FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Sempera 10 mg/ml Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat enthält 10 mg Itraconazol.

Eine Ampulle mit 25 ml enthält 250 mg Itraconazol (Itraconazol-Trihydrochlorid-Salzbildung in situ).

1 ml der zubereiteten Infusionslösung enthält 3,33 mg Itraconazol.

Eine Einzeldosis von 200 mg Itraconazol entspricht 60 ml Infusionslösung.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Sempera 10 mg/ml Konzentrat und Lösungsmittel (isotonische Natriumchloridlösung 0,9%) zur Herstellung einer Infusionslösung wird in einer Verpackung geliefert, bestehend aus:

a) 25 ml Sempera 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, eine farblose Lösung abgefüllt in einer Glasampulle.

b) 50 ml isotonische Natriumchloridlösung 0,9% als Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung, eine farblose Lösung abgefüllt in einem Polypropylen-Beutel.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Sempera Infusionslösung ist angezeigt:

- zur Behandlung der Histoplasmose

- zur Behandlung folgender Systemmykosen, wenn die systemische antimykotische Standardtherapie nicht geeignet oder nicht wirksam ist, was auf die zugrunde liegende Erkrankung, Unempfindlichkeit des Pathogens oder Arzneimitteltoxizität zurückzuführen sein kann:

Aspergillose, Candidose, Kryptokokkose (einschließlich Kryptokokken-Meningitis): bei immunsupprimierten Patienten mit Kryptokokkose und bei allen Patienten mit Krypto­kokkose des zentralen Nervensystems.

Nationale und/oder lokale Richtlinien zur geeigneten Anwendung antimykotischer Substanzen sollten berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Sempera Infusionslösung wird an den ersten beiden Tagen zweimal pro Tag als Auf­sättigungsdosis, danach einmal pro Tag gegeben.

1. und 2. Behandlungstag:

Zweimal täglich eine einstündige Infusion von 200 mg (60 ml zubereitete Infusionslösung) Sempera Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6).

Ab dem 3. Behandlungstag:

Einmal täglich eine einstündige Infusion von 200 mg (60 ml zubereitete Infusions­lösung) Sempera Infusionslösung.

Sicherheitsdaten über einen Behandlungszeitraum von länger als 14 Tagen liegen nicht vor.

Anwendung bei Kindern

Da keine klinischen Daten über die Anwendung von Sempera Infusionslösung bei Kindern vorliegen, sollten diese nicht mit Sempera Infusionslösung behandelt werden, es sei denn, der potentielle Nutzen überwiegt das potentielle Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei älteren Patienten

Da nur begrenzte klinische Daten über die Anwendung von Sempera Infusionslösung bei älteren Patienten vorliegen, sollten diese nur dann mit Sempera Infusionslösung behandelt werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Zur Anwendung von intravenösem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Hydroxypropylbetadex, ein erforderlicher Bestandteil der intravenösen Formulierung von Sempera, wird durch glomeruläre Filtration eliminiert. Daher ist die Anwendung von Sempera Infusionslösung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz sollte Sempera Infusionslösung mit Vorsicht angewendet werden. Die Serum-Kreatininspiegel sollten engmaschig überwacht und bei Verdacht einer Nephrotoxizität eine Umstellung auf die orale Darreichungsform (Kapseln) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Zur Anwendung von Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel in dieser Patientengruppe mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Sempera Infusionslösung ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

Sempera Infusionslösung darf nicht angewendet werden, wenn die Verabreichung von Natriumchlorid-Injektionslösung kontraindiziert ist.

Der Hilfsstoff Hydroxypropylbetadex wird durch glomeruläre Filtration eliminiert. Daher ist Sempera Infusionslösung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel und Sempera Infusionslösung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5):

- über CYP-3A4 metabolisierte Substanzen, die das QT-Intervall verlängern können, wie Terfenadin, Astemizol, Bepridil, Mizolastin, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Chinidin, Sertindol oder Pimozid. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Substanzen führen, was wiederum zu einer QTc-Verlängerung und dem seltenen Auftreten von Torsades de pointes führen kann.

