1. Bezeichnung des Arzneimittels

Seloken comp

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antihypertensivum

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

- arzneilich wirksame Bestandteile

1 Retardtablette enthält:

Metoprololsuccinat 95,0 mg,

Hydrochlorothiazid 12,5 mg.

- sonstige Bestandteile

Maisstärke; Macrogol 6000; Titandioxid (E 171); Siliciumdioxid; Hypromellose; Povidon; Eisenoxidhydrat (E 172); Ethylcellulose; Mikrokristalline Cellulose; Hartparaffin; Hyprolose; Octadecylhydrogenfumarat, Natriumsalz.

4. Anwendungsgebiete

Nicht organbedingter Bluthochdruck (essenzielle Hypertonie).

Das Kombinationspräparat Seloken comp ist nur dann zu empfehlen, wenn eine vorangegangene Therapie mit einem der Einzelwirkstoffe (retardiertes Metoprololsuccinat oder Hydrochlorothiazid) keine ausreichende Blutdrucknormalisierung bewirken konnte.

5. Gegenanzeigen

Seloken comp darf nicht angewendet werden:

- bei Erregungsleitungsstörungen von den Vorhöfen auf die Kammern (AV-Block 2. und 3. Grades),

- bei Sinusknoten-Syndrom (sick sinus syndrome),

- bei gestörter Erregungsleitung zwischen Sinusknoten und Vorhof (höhergradigen SA-Blockierungen),

- bei Schock,

- bei Herzmuskelschwäche (manifester Herzinsuffizienz),

- bei einem Ruhepuls vor der Behandlung unter 50 Schlägen pro Minute (Bradykardie),

- bei krankhaft niedrigem Blutdruck (Hypotonie),

- bei Übersäuerung des Blutes (Azidose),

- bei Spätstadium peripherer Durchblutungsstörungen,

- bei Neigung zu Bronchialverkrampfung (bronchiale Hyperreagibilität),

- bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe),

- bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Metoprololsuccinat und Hydrochlorothiazid, den Wirkstoffen von Seloken comp, und verwandten Derivaten,

- bei Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden (mögliche Kreuzreaktionen beachten),

- bei fortgeschrittener Leistungsminderung der Nieren (Niereninsuffizienz mit stark eingeschränkter Harnproduktion (Oligurie oder Anurie); Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum/Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) und akuter Nierenentzündung (Glomerulonephritis),

- bei Coma und Praecoma hepaticum (Leberversagen mit Bewusstseinsstörungen),

- bei erniedrigtem Kaliumspiegel (Hypokaliämie), der auf eine Behandlung nicht anspricht (unter 3,5 mmol/l),

- bei erhöhtem Blut-Calciumspiegel (Hypercalcämie),

- bei Gicht,

- bei schwerem Natriummangel im Blut (Hyponatriämie),

- in der Schwangerschaft,

- in der Stillzeit.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich:

- bei geringgradigen Erregungsleitungsstörungen von den Vorhöfen auf die Kammern (AV-Block 1. Grades),

- bei zuckerkranken Patienten mit stark schwankenden Blutzuckerwerten sowie bei strengem Fasten,

- bei Patienten mit einem hormonproduzierenden Tumor des Nebennierenmarks (Phäochromozytom, vorherige Therapie mit -Blockern erforderlich),

- bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 1,2 < 1,8 mg/dl),

- bei Patienten, die gleichzeitig mit Digitalispräparaten (Arzneimittel gegen Herzschwäche), Glukokortikoiden (bestimmte Nebennierenrindenhormone) oder Laxanzien (Abführmittel) behandelt werden,

- bei verminderter zirkulierender Blutmenge (Hypovolämie).

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen, d.h. akuter allergischer Allgemeinreaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Therapie zur Schwächung bzw. Aufhebung der allergischen Reaktionsbereitschaft (Desensibilisierungstherapien: Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen) geboten.

Die Therapie mit Seloken comp sollte abgebrochen werden bei therapieresistenter Entgleisung des Elektrolythaushalts, orthostatischen Beschwerden (z.B. Schwarzwerden vor den Augen, Schwindel, evtl. Ohnmacht), Überempfindlichkeitsreaktionen, starken Beschwerden im Magen- oder Darmtrakt, zentralnervösen Störungen, Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Blutbildveränderungen, bei akuter Gallenblasenentzündung, beim Auftreten einer Gefäßentzündung (Vaskulitis) und Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit.

