolenz sowie Eisenman­gelanämie können bei länger­dauernder oder chronischer Anwendung auftreten (s. a. Überdosierung). Zu Störungen des Säure-Haushaltes sowie zur Natrium- und Wasserretention kann es bei Anwendung hoher Dosen und bei entsprechender Disposition kommen (s. a. Überdosierung).

In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der syste­mischen Anwendung von nicht-steroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbe­dingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisie­renden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicher­weise im Zusammenhang mit dem entzündungshemmenden Wirkmechanismus der nicht-ste­roidalen Antiphlogistika. Wenn während der Anwendung von Mipyrin Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Pati­enten daher empfoh­len, unver­züglich den Arzt auf­zusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indika­tion für eine antiinfek­tiö­se/antibiotische Therapie vor­liegt.

Bedingt durch den Paracetamol­anteil kann es selten zum Auf­treten von Hautrötungen, sehr selten zu allergischen Reaktio­nen mit Exanthemen kommen. In Einzelfällen sind für den Wirkstoff Paracetamol weiter­gehende Überempfindlichkeits­reaktionen (Quincke-Ödem, Atemnot, Schweißausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock) beschrieben wor­den. Äußerst selten sind eine allergische Thrombozytopenie oder Leukopenie, in Einzelfällen eine Agranulozytose oder Pan­zytopenie beschrieben worden. In Einzelfällen ist ein Bron­chospasmus bei prädisponier­ten Personen ausgelöst worden (Analgetika Asthma).

Der Coffeinanteil in Mipyrin kann zu Schlaflosigkeit, innerer Unruhe, Pulsbeschleu­nigung und Magenbeschwerden führen.

Es liegen keine Erkenntnisse vor, dass bei bestimmungsge­mäßem Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzel­substanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.

Weizenstärke kann Überemp­findlichkeitsreaktionen hervor­rufen.

7. Wechselwirkungen mit ande­ren Mitteln

Acetylsalicylsäure erhöht/ver­stärkt die Wirkung von Antikoa­gulanzien (z. B. Cumarinderi­vate, Heparin), das Risiko einer Magen-Darmblutung bei gleich­zeitiger Behandlung mit Korti­koiden oder bei gleichzeitigem Alkoholkonsum, die Plasma-Konzentration von Digoxin oder Barbituraten sowie Lithium, die Wirkungen aller nichtsteroidalen Rheumamittel, die Wirkung von oralen Antidiabetika (Sulfonyl­harnstoffen), die erwünschten und unerwünschten Wirkungen von Methotrexat, die Wirkung von chemotherapeutisch wirk­samen Sulfonamiden inklusive Cotrimoxazol, die Wirkung von Liothyronin.

Acetylsalicylsäure vermindert die Wirkung von: Aldostero­n­antagonisten (Spironolacton, Canrenoat), Schleifendiuretika (z. B. Furosemid), Antihyperto­nika, Urikosurika.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zur En­zyminduktion in der Leber füh­ren, wie z. B. spezielle Schlaf­mittel und Antiepileptika (u. a. Phenobarbital, Phenytoin, Car­bamazepin) sowie Rifampicin können auch durch sonst un­schädliche Dosen von Parace­tamol Leberschäden hervorge­rufen werden. Gleiches gilt bei Alkoholmissbrauch. Durch die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Verlangsa­mung der Magenentleerung füh­ren, wie z. B. Propanthelin, kön­nen die Aufnahme und der Wir­kungseintritt von Paracetamol verzögert werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Beschleuni­gung der Magenentleerung füh­ren, wie z. B. Metoclopramid, bewirkt eine Beschleunigung der Aufnahme und des Wir­kungseintritts von Paracetamol. Bei gleichzeitiger Gabe von Pa­racetamol und Chloramphenicol kann die Ausscheidung von Chloramphenicol deutlich ver­langsamt sein mit dem Risiko der erhöhten Toxizität.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Zidovudin wird die Neigung zur Ausbildung einer Neutropenie verstärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit Zidovudin ange­wendet werden.