- über CYP-3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Simvastatin, Lova­statin und Atorvastatin

- Triazolam und orales Midazolam

- Mutterkorn-Alkaloide wie Dehydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin)

- Eletriptan

- Nisoldipin

Sempera Infusionslösung darf während der Schwangerschaft (außer in lebensbedrohlichen Fällen) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kreuzallergie

Bezüglich einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika liegen keine Informationen vor. Sempera Infusionslösung sollte bei Patienten, die auf andere Azole allergisch reagieren, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Kardiale Wirkungen

In einer Studie mit Sempera Infusionslösung an gesunden Probanden wurde eine vorüber­gehende asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion beobachtet; diese normalisierte sich vor der nächsten Infusion. Eine ähnliche Untersuchung wurde bei Patienten nicht durchgeführt.

Es wurde gezeigt, dass Itraconazol negativ inotrope Effekte hat und Berichte über dekom­pensierte Herzinsuffizienz wurden mit Sempera Infusionslösung in Verbindung gebracht. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamttagesdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Tagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.

Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, sollten nur dann mit Sempera Infusionslösung behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt.

Der Arzt sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine dekompensierte Herz­insuffizienz Risiko und Nutzen einer Therapie mit Sempera-Infusionslösung sorgfältig überprüfen. Risikofaktoren schließen Herzerkrankungen wie ischämische Erkrankungen und Klappenerkrankungen, signifikante Lungenerkrankungen wie chronische obstruktive Lungen­erkrankung, Nierenversagen und andere ödematöse Erkrankungen ein. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz aufgeklärt werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und während der Behandlung sollte auf Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz geachtet werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Sempera Infusionslösung abgebrochen werden.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Itraconazol und Kalziumkanalblockern ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf die Leber

Unter der Anwendung von Sempera Infusionslösung sind sehr selten Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. Einige dieser Fälle traten bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden innerhalb des ersten Behandlungsmonats, einige davon innerhalb der ersten Behandlungswoche beobachtet. Bei Patienten, die Sempera Infusionslösung erhal­ten, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symptome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauch­schmerzen oder dunkel gefärbter Urin, mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein.

Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen, bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Lebererkrankung nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte die Behandlung nur begonnen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das Risiko einer Leberschädigung. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten die Leberenzyme während der Einnahme von Itraconazol sorgfältig überwacht werden.

Anwendung bei Kindern

Da keine klinischen Daten über die Anwendung von Sempera Infusionslösung bei Kindern vorliegen, sollten diese nicht mit Sempera Infusionslösung behandelt werden, es sei denn, der potentielle Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.

Anwendung bei älteren Patienten

Da nur begrenzte klinische Daten über die Anwendung von Sempera Infusionslösung bei älteren Patienten vorliegen, sollten diese nur dann mit Sempera Infusionslösung behandelt werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Leberinsuffizienz

Studien zur Anwendung von intravenösem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leber­insuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel in dieser Patientengruppe mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Niereninsuffizienz

Hydroxypropylbetadex wird bei intravenöser Anwendung durch glomeruläre Filtration eliminiert. Daher ist Sempera Infusionslösung bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Sempera Infusionslösung sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz geringeren Grades mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz sollten die Kreatininspiegel engmaschig überwacht und bei Verdacht einer Nephrotoxizität eine Umstellung auf die orale Darreichungsform (Kapseln) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hörverlust

Bei Patienten, welche eine Itraconazolbehandlung erhielten, wurde über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine Begleittherapie mit Chinidin, welches kontraindiziert ist, durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hör­verlust geht für gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung eingestellt wird, kann aber bei einigen Patienten persistieren.

Neuropathie

Bei Auftreten einer Neuropathie, die auf die Anwendung von Sempera Infusionslösung zurückgeführt werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Kreuzresistenz

Wenn bei Systemmykosen ein Verdacht auf Fluconazol-resistente Stämme von Candidaspecies besteht, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese auf Itraconazol empfindlich reagieren. Daher muss vor Beginn einer Itraconazol-Therapie ein Sensitivitätstest durchgeführt werden.

Wechselwirkungspotential

Bei Anwendung von Sempera Infusionslösung besteht die Möglichkeit klinisch wichtiger Arzneimittelwechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5).