6. Nebenwirkungen

1. Durch den Metoprololanteil bedingte Nebenwirkungen:

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es gelegentlich zu zentralnervösen Störungen wie Müdigkeit, Schwindelgefühl, depressiven Verstimmungszuständen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Schlafstörungen, verstärkter Traum-aktivität und Halluzinationen kommen. Diese Erscheinungen sind gewöhnlich leichterer Art und vorübergehend.

Gelegentlich können vorübergehend Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen, Verstopfung oder Durchfall auftreten.

Gleichfalls gelegentlich können Hautreaktionen wie Rötung und Juckreiz sowie Hautausschläge (meist psoriasiforme und dystrophische Hautläsionen) vorkommen.

Gelegentlich kommt es zu Kribbeln und Kältegefühl in den Gliedmaßen, selten auch zu Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen. Eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit intermittierendem Hinken (Claudicatio intermittens) oder mit Gefäßkrämpfen im Bereich der Zehen und Finger (Raynaud-Syndrom) ist beobachtet worden.

Selten kann es zu verstärktem Blutdruckabfall auch beim Übergang vom Liegen zum Stehen (orthostatische Hypotonie) gelegentlich mit Bewusstlosigkeit, Herabsetzung der Pulsfrequenz, atrioventrikulären Überleitungsstörungen, Verstärkung einer Herzmuskelschwäche mit peripheren Ödemen (Flüssigkeitsansammlungen), Herzschmerzen, Herzklopfen und/oder zu Atemnot bei Belastung (Belastungsdyspnoe) kommen.

In vereinzelten Fällen ist bei Patienten mit anfallsweise auftretenden Schmerzen in der Herzgegend (Angina pectoris) eine Verstärkung der Anfälle nicht auszuschließen.

Infolge einer Erhöhung des Atemwiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu Verkrampfungen der Atemwege (bronchospastischen Reaktionen) insbesondere bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zu Atemnot kommen.

Selten ist mit Mundtrockenheit, Konjunktivitis und vermindertem Tränenfluss zu rechnen (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten).

Die Symptome einer schweren Schilddrüsenüberfunktion (Thyreotoxikose) können maskiert werden.

In seltenen Fällen kann eine bisher nicht in Erscheinung getretene Zuckerkrankheit (latenter Diabetes mellitus) erkennbar werden oder eine bereits bestehende Zuckerkrankheit sich verschlechtern. Nach längerem strengen Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Seloken comp-Therapie zu Zuständen mit erniedrigtem Blutzucker (hypoglykämische Zustände) kommen. Warnzeichen eines erniedrigten Blutzuckers – insbesondere erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie) und Zittern der Finger (Tremor) – können verschleiert werden.

In Einzelfällen kann es zu Libido- und Potenzstörungen, Lichtempfindlichkeit mit Auftreten von Hautausschlägen nach Lichteinwirkung sowie zu Haarausfall, Hörstörungen oder Ohrensausen, Gewichtszunahme und Flimmern vor den Augen kommen.

Unter der Therapie kann es zu Störungen im Fettstoffwechsel kommen. Bei meist normalem Gesamtcholesterin wurde eine Verminderung des HDL-Cholesterins und eine Erhöhung der Triglyceride im Plasma beobachtet.

Bei Langzeittherapie wurde in Einzelfällen eine Erkrankung der Gelenke (Arthropathie) beobachtet, wobei ein oder mehrere Gelenke betroffen sein können (Mono- und Polyarthritis).

Veränderte Leberfunktionswerte (Erhöhung der Transaminasen GOT, GPT), eine Verminderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie) und Leukozyten im Blut (Leukopenie), eine Verstärkung (bis zur Gangrän) bereits bestehender peripherer Durchblutungsstörungen, ein allergischer Schnupfen, eine Induratio penis plastica (Peyronie’s disease) sowie Persönlichkeitsveränderungen (z.B. Gefühlsschwankungen) sind beschrieben worden.