Coffein wirkt antagonistisch ge­genüber den sedativen Wirkun­gen zahlreicher Substanzen, wie z. B. Barbituraten, Anti­hi­staminika etc. Coffein wirkt sy­nergistisch gegenüber den ta­chykarden Wirkungen von z. B. Sympathomimetika, Thyroxin etc. Bei Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum können die Wechselwirkungen im einzelnen unterschiedlich und nicht vor­aussehbar sein (z. B. Benzodia­zepine). Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram ver­mindern den Coffein-Abbau in der Leber. Barbiturate und Rau­chen beschleunigen ihn. Die Ausscheidung von Theophyllin wird durch Coffein herabgesetzt. Coffein erhöht das Abhängig­keitspotential von Substanzen vom Typ des Ephedrin.

Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Pa­raxanthin verzögern.

Es gibt keine Evidenz, dass ein mögliches Abhängigkeitspoten­tial von Analgetika wie Acetylsa­licylsäure oder Paracetamol durch Coffein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theoretischer Überlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkenntnismaterials ein eigenständiges Missbrauch­potential von Coffein in Kombi­nation mit Acetylsalicylsäure oder Paracetamol nicht belegt.

Die Langzeitanwendung der fi­xen Kombination kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephrotoxischen Substanzen, vorbestehender Nierenschädi­gung, genetischer Disposition oder Syndromen, die zu einer Nierenschädigung disponieren, zu einem erhöhten Erkran­kungsrisiko für eine Analgetika-Nephropathie führen.

8. Warnhinweise

Die gewohnheitsmäßige Ein­nahme von Schmerzmitteln ist gefährlich. Sie kann zu irrepa­rablen Gesundheitsschäden führen.

Ganz allgemein kann die lang­fristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädi­gung mit dem Risiko eines Nie­renversagens (Analgetika-Neph­ropathie) führen.

Weizenstärke kann Überemp­findlichkeitsreaktionen hervor­rufen.

Weizenstärke kann geringe Mengen Gluten enthalten, die aber auch für Patienten, die an Zöliakie leiden, als verträglich gelten.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Ta­gesgaben

Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene und Ju­gendliche über 12 Jahre 1 - 2 Tabletten Mipyrin (ent­sprechend 250-500 mg Acetyl­salicylsäure, 200-400 mg Para­cetamol und 50-100 mg Cof­fein) ein, wenn erforderlich bis zu 3mal täglich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stunden).

Die Tageshöchstdosis beträgt für Erwachsene und Jugendli­che über 12 Jahre 3mal 2 Ta­b­letten Mipyrin (ent­sprechend 1500 mg Acetylsali­cylsäure, 1200 mg Paracetamol und 300 mg Coffein).

11. Art und Dauer der Anwen­dung

Die Tabletten sind in etwas Flüs­sigkeit gelöst oder unzer­kaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen. Schmerzmittel sollen ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nicht länger als 3 - 4 Tage und nicht in höhe­rer Dosierung angewendet wer­den.

12. Notfallmaßnahmen, Symp­to­me und Gegenmittel

Die Symptome und die Thera­pie einer Überdosierung von Ace­tylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein setzen sich aus den einzelnen Symptomen und The­rapiemöglichkeiten der Intoxi­ka­tion mit den Einzelstoffen zu­sammen.

Die Einnahme überhöhter Do­sen von Paracetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24 - 48 Stun­den führen. Es können sich Le­berfunktionsstörungen durch Leberzellnekrosen bis hin zum Leberkoma - auch mit tödli­chem Ausgang - entwickeln. Unab­hängig davon sind auch Nieren­schädigungen durch Ne­krosen der Tubuli beschrieben worden.

Als Symptome einer Paraceta­molintoxikation können in der

1. Phase (1. Tag):

Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Somnolenz und allgemeines Krankheitsgefühl auftreten.

2. Phase (2. Tag):

Besserung des subjektiven Be­findens, jedoch leichte Leib­schmerzen, Lebervergrößerung, Transaminasen- und Bilirubin­anstieg, verlängerte Throm­bo­plastinzeit, Rückgang der Urin­ausscheidung.

3. Phase (3. Tag):

Hohe Transaminasewerte, Ikte­rus, Gerinnungsstörungen, Hy­poglykämie, Übergang in Le­berkoma.

Symptome der akuten Acetylsa­li­cylsäure-Intoxikation:

Plasmakonzentrationen ab 300-350 µg Salicylsäure/ml können toxische Symptome, Konzent­ra­tionen ab etwa (400‑) 500 µg/ml komatös-letale Zu­stände bewir­ken.