Itraconazol sollte nicht früher als 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A4-induzierenden Wirkstoffen (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericum perforatum(Johanniskraut) angewendet werden. Die gemeinsame Anwendung von Itraconazol mit diesen Wirkstoffen kann zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von Itraconazol und damit Therapieversagen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, die die Metabolisierung von Itraconazol beeinflussen

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP-3A4 metabolisiert.

Interaktionsstudien wurden mit Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin, die als stark wirksame Induktoren dieses Enzyms gelten, durchgeführt. Da in diesen Studien die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol so stark vermindert wird, dass es zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Wirksamkeit kommen könnte, wird die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit diesen potenten Enzyminduktoren nicht empfohlen. Für andere Enzyminduk­toren, wie Carbamazepin, Hypericum perforatum(Johanniskraut), Phenobarbital und Isoniazid, können ähnliche Wechselwirkungen angenommen werden, jedoch liegen hierzu keine formalen Studiendaten vor.

Starke Inhibitoren dieses Enzyms, wie Ritonavir, Indinavir, Clarithromycin und Erythromycin,können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol steigern.

Wirkung von Itraconazol auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel

Itraconazol kann die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die über Enzyme der CYP3A-Familie abgebaut werden, hemmen. Daraus kann sich für diese Mittel eine stärkere und/oder verlängerte Wirkung, einschließlich der Nebenwirkungen, ergeben. Um deren Metabolisie­rungsweg zu ermitteln, sollte bei Anwendung von Begleitmedikamenten die entspre­chende Fachinformation hinzugezogen werden. Abhängig von Dosierung und Behandlungsdauer sinken nach Behandlungsende die Itraconazol-Plasmakonzentrationen allmählich ab (siehe Abschnitt 5.2). Dieses sollte in Bezug auf die inhibitorische Wirkung von Itraconazol auf Begleitmedikamente berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Itraconazol ist kontraindiziert:

- Terfenadin, Astemizol, Bepridil, Mizolastin, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Cisaprid, Dofetilid, Chinidin, Sertindol oder Pimozid sind mit Sempera Infusionslösung kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmakonzentratio­nen dieser Substrate führen kann und dies wiederum zu QTc-Verlängerung und seltenem Auftreten von Torsades de pointes(siehe Abschnitt 4.3).

- über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin

- Triazolam und orale Darreichungsformen von Midazolam

- Mutterkorn-Alkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin)

- Eletriptan

- Nisoldipin

Wegen des erhöhten Risikos einer dekompensierten Herzinsuffizienz ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Itraconazol und Kalziumkanalblockern Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen unter Beteiligung des Arzneimittel-metabolisierenden Enzyms CYP3A4 können Kalziumkanalblocker negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können.

Die folgenden Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet werden und ihre Plasma­konzentrationen, Wirkungen oder Nebenwirkungen überwacht werden. Gegebenenfalls sollte deren Dosis bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol reduziert werden:

- orale Antikoagulantien;

- HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Saquinavir;

- Zytostatika wie Vinca-Alkaloide, Busulfan, Docetaxel und Trimetrexat;

- über CYP3A4 metaboliserte Kalziumkanalblocker wie Dihydropyridine und Verapamil;

- bestimmte über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Cerivasta­tin (siehe auch "Arzneimittel, die nicht während einer Behandlung mit Itraconazol gegeben werden dürfen");

- bestimmte Immunsupressiva: Ciclosporin, Tacrolimus, Rapamycin (auch als Sirolimus bekannt);

- bestimmte Glukokortikoide wie Budesonid, Dexamethason, Fluticason und Methyl­prednisolon;

- Digoxin (via P-Glykoproteininhibition);

- Andere: Carbamazepin, Cilostazol, Buspiron, Alfentanil, Alprazolam, Brotizolam, Midazo­lam i.v., Rifabutin, Disopyramid, Ebastin, Fentanyl, Halofantrin, Repaglinid und Rebo­xetin. Die Bedeutung des Konzentrationsanstieges und die klinische Relevanz dieser Änderungen während der gleichzeitigen Gabe mit Itraconazol muss noch ermittelt werden.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Itraconazol und Zidovudin (AZT) sowie Fluvastatin beobachtet.

Es wurden keine enzyminduzierenden Effekte von Itraconazol auf die Metabolisierung von Ethinylestradiol und Norethisteron beobachtet.

