^{Fachinformation} (Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Selegilin HEXAL® 5 mg Tabletten

Selegilin HEXAL® 10 mg Tabletten

Wirkstoff: Selegilinhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Selegilin HEXAL® 5 mg

1 Tablette enthält 5 mg Selegilinhydrochlorid, entsprechend 4,2 mg Selegilin.

Selegilin HEXAL® 10 mg

1 Tablette enthält 10 mg Selegilinhydrochlorid, entsprechend 8,4 mg Selegilin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Selegilin HEXAL® 5 mg

Weiße, runde gewölbte Tabletten mit der Prägung „SN 5“ auf einer Seite

Selegilin HEXAL® 10 mg

Weiße, runde gewölbte Tabletten mit einer Bruchkerbe und der Prägung „SN 10“ auf einer Seite

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Selegilin HEXAL® ist zur Behandlung der Parkinson-Krankheit indiziert. Es kann bei erstmalig diagnostizierter Erkrankung als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa (mit und ohne peripherem Decarboxylase-Hemmer) angewendet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anfangsdosis beträgt bei Erwachsenen gewöhnlich 5-10 mg Selegilinhydrochlorid pro Tag, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Levodopa oder Levodopa und peripheren Decarboxylase-Hemmer.

Selegilin HEXAL® 5 mg

Bei Bedarf kann die Dosis bis zur maximalen Erhaltungsdosis von 2 Tabletten Selegilin HEXAL® 5 mg (entsprechend 10 mg Selegilinhydrochlorid) pro Tag erhöht werden.

Selegilin HEXAL® 10 mg

Die maximale Erhaltungsdosis von 1 Tablette Selegilin HEXAL® 10 mg (entsprechend 10 mg Selegilinhydrochlorid) pro Tag darf nicht überschritten werden. Die Tabletten haben eine Bruchrille und können in gleiche Hälften geteilt werden.

Bei Kombination mit Levodopa kann die Levodopa-Dosis reduziert werden, um eine adäquate Kontrolle der Symptome mit einer möglichst niedrigen Levodopa-Dosis zu erreichen.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind entweder morgens als Einzeldosis oder in 2 geteilten Dosen morgens und mittags nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Die Tabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf und ist individuell festzulegen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Selegilinhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile.

Arzneimittel mit Selegilin dürfen nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die folgende Substanzen enthalten: Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (z. B. Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin), Venlafaxin, Monoaminooxidase-Hemmer, Pethidin, Tramadol (oder andere Opiate) oder Serotonin-Agonisten (z. B. Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan).

Substanzen, die eine Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, sollten frühestens 2 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Selegilin eingenommen werden, und sie müssen mindestens 1 Woche lang abgesetzt sein (bei Fluoxetin mindestens 5 Wochen), bevor die Therapie mit Selegilin begonnen wird. Sumatriptan oder ähnlich wirkende Stoffe dürfen erst 24 Stunden nach Absetzen von Selegilin angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und Patienten mit Magen- und Darm-Geschwüren darf Selegilin nicht angewendet werden.

Selegilin darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.

Bei Kombinationstherapie mit Levodopa müssen die Gegenanzeigen von Levodopa beachtet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Selegilin HEXAL® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Selegilin HEXAL® zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Selegilin HEXAL® nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Selegilin verstärkt die Wirkung von Levodopa.

Da schwere Interaktionen auftreten können, darf Selegilin nicht in Kombination mit Substanzen, die eine Serotonin-Wiederaufnahme hemmen (z. B. Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin), Venlafaxin sowie mit Monoaminooxidase-Hemmern, Pethidin, Tramadol (oder anderen Opiaten) oder Serotonin-Agonisten (z. B. Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Rizatriptan) eingenommen werden (siehe auch unter Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Ebenfalls sind Wechselwirkungen mit trizyklischen Antidepressiva möglich. Diese sollten deshalb aus Sicherheitsgründen erst 2 Wochen nach Absetzen von Selegilin verabreicht werden. Erscheint eine Kombinationstherapie nach Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall unverzichtbar, muss der Patient sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die Selegilin einnehmen oder innerhalb der letzten 2 Wochen eingenommen haben, sollte Dopamin nur mit Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da das Risiko einer hypertensiven Reaktion besteht.

Eine gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Sympathomimetika sollte vermieden werden.

Eine gleichzeitige Gabe von Selegilin und Amantadin oder Anticholinergika kann zu einem vermehrten Auftreten der unter Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“ beschriebenen unerwünschten Wirkungen führen.

Ebenso sollte die gleichzeitige Gabe von oralen Kontrazeptiva (Tabletten, die eine Kombination von Gestoden und Levonorgestrel mit Ethinylestradiol enthalten), vermieden werden, da hierunter die Bioverfügbarkeit von Selegilin um ein Vielfaches erhöht werden kann.