Hinweis:

Arzneimittel, die ß-Rezeptorenblocker enthalten, können in Einzelfällen eine Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) auslösen, die Symptome dieser Erkrankung verschlechtern oder zu Schuppenflechte-ähnlichen (psoriasiformen) Hautausschlägen führen.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei entsprechend veranlagten Patienten (z.B. bei asthmoider Bronchitis) zu einer Verengung der Atemwege und zu Atemnot kommen.

In seltenen Fällen kann eine nicht offenkundige Zuckerkrankheit (latenter Diabetes mellitus) in Erscheinung treten oder eine bereits bestehende sich verschlechtern; Zeichen des erniedrigten Blutzuckers (z.B. schneller Puls) können verschleiert werden. Patienten, die Seloken comp einnehmen, zeigen aufgrund des ß-Rezeptorenblockeranteiles eine schwerere Verlaufsform beim anaphylaktischen Schock.

2. Durch den Hydrochlorothiazidanteil können folgende Nebenwirkungen zusätzlich auftreten:

Die Anwendung von Seloken comp kann bei langfristiger, kontinuierlicher Einnahme zu Veränderungen im Mineralstoffwechsel (Elektrolytveränderungen) führen, insbesondere zu einer Erniedrigung der Blutspiegel von Kalium (Hypokaliämie), Magnesium (Hypomagnesiämie), Natrium (Hyponatriämie) und Chlorid (Hypochlorämie) sowie zu einem erhöhten Calciumspiegel (Hypercalcämie).

Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits bestehende metabolische Alkalose verschlechtern.

Die Harnsäurewerte im Blut können sich erhöhen (Hyperurikämie).

Bei disponierten Patienten können Gichtanfälle ausgelöst werden.

Bei hoher Dosierung kann es, insbesondere bei Vorliegen von Venenerkrankungen, zu Thrombosen und Embolien kommen.

Gelegentlich tritt ein reversibler Anstieg stickstoffhaltiger harnpflichtiger Stoffe (Harnstoff, Kreatinin) im Serum auf, vor allem zu Behandlungsbeginn.

Selten können eine Erhöhung der Blutfettwerte, allergische Hauterscheinungen, kleinflächige Einblutungen in der Haut und Schleimhaut (Purpura), stark juckende Quaddeln (Urtikaria), Arzneimittelfieber, Blutbildveränderungen in Form einer Verminderung der roten Blutkörperchen (Anämie), eine akute Nierenentzündung (interstitielle Nephritis), Gelbsucht, eine Gefäßentzündung (Vaskulitis), geringgradige Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen, Farbsehstörungen (Gelbsehen)) oder eine Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit auftreten.

In Einzelfällen wurde ein kutaner Lupus erythematodes sowie eine hochgradige Verminderung bestimmter weißer Blutkörperchen mit Infektneigung und schweren Allgemeinsymptomen (Agranulozytose) beobachtet.

Es ist nicht auszuschließen, dass in seltenen Fällen Diuretika vom Benzothiadiazin-Typ wie Hydrochlorothiazid, einem der Wirkstoffe von Seloken comp, eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse und bei bestehendem Gallensteinleiden eine akute Gallenblasenentzündung auslösen können.

In seltenen Fällen wurde das Auftreten einer akuten interstitiellen Pneumonie berichtet. In Einzelfällen wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion wird angenommen.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden Arzneimittel und anderen Mitteln sind zu beachten:

- Bei gleichzeitiger Anwendung von Seloken comp und Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Medikamenten kann deren Wirkung verstärkt werden; die Symptome einer verminderten Blutzuckerkonzentration (Hypoglykämie), besonders die Pulsbeschleunigung (Tachykardie) und Zittern der Finger (Tremor), sind verschleiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

- Die blutdrucksenkende Wirkung von Seloken comp kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel (besondere Vorsicht bei Prazosin), bestimmte Schlaf- und Beruhigungsmittel (Barbiturate, Phenothiazine) sowie Mittel zur Behandlung von Depressionen (trizyklische Antidepressiva), gefäßerweiternde Mittel und Alkoholgenuss verstärkt werden.

- Werden unter der Behandlung mit Seloken comp zusätzlich Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ oder ACE-Hemmer (Mittel zur Behandlung des Hochdrucks) eingenommen, kann der Blutdruck, insbesondere zu Behandlungsbeginn, stark abfallen und in Einzelfällen kann es zur Ausbildung einer Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz) kommen.

- Bei gleichzeitiger Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten angezeigt, da es zu Blutdruckabfall (Hypotonie), Pulsverlangsamung (Bradykardie) oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen kann. Während der Behandlung mit Seloken comp muss deshalb die intravenöse Verabreichung von Calciumantagonisten oder Antiarrhythmika unterbleiben.

- Bei gleichzeitiger Anwendung von Seloken comp und Reserpin, -Methyldopa, Clonidin, Guanfacin und Herzglykosiden kann es zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen kommen.

- Nach abruptem Absetzen von Clonidin bei gleichzeitiger Anwendung von Seloken comp kann der Blutdruck überschießend ansteigen. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Clonidin darf Clonidin erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von Seloken comp beendet wurde. Anschließend kann Clonidin stufenweise abgesetzt werden.

- Rifampicin senkt und Cimetidin erhöht die Plasmakonzentration von Metoprolol.

- Die Ausscheidung anderer Medikamente kann durch Seloken comp vermindert werden (z.B. Lidocain, Chinidin).

- Die dämpfenden Wirkungen von Seloken comp und Alkohol können sich gegenseitig verstärken.

- Die die Herzkraft schwächenden Wirkungen von Seloken comp und einem Narkotikum können sich addieren. Deshalb sollte der Narkosearzt über die Behandlung mit Seloken comp informiert werden.

- Die blutdrucksenkende Wirkung von Seloken comp kann vermindert werden durch gleichzeitige Einnahme von Schmerz- und Rheumamitteln (Salicylate, nicht-steroidale Antirheumatika, z.B. Indometacin). Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann die toxische Wirkung des Salicylates auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden.

- Die Wirkungen blutzucker- und harnsäuresenkender Medikamente sowie von Noradrenalin und Adrenalin können abgeschwächt werden.

- Bei vorhandenem Kalium- und/oder Magnesiummangel können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Herzglykosiden (Mittel zur Verstärkung der Herzkraft) verstärkt sein.

- Bei gleichzeitiger Einnahme von Abführmitteln (auch -Tee) oder bestimmten Arzneimitteln (Glukokortikoide) können erhöhte Kaliumverluste auftreten.

- Bei gleichzeitiger hochdosierter Behandlung mit Lithium-haltigen Arzneimitteln (gegen Depressionen) kann die Lithiumwirkung auf Herz und Gehirn zunehmen.

- Die Aufnahme von Hydrochlorothiazid kann durch die gleichzeitige Gabe von Colestyramin (Mittel zur Aufnahmeverminderung von bestimmten Stoffen aus dem Darm) vermindert sein.

- In Einzelfällen sind Hämolysen (beschleunigter Abbau von roten Blutkörperchen) durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa beschrieben worden.

8. Warnhinweise

Keine.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt geworden.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Grundsätzlich sollte die blutdrucksenkende Behandlung mit der jeweils niedrigst vorgesehenen Dosis eines Einzelwirkstoffes begonnen und bei Bedarf langsam gesteigert werden.

Die fixe Kombination Seloken comp sollte erst nach vorangegangener Therapie mit entweder Hydrochlorothiazid oder retardiertem Metoprololsuccinat angewendet werden, falls durch den entsprechenden Einzelwirkstoff kein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden konnte.

Es gelten nachfolgende Dosierungsrichtlinien:

Als normale Tagesdosis soll 1 Retardtablette Seloken comp eingenommen werden.

Bei Bedarf kann die Dosis auf maximal 2 Retardtabletten täglich morgens als Einzeldosis erhöht werden.

Besonderes bei gleichzeitigem Vorliegen einer ischämischen Herzerkrankung sollte Seloken comp allmählich, d.h. über eine Periode von 7 bis 10 Tagen, abgesetzt werden, weil eine plötzliche Unterbrechung der Verabreichung zu einer Auslösung bzw. Zunahme der Symptome der ischämischen Herzerkrankung (z.B. Angina pectoris) führen kann.

11. Art und Dauer der Anwendung

Seloken comp Retardtabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser) nach dem Essen einzunehmen.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Eine Unterbrechung oder Änderung der Dosierung darf nur auf ärztliche Anordnung erfolgen. Soll die Behandlung mit Seloken comp nach längerer Anwendung unterbrochen oder abgesetzt werden, sollte dies grundsätzlich langsam ausschleichend erfolgen. Dies ist nötig, da abruptes Absetzen zur Minderdurchblutung des Herzmuskels (Herzischämie) mit neuerlicher Verschlimmerung einer Angina pectoris oder zu einem Herzinfarkt oder zum Wiederauftreten eines Bluthochdrucks führen kann.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Bradykardie bis zum Herzstillstand führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten. Durch den Diuretikaanteil von Seloken comp muss auch mit einer länger als 24 Stunden anhaltenden Diurese und einer stärkeren Ausscheidung von Natrium und Chlorid gerechnet werden. Bei chronischer Überdosierung können Störungen des Kaliumhaushalts im Vordergrund stehen. Es kann sich eine Hypokaliämie entwickeln.

b) Therapie von Intoxikationen

Bei Überdosierung oder bedrohlichem Abfall von Puls und/oder Blutdruck muss die Behandlung mit Seloken comp abgebrochen werden.

Neben allgemeinen Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernden Maßnahmen (medizinische Kohle) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter sowie Wasser- und Elektrolythaushalt, Säure-Basen-Haushalt, Blutzucker und harnpflichtige Substanzen überwacht und Abweichungen ggf. korrigiert werden. Als Gegenmittel können gegeben werden:

Atropin:

0,5-2,0 mg intravenös als Bolus

Glukagon:

initial 1-10 mg intravenös,

dann 2-2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion.

ß-Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt:

Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmus können ß₂-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam.

Bei Störungen des Elektrolythaushalts und bei Flüssigkeitsverlust muss ein Ausgleich der Natrium- und Flüssigkeitsverluste durch kochsalzhaltige Getränke, ggf. physiologische Kochsalzlösung i.v., erfolgen.

Bei chronischer Intoxikation und Hypokaliämie muss für einen Ausgleich des Kaliumdefizits gesorgt werden.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Metoprolol

ein ß-Rezeptorenblocker, hat eine relative Selektivität zu den ß₁-Rezeptoren (“Kardioselektivität”), die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind. Bei höheren Dosierungen hat Metoprolol allerdings auch einen Einfluss auf die ß₂-Rezeptoren z.B. der Bronchien und Blutgefäße. Metoprolol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und nur schwach ausgeprägte membranstabilisierende Wirkung. Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Metoprolol kann durch Hemmung von ß₂-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonur der glatten Muskulatur bewirken.

Hydrochlorothiazid

ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das wie andere Diuretika dieser Gruppe primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Thiazid-Diuretika hemmen vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumreabsorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht etwa der Natriumausscheidung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen).

Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Bikarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Urin alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert.

Während der Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Niere reduziert, so dass eine Hypercalcämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bisher noch nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u.a., dass die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist. Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1-2 Stunden ein. Die diuretische Wirkdauer beträgt dosisabhängig 10-12 Stunden, die antihypertensive Wirkdauer ist noch länger (bis zu 24 Stunden).

Durch diese feste Kombination dieser beiden blutdrucksenkenden Substanzen mit unterschiedlichem Angriffspunkt erhält man einen additiven blutdrucksenkenden Effekt der Einzelkomponenten. Durch eine Diuretika-Monotherapie kommt es primär zu einer Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsraumes, was reaktiv zu einer Aktivierung des Renin-Angio-tensin-Aldosteron-Systems führt. Ein Teil des blutdrucksenkenden Effektes geht damit verloren. Die Gegenregulation, d.h. die erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron- und auch des sympathischen Systems kann durch gleichzeitige Gabe von ß-Blockern gebremst werden.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Metoprolol

Akute Toxizität

Nach einmaliger oraler Anwendung an verschiedenen Tierarten zeigt Metoprolol eine niedrige Toxizität.