Wirkung auf die Plasmaproteinbindung

In-vitro-Untersuchungen zeigten keine Wechselwirkungen bezüglich der Plasmaprotein­bindung zwischen Itraconazol und Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indometa­cin, Tolbutamid und Sulfamethazin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Itraconazol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in lebens­bedrohlichen Fällen, in denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktions­toxizität von Itraconazol gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Epidemiologische Daten von exponierten Schwangeren, die Itraconazol im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten - überwiegend Patientinnen, die eine kurzzeitige Behandlung wegen vulvovaginaler Candidose erhalten hatten - zeigten im Vergleich zu den Kontrollpersonen, die keinen bekannten Teratogenen ausgesetzt waren, kein erhöhtes Risiko für Malformationen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigem Alter, die mit Sempera Infusionslösung behandelt werden, sollten geeignete kontrazeptive Maßnahmen bis zur nächsten Menstruation nach Behandlungsende ergreifen.

Stillzeit

Itraconazol wird in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden und darf stillenden Frauen nicht verabreicht werden. Das Stillen muss vor der Anwendung von Itraconazol abgebrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen müssen Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen oder Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die unter bestimmten Bedingungen auftreten können, in Betracht gezogen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Itraconazol am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren: gastrointestinale Störungen, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen sowie Störungen des hepato-biliären Systems.

Die Tabelle stellt Nebenwirkungen nach Systemorganklassen dar. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit entsprechend folgender Konvention angegeben:

Sehr häufig ( 1/10); häufig ( 1/100 bis < 1/10); gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100); selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt	Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt	Serumkrankheit, angioneurotisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Hypersensitivität*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig	Hypokaliämie
Gelegentlich	Hyperglykämie
Nicht bekannt	Hypertriglyzeridämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Kopfschmerzen, Schwindel
Gelegentlich	Hypoästhesie
Nicht bekannt	Periphere Neuropathie*, Parästhesie
Augenerkrankungen
Gelegentlich	Sehstörungen einschließlich Verschwommensehen und Diplopie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Vorübergehender oder dauerhafter Hörverlust*
Nicht bekannt	Tinnitus
Herzerkrankungen
Nicht bekannt	Dekompensierte Herzinsuffizienz*, Hypertension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit
Häufig	Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation
Gelegentlich	Störung des Geschmacksempfindens
Nicht bekannt	Pankreatitis, Dyspepsie
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig	Hepatitis, Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, erhöhte Leberenzyme
Nicht bekannt	Hepatotoxizität*, akutes Leberversagen*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig	Hautausschlag, Pruritus
Nicht bekannt	Toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, leukozytoklastische Vaskulitis, Urtikaria, Alopezie, Photosensitivität
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich	Myalgie
Nicht bekannt	Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt	Pollakisurie, Harninkontinenz
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Nicht bekannt	Menstruationsstörungen, erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Ödem, Fieber

* siehe Abschnitt 4.4

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Itraconazol ist nicht dialysierbar. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: (systemische Antimykotika, Triazolderivate)

ATC-Code: J02AC02

Wirkweise

Itraconazol hemmt die 14-Demethylase der Pilze, wodurch es zu einem Abbau von Ergo­sterin und einer Unterbrechung der Membransynthese bei den Pilzen kommt.

PK/PD-Beziehung

Die PK/PD-Beziehung von Itraconazol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden und wird durch das begrenzte Verständnis der antimykotischen Pharmakokinetik noch verkompliziert.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz der Pilze gegen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehrerer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:

Überexpression von ERG11, dem Gen, das für die 14-alpha-Demethylase (das Zielenzym) kodiert

Punktmutationen in ERG11,die zueiner verminderten Affinität der 14-alpha-Demethylase zu Itraconazol führen

Arzneimittel-Transporter-Überexpression, die zu einem erhöhten Efflux von Itraconazol aus den Pilzzellen führt (d. h. Entfernung von Itraconazol von seinem Zielort)

Kreuzresistenzen. Innerhalb der Candida-Arten wurden zwischen verschiedenen Substan­zen der Arzneimittelklasse der Azole Kreuzresistenzen beobachtet, wobei eine Resistenz gegen eine Substanz der Klasse nicht unbe­dingt eine Resistenz gegen andere Azole nach sich zieht.

Grenzwerte

Mit EUCAST-Methoden wurden zu Pilzen bisher keine Grenzwerte für Itraconazol etabliert.

Mit Methoden des CLSI wurden bisher nur für Candida-Arten aus oberflächlichen Pilzinfek­tionen Grenzwerte für Itraconazol etabliert. Die CLSI-Grenzwerte sind: für empfindlich 0,125 mg/l und für resistent >1 mg/l.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Die In-vitro-Empfindlichkeit der Pilze gegen Itraconazol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstemperatur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kulturmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkonzentration von Itra­conazol weit divergieren. Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten basieren auf einer MHK₉₀< 1 mg Itraconazol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitro-Empfindlichkeitund klinischer Wirksamkeit.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp.1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (früher Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen könnten

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Von Natur aus resistente Spezies

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

¹ Diese Organismen können bei Patienten, die von einer Reise außerhalb Europas zurück­gekehrt sind, vorgefunden werden.

² Über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatuswurden berichtet.

³ Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Merkmale

Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Itraconazol wurde an gesunden Probanden und Patienten nach Einfach- und Mehrfachgabe untersucht sowie in speziellen Gruppen nach Einfachgaben.

Spitzen-Plasmakonzentrationen von Itraconazol werden zum Ende der intravenösen Infusion erreicht und sinken danach wieder. Spitzen-Plasmakonzentrationen von Hydroxy-Itraconazol (Biotransformation siehe unten) werden innerhalb von 3 Stunden nach Beginn einer einstün­digen Infusion erreicht und sinken danach wieder.

Jede intravenöse Itraconazoldosis von 200 mg enthält 8 mg Hydroxypropylbetadex um die Löslichkeit von Itraconazol zu erhöhen. Die pharmakokinetischen Profile beider Substanzen sind unten beschrieben. (Siehe Itraconazol; siehe spezielle Gruppen - Niereninsuffizienz, Hydroxypropylbetadex)

Verteilung

Der Großteil von Itracona­zol wird an Plasmaproteine gebunden (99,8%), mit Albumin als Hauptbindungsprotein (99,6% für den Hydroxy-Metaboliten). Es hat zudem eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Itraconazol liegt nur zu 0,2% als freie Substanz im Plasma vor. Itra­conazol hat ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (> 700 l), was eine extensive Gewebe­verteilung vermuten lässt: Die gefundenen Konzentrationen in Lunge, Nieren, Leber, Kno­chen, Magen, Milz und Muskeln waren zwei- bis dreimal höher als die entsprechenden Plasmakonzentrationen. Im Vergleich zum Plasma ist die Absorption durch Keratingewebe, insbesondere durch die Haut, bis zu 4-mal höher. Das Hirn-Plasma-Verhältnis betrug in Beagle-Hunden ca. 1.

Biotransformation

Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. Der Haupt-Metabolit ist Hydroxy-Itraconazol, der in vitroeine vergleichbare anti­mykotische Aktivität wie Itraconazol besitzt. Die Tal-Plasmakonzentrationen von Hydroxy-Itraconazol sind ungefähr zweimal höher als die von Itraconazol.

Wie inIn-vitro-Studien gezeigt wurde, ist CYP 3A4 das hauptsächlich an der Metabolisierung von Itraconazol beteiligte Enzym.

Ausscheidung

Die Gesamt-Plasma-Clearance von Itraconazol nach intravenöser Verabreichung beträgt durchschnittlich 381 ml/min. Itraconazol wird in Form inaktiver Metabolite innerhalb einer Woche zu ca. 35% über den Urin und zu ca. 54% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Aus­scheidung von Itraconazol und dem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazolüber die Nieren beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. Bezogen auf eine orale Dosis liegt die fäkale Ausscheidung der unveränderten Substanz zwischen 3 und 18% der Dosis. Itraconazol wird nach einer oralen Dosis innerhalb von einer Woche überwiegend in Form inaktiver Metabolite über den Urin (35%) und die Fäzes (54%) ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik akkumuliert Itraconazol im Plasma bei Mehrfachdosierung. In einer Pharmakokinetik-Studie mit Mehrfachgabe wurde Itraconazol als 1-stündige Infusion mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich an den Behandlungstagen 1 und 2 i.v. verabreicht, gefolgt von einer 1-stündigen Infusion von 200 mg einmal täglich von Tag 3 bis 7. Steady-state-Konzentrationen wurden nach der vierten Dosis für Itraconazol i.v. und nach der siebten Dosis für Hydroxy-Itraconazolerreicht. In gesunden Patienten betrugen die mittleren C_max- und C_min-Werte nach 4 Dosen von 200 mg Itraconazol 3055 ng/ml resp. 687 ng/ml, während die mittleren Werte für Hydroxy-Itraconazol zu den selben Zeitpunkten 1058 ng/ml bzw. 1263 ng/ml betrugen.

Die mittlere Gesamt-Plasma-Clearance von Itraconazol nach intravenöser Verabreichung war 278 ml/min. Die mittlere Eliminationshalbwertzeit von Itraconazol beträgt nach wiederholter Dosierung ca. 32,5 Stunden.

Spezielle Gruppen

Leberinsuffizienz

Studien mit intravenösem Itraconazol wurden an Patienten mit Leberinsuffizienz nicht durchgeführt.Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert.12 Patienten mit Zirrhose und sechs gesunde Kontrollpersonen erhielten oral eine Einzel-Dosis (100-mg-Kapsel); zwischen beiden Gruppen wurden C_max, AUC und terminale Halbwertzeit von Itraconazol gemessen und verglichen. Die mittlere C_maxvon Itraconazol war bei den Patienten mit Zirrhose signifikant vermindert (um 47%). Die mittlere Eliminationshalbwertzeit war im Vergleich zu der bei den Patienten ohne Leberinsuffizienz verlängert (37 vs. 16 Stunden). Daten zur Langzeitanwendung von Itraconazol bei zirrhotischen Patienten liegen nicht vor.

Niereninsuffizienz

Eine kleine Fraktion (< 1%) einer intravenösen Itraconazol-Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden.

Nach einer intravenösen Einzeldosis war die terminale Halbwertzeit von Itraconazol bei Patienten mit milder (CrCl 50-79 ml/min), mäßiger (CrCl 20-49 ml/min) und schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 20) ähnlich wie die bei gesunden Probanden (Bereich der Mittelwerte von 42-49 h vs. 48 h bei Patienten mit Niereninsuffizienz resp. gesunden Pro­banden). Auf Grundlage des AUC war die Gesamtverfügbarkeit von Itraconazol bei Patienten mit mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz in Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um annähernd 30% resp. 40% vermindert.

Daten zur Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion liegen nicht vor. Eine Dialyse hat keine Auswirkungen auf die Halbwertzeit oder Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol.

Hydroxypropylbetadex

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion hat das pharmakokinetische Profil von Hydroxy­propylbetadex, einem Bestandteil der intravenösen Formulierung von Sempera, eine kurze Halbwertzeit von nur 1 bis 2 Stunden und zeigt nach sukzessiven täglichen Dosen keine Akkumulation. Bei gesunden Probanden und Patienten mit milder bis schwerer Niereninsuffi­zienz wird der Großteil einer 8-g-Dosis von Hydro­xypropylbetadexüber den Urin ausge­schieden.

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 200 mg Itraconazol war die Clearance von Hydroxypropylbetadex bei Patienten mitNiereninsuffizienz vermindert, was zu einer höheren Exposition von Hydroxypropylbetadex führte. Bei Patienten mit milder, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz waren die Halbwertzeiten um annähernd zwei-, vier- resp. sechsfach gegenüber den Normalwerten erhöht. Bei diesen Patienten ist es möglich, dass sukzessive Infusionen, bis der Steady-state erreicht ist,in einer Akkumulation von Hydroxypropylbetadex münden. Hydroxypropylbetadex wird durch Hämodialyse entfernt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten zu Itraconazol ließen keine besonderen Hinweise bezüglich Gentoxizität, primärer Karzinogenität oder Beeinträchtigung der Fertilität erkennen. Bei hohen Dosen wurden Wirkungen in Nebennierenrinde, Leber und dem mononukleären Phagozytensystem beobachtet, sie scheinen jedoch nur von geringer Relevanz für die vorgegebene klinische Anwendung zu sein.

Itraconazol verursacht bei Ratten und Mäusen in hohen Dosen einen dosisabhängigen Anstieg der maternalen Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität. Nach Langzeitgabe wurde bei jungen Hunden ein insgesamt verminderter Mineralgehalt der Knochen beobachtet und bei Ratten eine verringerte Aktivität der Knochenplatte, Verdünnung der Zona compacta der großen Knochen sowie eine erhöhte Knochenbrüchigkeit.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sempera 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Hydroxypropylbetadex

Propylenglycol

Salzsäure 36%

Natriumhydro­xid (zur Einstel­lung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% zur Herstellung einer Infusionslösung:

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Itraconazol kann ausfallen, wenn Sempera Infusionslösung mit anderen Lösungen als der mitgelieferten 50 ml isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt wird.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Sempera 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

2 Jahre

Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% zur Herstellung einer Infusionslösung:

3 Jahre

Zubereitete Infusionslösung:

24 Stunden

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Sempera 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% zur Herstellung einer Infusionslösung:

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Zubereitete Infusionslösung:

Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegt die Verantwortung für die Lagerzeit und -bedingungen der zubereiteten Lösung vor Verabreichung beim Anwender, diese liegen normalerweise unter 24 Stunden bei 2 bis 8°C, außer die Verdünnung der Infusionslösung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Sempera 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

25 ml farblose, silikonisierte Typ-I-Glasampulle mit 25 ml Injektionslösung, die 250 mg Itraconazol enthält.

Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% zur Herstellung einer Infusionslösung:

Flexibler 75-ml-Polypropylen-Infusionsbeutel ausgestattet mit je einer flexiblen Ein- und Auslassöffnung, der 52 bis 56 ml isotonische Natriumchloridlösung 0,9% enthält.

Verbindungsleitung:

Verbindungsleitung (PVC-haltig) mit Zweiwegehahn und Zwischenfilter.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Sempera 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

Itraconazol kann ausfallen, wenn 25 ml Sempera 10 mg/ml Konzentrat mit anderen Lösungen als mit der 50 ml isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt wird. Der gesamteAmpulleninhalt von 25 ml Sempera 10 mg/ml Konzentrat ist mit der isotonischen Natrium­chloridlösung 0,9% im Infusionsbeutel, der ausschließlich in Kombination mit Sempera 10 mg/ml Konzentrat zu verwenden ist, zu verdünnen. Es darf kein anderer Infusionsbeutel mit Kochsalzlösung verwendet werden. Die dafür vorgesehene Verbindungsleitung ist zu verwenden.Sempera Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.2).

Das Sempera 10 mg/ml Konzentrat, das Lösungsmittel (Kochsalzlösung) und die gemischte Infusionslösung müssen vor der Verwendung visuell geprüft werden. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Sempera Infusionslösung soll entsprechend den folgenden Anweisungen angewendet werden:

Öffnen der Ampulle:

- Die Ampulle, wie auf den Abbildungen gezeigt, aufbrechen:

[spcde-2154832.pdf]

Öffnen der Verpackung des Infusionsbeutels:

- Die äußere Verpackung an der Kerbe einreißen und den Infusionsbeutel entnehmen. Durch Flüssigkeitsabsorption während des Sterilisationsvorgangs kann das Plastikmaterial etwas getrübt sein. Dieses ist normal und beeinträchtigt nicht die Qualität oder Sicherheit der Lösung. Die Trübung nimmt beständig ab.

Herstellung der Infusionslösung aus Sempera 10 mg/ml Konzentrat und der isotonischen Natriumchloridlösung 0,9%:

- Jeder Bestandteil muss Raumtemperatur haben.

- Nur in dem dafür vorgesehenen Infusionsbeutel mischen.

- Unter aseptischen Bedingungen und zusätzlicher Verwendung einer entsprechend langen Nadel (sie wird nicht mit dem Kit geliefert), die gesamte Menge Sempera 10 mg/ml Konzentrat aus der Ampulle aufziehen und anschließend durch die selbstdichtende Einlassöffnung in den Infusionsbeutel spritzen. Die gesamte Menge (25 ml) Sempera 10 mg/ml Konzentrat auf einmal in den Beutel spritzen. Die Nadel nach Einspritzen des Konzentrates in den Beutel entfernen.

- Sobald Sempera 10 mg/ml Konzentrat vollständig in den Beutel injiziert wurde, den Inhalt des Beutel behutsam mischen.

Die zubereitete Infusionslösung sollte sofort verwendet und vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt werden (siehe Abschnitte 6.3 und 6.4).

Infusion:

- Die gemischte Lösung ist für die Infusion lediglich einer Einzeldosis bestimmt. Eine Ver­abreichung darf nur erfolgen, wenn die Lösung klar und der Infusionsbeutel unbeschädigt ist.

- Der Infusionsbeutel sollte nun 25 ml Sempera 10 mg/ml Konzentrat und 50 ml isotonische Natriumchloridlösung 0,9% enthalten.

- Hinweis: Eine Infusionsleitung mit Tropfenzählkammer wird nicht mit dem Kit zur Verfügung gestellt.

Die Durchflusskontrolle (z. B. Rollklemme) an der Infusionsleitung schließen. Das Ansatzstück der Infusionsleitung unter aseptischen Bedingungen in die flexible Öffnung des Infusionsbeutels stecken.

- Die Durchflusskontrolle lösen und die Tropfenzählkammer durch Zusammendrücken (Pumpen) halb füllen.

- Die Infusionsleitung an den Zweiwegehahn der Verbindungsleitung anschließen.

- Die Durchflusskontrolle öffnen bis jegliche Luft aus der Infusions- und Verbindungsleitung entwichen ist.

- Die Sempera-Infusionslösung ist nun für die intravenöse Infusion am Patienten fertig.

- Die Verbindungsleitung an die am Patienten angebrachte Leitung (z. B. den Venen­katheter) anschließen.

- Die Infusionsgeschwindigkeit mit Hilfe einer Durchflusskontrolle (z. B. Rollklemme oder Infusionspumpe) auf 1 ml/min (ungefähr 25 Tropfen/min) einstellen.

- Dem Patienten in ungefähr einer Stunde60 mlder Infusionslösung verabreichen.

- Die Infusion nach Verabreichung von 60 ml stoppen.

- Es wurden somit 200 mg Itraconazol verabreicht.

- Die Leitungen entsprechend des unten beschriebenen Vorgangs spülen.

Spülvorgang nach Infusion:

Um Kompatibilitätsprobleme zwischen Restmengen von Itraconazol und anderen Arznei­mitteln zu vermeiden, die eventuell später über den selben intravenösen Zugang verabreicht werden, ist der Katheter nach der Infusion gründlich durchzuspülen.

- Die Verbindungsleitung und den Katheter mit 15-20 ml einer separaten sterilen physiologi­schen Kochsalzlösung am Zweiwegehahn, bis vor den 0,2-µm-Zwischenfilter, durchspülen.

- Über einen Zeitraum von 30 sec bis 15 min gleichmäßig spülen.

- Nach dem Spülen Infusions- und Verbindungsleitung sowie Infusionsbeutel entfernen und entsorgen.

- Das Sempera-Infusionsset nicht resterilisieren oder wiederverwenden.

- Um ein Ausfällen zu vermeiden, sollten andere Arzneimittel über den Katheter nur nach dessen Spülung verabreicht werden.

- Bei Verwendung eines Mehrkanal-Katheters dürfen andere Arzneimittel erst verabreicht werden, wenn die Sempera-Infusion beendet und der Katheter gespült wurde.

[spcde-2154832.pdf]

1. Beutel mit isotonischer Natriumchloridlösung 0,9%

2. Sempera 10 mg/ml Konzentrat Ampulle

3. Infusionsleitung mit Tropfenzählkammer (wird nicht mitgeliefert)

4. u. 5. Verbindungsleitung mit Zweiwegehahn und Zwischenfilter

7. Inhaber der Zulassung

JANSSEN-CILAG GmbH

41457 Neuss

Tel.-Nr.: (02137) 955-955

Internet: www.janssen-cilag.de

8. Zulassungsnummer

54832.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Datum der Zulassung: 14.01.2003

Datum der Verlängerung: 21.07.2009

10. Stand der Information

Oktober 2010