Die Datenlage zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen einer gleichzeitigen Einnahme von Selegilin und Arzneimitteln, die der Hormonersatztherapie dienen, ist für eine abschließende Bewertung nicht ausreichend.

Bei 4 Patienten trat nach 4-6 Tagen einer gleichzeitigen Einnahme von Selegilin und Altretamin eine symptomatische Hypotonie auf.

Pharmakokinetische Interaktionen zwischen Selegilin (in Kombination mit Levodopa) und Glibenclamid konnten ausgeschlossen werden.

Wegen seiner MAO-B-Selektivität besitzt Selegilin in therapeutischen Dosen eine zu vernachlässigende Wirkung auf die Tyraminempfindlichkeit, so dass die bei anderen MAO-Hemmern notwendigen diätetischen Einschränkungen (z. B. Verzicht auf Käse, Fisch, Geflügelleber) nicht erforderlich sind.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Ausreichende tierexperimentelle Untersuchungen oder Erfahrungen über den Einfluss von Selegilin auf die Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen nicht vor. Daher darf Selegilin in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der kombinierten Anwendung von Selegilin mit Levodopa-enthaltenden Arzneimitteln können zentralnervöse Nebenwirkungen, wie z. B. Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, vereinzelt Verwirrtheit oder Sehstörungen, auftreten. Deshalb kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch von Selegilin das Reaktionsvermögen so weit verändert werden, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen - unabhängig von dem zu behandelnden Grundleiden - weiter beeinträchtigt wird, und Tätigkeiten, die mit erhöhter Absturz- oder Unfallgefahr einhergehen, sind zu meiden. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Bei der Einnahme von Selegilin können Mundtrockenheit, Schwindel und Schlafstörungen auftreten. Vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme ALT und AST, die nach Absetzen der Behandlung wieder zurück gingen, wurden häufig beobachtet. Von Herzrhythmusstörungen (supraventrikuläre Arrhythmien), ausgelöst durch Selegilin, wurde berichtet. Darüber hinaus wurde von verlangsamtem Herzschlag (Bradykardie) und Herzreizleitungsstörungen (AV-Block) berichtet.

Da Selegilin die Wirkung von Levodopa verstärkt, können, besonders bei Patienten, die hohe Dosen Levodopa einnehmen, auch die Nebenwirkungen von Levodopa verstärkt werden. Unter der Kombinationsbehandlung von Selegilin und Levodopa können auftreten:

Häufig

Bewegungsstörungen (wie Dyskinesien), Blutdruckabfall, insbesondere auch verstärkter Blutdruckabfall bei Lagewechsel, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Schwindel, Psychosen (einschließlich Halluzinationen und Verwirrtheitszustände), Schlaflosigkeit

Selten

Kopfschmerzen, Herzrhythmusstörungen, Störungen beim Wasserlassen, Hauterscheinungen, körperliche Unruhe

Darüber hinaus können unter der Kombinationsbehandlung von Levodopa mit Selegilin auftreten: Verstopfung, Appetitlosigkeit, Flüssigkeitsansammlung im Gewebe, Ermattung, erhöhter Blutdruck, Angst, Angina pectoris, Atembeschwerden, Verkrampfung, Leukopenie und verminderte Anzahl von Blutplättchen.

Die Einnahme von Selegilin zusammen mit Maximaldosen Levodopa kann Willkürbewegungen und/oder Agitation hervorrufen.

Diese Nebenwirkungen lassen sich durch eine Verringerung der Levodopa-Dosis, die unter Kombinationstherapie mit Selegilin möglich ist, teilweise vermindern.

4.9 Überdosierung

Selegilin hat eine geringe Toxizität. Selegilin wird im Körper rasch abgebaut, und die Stoffwechselprodukte werden rasch ausgeschieden. In der empfohlenen Dosis hemmt Selegilin MAO-B selektiv. Bei hoher Dosierung verliert Selegilin seine Selektivität für MAO-B und hemmt auch MAO-A. Infolge Hemmung der MAO-A kann es besonders in Verbindung mit Tyramin-reichen Nahrungsmitteln zu Kopfschmerzattacken und Blutdruckkrisen kommen (so genannter „Cheese-Effekt“). Starke Hemmung der MAO-B führt in erster Linie zu Erbrechen. Aufgrund seines in den Katecholaminstoffwechsel eingreifenden Wirkungsmechanismus sind bei starker Überdosierung von Selegilin zentral erregende Wirkungen nicht auszuschließen.

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen; der Patient muss 24-48 Stunden überwacht werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoaminooxidase-B-Hemmer

ATC-Code: N04B D01

Durch Selegilin wird die für den Dopaminabbau vorzugsweise verantwortliche Monoaminooxidase (MAO-B) im Gehirn selektiv gehemmt. Außerdem verhindert Selegilin die präsynaptische Wiederaufnahme von Dopamin.

Die Bindung des Selegilin an MAO-B ist irreversibel. Die Hemmung lässt jedoch nach 1-2 Tagen durch die Neubildung von MAO-B nach.