Neben Störungen des Säure-Ba­sen-Gleichgewichtes, des Elektrolythaushaltes (z. B. Hy­pokaliämie), Hypoglykämie, Hautausschlägen sowie ga­strointestinalen Blutungen wer­den Hyperventilation, Ohren­sausen, Übelkeit, Erbrechen, Beeinträchtigung von Sehen und Hören, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheitszustän­de beobachtet. Bei schweren Vergiftungen können Delirien, Tremor, Atemnot, Schweißaus­brüche, Exsikkose, Hyperther­mie und Koma auftreten.

Unterschieden werden davon die chronischen Überdosierun­gen von Acetylsalicylsäure mit überwiegend zentralnervösen Störungen ("Salicylismus"; vgl. Nebenwirkungen).

Vergiftungssymptome durch Coffein (zentralnervöse Sym­p­tome, Herz-Kreislauf-Reaktio­nen bis hin zu Myokardschä­den) können zusätzlich auftre­ten bei Aufnahme großer Men­gen in kurzer Zeit.

Therapie:

Bereits bei Verdacht auf Intoxi­ka­tionen mit Mipyrin ist aufgrund des Paracetamol­an­teils nach einer Magenspü­lung innerhalb der ersten 6 Stunden und der Bestimmung der Plas­makonzentration von Paraceta­mol die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donato­ren wie z. B. N-Acetyl-Cystein in den ersten 8 Stunden sinnvoll.

Durch Dialyse kann die Plasma­konzentration von Paracetamol abgesenkt werden.

Die weiteren Therapiemöglich­keiten zur Behandlung einer In­toxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Sta­dium und klinischen Sympto­men entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivme­dizin.

Die Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der Intoxikations­symptome von Acetylsalicyl­säure und Coffein entsprechen den üblichen Maßnahmen zur Verminderung der Resorption des Wirkstoffes (Magenspülung und Gabe von Medizinischer Kohle), Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushaltes sowie der gestörten Temperaturregu­lation und Atmung.

Zentral-nervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosie­rung von Coffein können mit Benzodiazepinen, eine supra­ventrikuläre Tachykardie mit ß-Adrenozeptor-Antagonisten (Betarezeptoren-Blockern) be­handelt werden.

13. Pharmakologische und toxi­kologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfüg­barkeit, soweit diese Anga­ben für die therapeutische Ver­wendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaf­ten

Paracetamol ist eine analgeti­sche, antipyretische, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Substanz. Der Wir­kungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewie­sen ist, dass durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hem­mung der cerebralen als der pe­ripheren Prostaglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperatur­re­gulationszentrum als wahr­scheinliches Korrelat zur antipy­retischen Wirkung.

Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Sali­cylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analge­tika/Antiphlogistika. Acetylsali­cylsäure ist als Ester der Sali­cylsäure eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Wirkei­genschaften. Als Wirkprinzip wird die Hemmung der Cyclo­oxygenase und damit die Hem­mung der Bildung der Pro­sta­noide Prostaglandin E₂, Prostaglandin I₂ und Thrombo­xan A₂ beschrieben. Acetylsali­cylsäure besitzt eine ausge­prägte, irreversible thrombozy­tenaggregationshemmende Wirkung.

Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach therapeutischen Do­sen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurz­fristig Ermüdungserscheinun­gen beim Menschen auf und fördert die psychische Leis­tungsbereit­schaft und ‑fähigkeit.

Acetylsalicylsäure und Parace­tamol besitzen verschiedene sich ergänzende Wirkungsme­chanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschie­denen Tierversuchen ist eine additive Wirkung für Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer humanpharmakologischen Untersuchung konnte experi­mentell eine additive analgeti­sche Wirkung bestimmt wer­den. Die relative analgetische Wir­kungsstärke der Kombina­tion von Acetylsalicylsäure, Pa­race­tamol und Coffein wird in ver­schiedenen Studien zwi­schen 1,3 und 1,7 gegenüber der glei­chen Menge ASS/Paracetamol (je 1) ange­geben und führt zu einer ent­sprechenden Einspa­rung anal­getischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Pa­racetamols wird durch Coffein in verschiedenen Studien um 19 - 45 % (Mittel­werte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Errei­chen der ma­ximalen analgeti­schen Wirkung der Acetylsali­cylsäure wird durch Coffein im Verhältnis auf die Hälfte ge­kürzt.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Eine akute Vergiftung mit tödli­chem Ausgang kann beim er­wachsenen Menschen ab einer einmaligen Dosis von 10 g, bei Kindern ab 3 g Acetylsalicyl­säure eintreten. Der Tod tritt in der Regel durch Versagen der Atemfunktion ein (siehe Ziffer 12).

Die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol mit Plas­makonzentrationen von 200-300 µg/ml nach 4 h, 100-150 µg/ml nach 8 h, 50-80 µg/ml nach 12 h und 30-45 µg/ml nach 15 h kann beim Menschen zu Leberzellschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum füh­ren. Die Hepato­toxizität von Pa­racetamol steht in direkter Ab­hängigkeit zur Plasmakon­zen­tration. Enzym­induktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Pa­racetamol Leber­schäden auslö­sen.

Vergiftungssymptome können ab 1 g Coffein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird.

Die akute Toxizität der Kombi­na­tion der Einzelsubstanzen wurde im Tierexperiment über­prüft.

b) Chronische Toxizität/Sub­chro­nische Toxizität

Im Tierversuch zur subchroni­schen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Ma­gen-Darm-Trakt, Blutbildverän­derungen, Degeneration des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ur­sachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wir­kungsmechanismus (s. o.) und andererseits auf den Metabo­lismus von Paracetamol zu­rück­zuführen. Die Metaboliten, de­nen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organverände­rungen sind auch beim Men­schen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Do­sen eingenommen werden. Fälle reversibler, chronischer aggressiver Hepatitis sind be­reits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g und einer Anwen­dungsdauer von einem Jahr be­schrieben. Orale Tagesdosen mit deutlich leberschädigender Wirkung liegen bei Nichtalkoho­likern im Bereich von 5,8 g, wo­bei Intoxikationssymptome be­reits 3 Wochen nach Einnahme auftreten können.

Acetylsalicylsäure und der Me­ta­bolit Salicylsäure wirken auf­grund ihres Wirkungsmechanis­mus und auch lokal gewebs­schädigend und schleimhautrei­zend. Schon bei therapeutischer Dosierung können Ulzera und Blutungen im Magen-Darm-Trakt entstehen. Bei chroni­scher Anwendung kann es da­her zur Anämie (Eisenmangel­anämie) kommen. Liegen Ul­zera im Magen-Darm-Trakt vor, besteht wegen der durch Acetyl­salicylsäure verringerten Gerin­nungsfähigkeit des Blutes die Gefahr bedrohlicher Blutungen. Außer diesen unerwünschten Wirkungen zeigten sich in Tier­studien nach akutem und chro­nischem Einsatz von Acetylsali­cylsäure in hohen Dosen Nie­renschäden.

Im Tierexperiment ruft Coffein bei längerfristiger Gabe in ho­hen therapeutisch nicht rele­vanten Dosen Geschwüre im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierenschäden hervor.

Aufgrund tierexperimenteller Er­gebnisse kann eine Verstärkung der gastrointestinalen Reizwir­kung der Kombination gegen­über den Einzelsubstanzen nicht ausgeschlossen werden.

Es liegen Untersuchungen mit der Kombination von Paracet­a­mol plus Coffein an Ratte und Maus vor, die widersprüchliche Befunde zur möglichen Erhö­hung des Risikos der Hepatoto­xizität der Kombination aufzei­gen. Weiterhin gibt es Hinweise aus Tierexperimenten, dass das hepatotoxische Potential von Paracetamol durch Kombina­tion mit ASS abgeschwächt wird. Die Relevanz dieser Be­funde für den Menschen kann z. Zt. nicht abgeklärt werden.

In einer 6 Monatsstudie mit der Kombination Acetylsalicylsäure - Paracetamol - Coffein an der Ratte traten keine unerwarteten toxischen Effekte auf. Ob ein erhöhtes Risiko der Ausbildung einer Analgetikanephropathie besteht, ist bisher nicht unter­sucht.

c) Mutagenes und tumorerzeu­gen­des Potential

Acetylsalicylsäure wurde aus­führlich in vitro und in vivo be­züglich mutagener Wirkungen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeuti­schen, d. h. nicht-toxischen Do­sisbereich.

Coffein besitzt, wie andere Me­thylxanthine auch, in-vitro ein chromosomenbrechendes Po­tential. Die Gesamtheit der wis­senschaftlichen Untersuchun­gen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Coffein deutet darauf hin, dass in vivo keine mutagenen Wirkungen zu er­warten sind.

Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein.

Langzeituntersuchungen mit der Kombination der drei Stoffe wurden nicht durchgeführt.

d) Reproduktionstoxizität

Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein passieren die Pla­zenta.

Aus Tierstudien und den bishe­ri­gen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol.

Salicylate haben in Tierversu­chen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Implantationsstörungen, em­b­ryo- und fetotoxische Wirkun­gen sowie Störungen der Lern­fähig­keit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind be­schrieben worden.

Bei sehr hohen Coffein-Dosen wurden bei verschiedenen Tier­spezies (Ratte, Maus, Kanin­chen) widersprüchliche Ergeb­nisse hinsichtlich der frucht­schädigenden Wirkung beo­bachtet.

Zu Erfahrungen am Menschen und Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit s. Ziffer 5 Gegenanzeigen, An­wendung in Schwangerschaft und Stillzeit.

13.3 Pharmakokinetik

Die Plasmaeiweißbindung beim Menschen ist konzentrationsab­hängig; Werte von 66 % bis 98 % (Salicylsäure) wurden ge­funden. Im Liquor und in der Synovialflüssigkeit ist Salicyl­säure nach Einnahme von Ace­tylsalicylsäure nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von analgetisch/antipyretishen Do­sen nach oraler Applikation be­trägt 60-70 %.

Paracetamol wird beim Men­schen nach oraler Gabe rasch (0,5-1,5 Stunden bis zum Errei­chen maximaler Serumkonzen­trationen) und vollständig re­sor­biert.

Die Plasmaproteinbindung ist ge­ring, kann aber bei Überdo­sierung ansteigen, kaum jedoch über 50 %. Die enzymatische Umformung erfolgt überwiegend in der Leber, in erster Linie durch direkte Konjugation mit Glukuron- und Schwefelsäure (55 % bzw. 35 %). In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxilierung N-Ace­tyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden. Die Metabo­liten werden renal ausgeschie­den. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,5-2,5 Stunden, voll­ständige Ausscheidung erfolgt binnen 24 Stunden. Das Maxi­mum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4-6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.

Acetylsalicylsäure wird vor, wäh­rend und nach der Resorp­tion in ihren aktiven Hauptme­ta­boliten Salicylsäure umge­wan­delt. Salicylsäure und ihre Me­taboliten werden überwie­gend über die Niere ausge­schieden. Hauptmetaboliten sind das Gly­cinkonjugat der Salicylsäure (Salicylursäure) das Ether- und das Estergluku­ronid der Salicyl­säure (Sali­cylphenolglukuronid und Sali­cylacetylglukuronid) sowie die durch Oxidation von Salicyl­säure entstehende Genti­sin­säure und deren Glycinkonju­gat.

Der Acetylrest der Acetylsalicyl­säure wird teilweise bereits während der Passage durch die Mukosa des Gastrointesti­nal­traktes hydrolytisch abgespal­ten. Maximale Plasmaspiegel werden nach 0,3 - 2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die Eliminationskinetik von Salicyl­säure ist in starkem Maße von der Dosis abhängig, da die Me­tabolisierung von Salicylsäure kapazitätslimitiert ist (fluktuelle Eliminationshalbwertzeit zwi­schen 2 und 30 Stunden).

Coffein zeigt eine Resorptions­halbwertzeit von 2-13min. und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resor­biert. Nach Einnahme einer Do­sis von 5 mg/kg wurde die C_max innerhalb von 30-40 min. erreicht, sie lag bei 9-10 µg/ml. Oral verabreichtes Coffein ist praktisch vollständig bioverfüg­bar.

Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30-40 %, und das Verteilungsvolumen beträgt 0,52-1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle Komparti­mente, passiert rasch die Blut-Hirn-Schranke sowie die Pla­zentaschranke und tritt auch in die Muttermilch über.

Die Plasmahalbwertszeit für Coffein liegt zwischen 4,1 und 5,7 h, sie zeigt jedoch starke inter- und intraindividuelle Schwankungen. Es wurden auch Werte von 9-10 h gemes­sen. Coffein und seine Metabo­liten werden überwiegend renal eliminiert. Im 48-h-Sammelharn fanden sich bis zu 86 % der ap­plizierten Dosis, von denen nur maximal 1,8 % unverändertes Coffein waren. 1-Methylharn­säure (12-38 %), 1 Methyl­xan­thin (8-19 %) und 5-Acetyl­amino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetaboli­ten. Die Faeces enthielten nur 2-5 % der Dosis. Als Hauptme­tabolit trat die 1,7-Dimethyl­harnsäure auf, die 44 % der Gesamtmenge aus­machte.

Acetylsalicylsäure und Paracet­amol zeigen vergleichbare Re­sorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasma­konzentrationen, sich nicht be­hindernde Biotransformations­schritte und keine gegenseitige Behinderung bei der renalen Elimination.

Eine relevante gegenseitige Be­einflussung der drei Kombinati­onspartner in bezug auf die pharmakokinetischen Kennda­ten ist nach bisheriger Beo­b­achtung nicht gegeben.

14. Sonstige Hinweise

Ohne ärztliche Verordnung soll das Arzneimittel nur kurzfristig zur Behebung akuter Schmer­zen eingenommen werden, denn aufgrund der derzeitigen Datenlage kann nicht ausge­schlossen werden, dass die kombinierte Langzeitanwen­dung der Wirkstoffe Paraceta­mol und Acetylsalicylsäure in diesem Arzneimittel zu einer höheren Nierentoxizität führen könnte als die Anwendung der Einzelsub­stanzen.

Durch die fiebersenkende Wir­kung kann eine Besserung der Erkrankung vorgetäuscht wer­den. Gegebenenfalls ist ärztli­cher Rat einzuholen.

Personen, die durch Krankheit oder berufliche Exposition oder aufgrund familiärer Disposition eine Schädigung der Niere er­litten haben, insbesondere auch bei wiederholtem Auftreten von Infektionen und Entzündungen der Niere und der ableitenden Harnwege, sollten dieses Arz­neimittel nicht oder nur in Ein­zelfällen einnehmen. Die häufi­gere Einnahme sollte ebenfalls vermieden werden bei Diabetes mellitus, Alkoholismus, Rheu­matherapie, Dehydratation (z. B. nach Durchfällen, hohen Au­ßentemperaturen, exzessiver körperlicher Belastung mit star­kem Schwitzen), chronisch zu niedrigem Blutdruck, Traumen (s. auch Wechselwirkungen).

Bei längerem hochdosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Analgetika kön­nen Kopfschmerzen sowie Mü­digkeit, Muskelschmerzen, Ner­vosität und vegetative Sym­ptome auftreten. Diese Absetz­symptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die er­neute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Bei Einnahme vor operativen Eingriffen ist der Arzt/Zahnarzt zu befragen bzw. zu informie­ren.

Bei Patienten, die in der Ver­gan­genheit bereits unter Ma­gen- und Darm-Ulzerationen gelitten haben, und bei Patien­ten mit Magen-Darm-Be­schwer­den sowie bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nie­renfunktion oder Herzinsuffi­zienz ist eine besonders sorg­fältige Überwachung der Be­handlung erforderlich.

Bei Auftreten von schwarzem Stuhl (Teerstuhl) ist sofort der Arzt zu benachrichtigen.

Der Einsatz des Arzneimittels darf bei Patienten, die über­empfindlich oder mit asthma­ähnlichen Zuständen auf Sali­cylate oder verwandte Stoffe re­agieren, nur unter bestimmten Vorsichtsmaßnahmen erfolgen (Notfallbereitschaft). Patienten mit Asthma oder Nasen­schleimhautschwellung (sog. Nasenpolypen) reagieren häufi­ger als andere Kranke auf nichtsteroidale Antirheumatika mit Asthmaanfällen, örtlicher Haut- oder Schleimhautschwel­lung. Entsprechendes gilt gene­rell für Allergiker.

Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Dosierung die Harn­säureausscheidung. Bei prädis­ponierten Patienten kann dies unter Umständen einen Gicht­anfall auslösen.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit be­trägt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbe­wahrungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packungen zu

10 Tabletten (N1)

20 Tabletten (N2)

18. Stand der Information

Juli 2008

19. Name oder Firma und An­schrift des pharmazeutischen Unternehmers

Chephasaar

Chem.-pharm. Fabrik GmbH

Mühlstraße 50

66386 St. Ingbert

Telefon: (0 68 94) 971 - 0

Telefax: (0 68 94) 971 - 199