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Kanzerogenität

Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein kanzerogenes Potenzial für den Menschen ableiten lässt.

Mutagenität

Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Reproduktionstoxikologie

Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben. Für den Menschen liegen keine ausreichenden Erkenntnisse über die Sicherheit einer Anwendung im 1. und 2. Trimester der Schwangerschaft vor. Berichte über Geburtsschädigungen durch Metoprolol wurden nicht gefunden.

Bei der Anwendung von Metoprolol in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft sind bei bisher ca. 100 Mutter-Kind-Paaren keine Schädigungen der Neugeborenen beobachtet worden.

Humanstudien ergaben Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Plazentaperfusion durch Metoprolol. Zum Zeitpunkt der Geburt sind die Serumkonzentrationen von Mutter und Kind vergleichbar. In der Muttermilch erreicht Metoprolol das Dreifache der gleichzeitig bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Bei täglicher Einnahme von 200 mg Metoprolol werden ca. 225 µg pro Liter Milch ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid

Akute Toxizität

Nach einmaliger oraler Anwendung an verschiedenen Tierarten zeigt Hydrochlorothiazid eine niedrige Toxizität.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität am Tier (Hund, Ratte) zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht keine auffälligen Befunde.

Kanzerogenität

Langzeituntersuchungen mit Hydrochlorothiazid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt und zeigten keine relevanten Erhöhungen der Anzahl von Tumoren in den Dosisgruppen.

Mutagenität

In vitro und in vivo Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

Reproduktionstoxikologie

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Beim Menschen liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushalts der Schwangeren auf den Fetus sind möglich.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

13.3 Pharmakokinetik

Metoprololwird nach oraler Applikation nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit nur bei ca. 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5-2 Stunden erreicht. Die Proteinbindung beträgt 12 %, das relative Verteilungsvolumen 5,6 l/kg. Metoprolol wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen schwach ß-rezeptorenblockierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Leberzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden.

Die Elimination erfolgt überwiegend renal (ca. 95 %). Unverändertes Metoprolol macht ca. 10 % der Gesamtausscheidung aus. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3-5 Stunden.

Hydrochlorothiazidwird nach oraler Applikation aus dem Gastrointestinaltrakt zu ca. 80 % absorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt ca. 70 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden gewöhnlich nach 2-5 Stunden gemessen.

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden unverändert vorwiegend renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion 6-8 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal insuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktionkann Hydrochlorothiazid als Folge der verzögerten renalen Exkretion kumulieren. Bei Nierenkranken liegen deshalb die Plasmaspiegel von Hydrochlorothiazid höher und nehmen auch langsamer ab als bei Gesunden.

Bei eingeschränkter Leberfunktionist keine nennenswerte Beeinträchtigung der Pharmakokinetik zu erwarten, da Hydrochlorothiazid zu 95 % unverändert über die Nieren ausgeschieden wird. Dies gilt jedoch nicht für Patienten mit hepatogenem Hydrops, weil hierbei vielfach gleichzeitig eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die systemische Verfügbarkeit von Metoprololsuccinat in Seloken comp beträgt durchschnittlich 88 % derjenigen von allein gegebenem Metoprololsuccinat, die von Hydrochlorothiazid durchschnittlich 99 % derjenigen von allein gegebenem Hydrochlorothiazid.

14. Sonstige Hinweise

Während der Behandlung mit Seloken comp sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen des Kaliumverlustes kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (Bananen, Gemüse, Nüsse); evtl. ist wegen des erhöhten Kaliumverlustes eine gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika erforderlich.

Die Kaliumkontrollen sollten anfangs häufiger erfolgen. Wenn sich ein Gleichgewicht im Kaliumhaushalt eingestellt hat, genügt es, den Serum-Kalium-Spiegel seltener zu kontrollieren.

Ferner sollten Glucose, Harnsäure, Blutfette und Kreatinin im Serum in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

15. Dauer der Haltbarkeit

Entsprechend der in den Lieferländern festgelegten Haltbarkeitsdauer.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine.

16a. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln

Dieses Arzneimittel soll nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit seiner Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

30 Retardtabletten

50 Retardtabletten

100 Retardtabletten

18. Stand der Information

September 2000

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0