Das Verhältnis der Hemmung von MAO-A zu MAO-B blieb während der Langzeittherapie unverändert. Eine klinisch signifikante Hemmung der intestinalen MAO-A, die zu einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber Tyramin führt („Cheese-Effekt“ mit Kopfschmerzattacken und plötzlichen Hochdruckkrisen), ist nur für Selegilinhydrochlorid-Dosen von über 20 mg/Tag nachgewiesen worden.

Die Levodopa-Dosis kann bei Kombination mit Selegilin vermindert werden. Bei optimaler Einstellung der Kombinationstherapie sind die Nebenwirkungen von Levodopa geringer als bei Levodopa-Monotherapie.

Die zusätzliche Einnahme von Selegilin zur Levodopa-Therapie ist nicht geeignet für Patienten, deren Ansprechen auf Levodopa bei unveränderter Dosis schwankt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Selegilin ist eine lipophile Substanz und wird beim Menschen rasch aus dem Intestinaltrakt resorbiert. Die maximalen Serumkonzentrationen von Selegilin und seinen Metaboliten werden 0,5-2 Stunden nach der oralen Applikation erreicht.

Verteilung

Selegilin wird nach Verabreichung therapeutischer Dosen zu 94 % an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt bis zu 300 l. Selegilin und seine Metaboliten passieren die Blut-Hirn-Schranke.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Selegilin erfolgt hauptsächlich in der Leber. Selegilin unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Effekt. Beim Menschen wurden im Plasma, im Liquor cerebrospinalis und im Urin 3 Hauptmetaboliten identifiziert (Desmethylselegilin, L-Methamphetamin und L-Amphetamin). Die stereoisomere Konfiguration wird durch die Verstoffwechselung nicht verändert. Es konnte keine In-vivo-Racemisierung nachgewiesen werden.

Ausscheidung

¹⁴C-Selegilin weist eine Plasma-Clearance von 1,7 ml/min/kg auf. Die totale Clearance von Selegilin beim Menschen beträgt 500 l/h. Natives Selegilin wurde im Urin nicht nachgewiesen. Die Metaboliten werden vorwiegend (70-85 %) mit dem Urin ausgeschieden, ein geringer Anteil mit den Faeces. Die 24-Stunden-Wiederfindungsrate liegt zwischen 30 und 90 %. Die Ausscheidung von L-Methamphetamin und L-Amphetamin erhöht sich mit zunehmender Azidität des Urins, ohne dass dadurch die klinische Response beeinflusst wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Der akut toxische Bereich liegt in Tierstudien um ca. 800-3000-fach über der empfohlenen therapeutischen Tagesdosis von 5-10 mg/Tag.

Chronische Toxizität

Untersuchungen mit wiederholter Anwendung bei Ratten und Hunden zeigten nur der pharmakologischen Wirkung zurechenbare Reaktionen, d. h. es wurden keine organtoxischen Effekte nachgewiesen.

Es wurden weder substanzspezifische pathologische Veränderungen noch Entzugserscheinungen beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen mit diversen In-vitro- und In-vivo-Tests ergaben für Selegilinhydrochlorid keine Hinweise auf mutagene Eigenschaften.

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung.

Reproduktionstoxizität

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Untersuchungen zu Einflüssen auf die Fertilität, zur Embryotoxizität und Peri-Postnatalentwicklung vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure-Monohydrat

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Povidon K30

Talkum

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Selegilin HEXAL® 5 mg

Packungen mit

30 (N1), 60 (N2) und 100 (N3) Tabletten

Selegilin HEXAL® 10 mg

Packung mit

100 (N3) Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. inhaber der zulassungen

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Selegilin HEXAL® 5 mg

30248.00.00

Selegilin HEXAL® 10 mg

30248.01.00

9. Datum der erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassungen

Selegilin HEXAL® 5 mg

07.11.1995 / 28.05.2003

Selegilin HEXAL® 10 mg

27.06.1997 / 19.07.2002

10. Stand der Information

Juni 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit

von Selegilin HEXAL® 5 mg Tabletten

Eine im Jahr 1994 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 gesunden männlichen Probanden (19-29 Jahre) ergab nach Einmalgabe von 2 Selegilin HEXAL® 5 mg Tabletten (entsprechend 10 mg Selegilinhydrochlorid) im Vergleich zum Referenzpräparat:

Methamphetamin

Testpräparat Referenzpräparat

C_max [ng/ml] 10,93 ± 1,80 11,26 ± 1,80

maximale Plasmakonzentration

t_max [h] 2,33 ± 0,93 2,50 ± 1,34

Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration

AUC_0-t [ng*h/ml] 197,70 ± 43,24 210,59 ± 53,14

Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve

AUC_0-∞ [ng*h/ml] 229,37 ± 49,51 243,57 ± 61,18

Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

M ittlere Plasmaspiegelverläufe von Methamphetamin im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: