Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Serkep 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Suspension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder abgemessene (aus dem Ventil abgegebene) Sprühstoß enthält 25 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 125 Mikrogramm Fluticason-17-propionat. Dies entspricht einer abgegebenen (aus dem Mundrohr abgegebenen) Menge von 21 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 110 Mikrogramm Fluticason-17-propionat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Druckgasinhalation, Suspension

Das Behältnis enthält eine weiße bis cremefarbene Suspension.

Die Behältnisse sind in weiße Kunststoff-Mundrohre gesteckt, die ein Mundstück mit einem integrierten Zerstäuber haben und mit einer hellvioletten Schutzkappe versehen sind.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Serkep ist indiziert für die regelmäßige Behandlung von Asthma bronchiale, bei der die Anwendung einer Kombination von einem langwirksamen Beta2-Agonisten und einem inhalativen Kortikoid angezeigt ist:

-    bei Patienten, die mit inhalativen Kortikoiden sowie kurzwirksamen Beta2-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind

oder

-    bei Patienten, die mit inhalativen Kortikoiden sowie langwirksamen Beta2-Agonisten ausreichend eingestellt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Serkep ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen ab 18 Jahren angezeigt.

Serkep ist nicht für die Anwendung bei Kindern von 12 Jahren oder jünger und bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren vorgesehen.

Dosierung

Art der Anwendung: Zur Inhalation.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es für den Behandlungserfolg erforderlich ist, Serkep täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.

Patienten sollten sich regelmäßig vom Arzt untersuchen lassen, so dass die Dosisstärke von Serkep, die sie erhalten, optimal erhalten und nur nach ärztlichem Rat geändert wird. Die Dosis sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung erreicht wird. Hinweis: Serkep ist nur in zwei Wirkstärken erhältlich, es ist nicht verfügbar in der kleineren Wirkstärke, die 25 Mikrogramm Salmeterol und 50 Mikrogramm Fluticason-17-propionat enthält. Andere auf dem Markt befindliche Kombinationsarzneimittel sind in dieser Wirkstärke erhältlich. Wenn es daher angebracht ist, die Dosis des inhalativen Kortikoids unter 125 Mikrogramm zu titrieren, ist ein Wechsel zu einem alternativen Arzneimittel mit der Fixkombination aus Salmeterol und Fluticason-17-propionat, das eine niedrigere Dosis des inhalativen Kortikoids enthält, erforderlich.

Wird unter zweimal täglicher Inhalation der niedrigsten Dosisstärke von der Kombination eine gute Symptomkontrolle erreicht, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein Kortikoid allein zu inhalieren. Patienten, die einen langwirksamen Beta2-Agonisten benötigen, könnten alternativ auf eine einmal tägliche Inhalation von Serkep heruntertitriert werden, wenn nach Ermessen des Arztes eine Kontrolle des Krankheitsbildes gewährleistet ist. Bei der möglichen Einmaldosierung sollten die Patienten, die in der Vorgeschichte nächtliche Symptome aufweisen, spätabends und die Patienten, die in der Vorgeschichte überwiegend tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.

Serkep sollte nicht bei Patienten mit leichtem Asthma bronchiale angewendet werden. Bei Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma bronchiale kann die Anwendung von Serkep in Betracht gezogen werden; dies jedoch nur, wenn die Symptomkontrolle nicht mit einem Arzneimittel mit kleinerer Wirkstärke des Kortikoids aufrechterhalten werden kann.

Patienten sollte die Dosisstärke von Serkep verordnet werden, die eine für den Schweregrad der Erkrankung geeignete Dosis an Fluticason-17-propionat enthält. Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas benötigen sollte, sind ausreichende Dosierungen eines Beta2-Agonisten und/oder eines Kortikoids zu verschreiben.

Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene ab 18 Jahren:

- 2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 125 Mikrogramm Fluticason-17-propionat.

Bei Erwachsenen mit mittelschwerem Asthma bronchiale (definiert als: Patienten mit täglichen Symptomen, mit täglicher Anwendung von Akutmedikation und mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle besonders wichtig ist, kann eine Kurzzeit-Anwendung von Salmeterol/Fluticason-17-propionat in Form einer Initialbehandlung in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Einstiegsdosierung 2-mal täglich 2 Inhalationen mit 25 Mikrogramm Salmeterol und 50 Mikrogramm Fluticason-17-propionat.

Hinweis: Serkep ist in der niedrigsten erhältlichen Stärke der fixen Kombination nicht verfügbar. Bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma bronchiale sollte für die Initialbehandlung ein alternatives Arzneimittel mit der Fixkombination aus Salmeterol und Fluticason-17-propionat, das eine niedrigere Dosis des inhalativen Kortikoids enthält, verschrieben werden. Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, sollte die Behandlung überprüft und erwogen werden, ob auf die Inhalation mit einem Kortikoid allein reduziert werden kann. Während der schrittweisen Verringerung der Dosierung sollte der Patient regelmäßig kontrolliert werden.

Waren ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt, zeigte sich kein klarer Nutzen der Kombinationsbehandlung gegenüber einer Inhalation von Fluticason-17-propionat allein als Initialbehandlung. Im Allgemeinen bleiben inhalative Kortikoide für die meisten Patienten die erste Behandlungsempfehlung. Serkep ist nicht vorgesehen für die Initialbehandlung bei leichtem Asthma bronchiale. Es wird empfohlen, die geeignete Dosierung eines inhalativen Kortikoids allein festzulegen, bevor eine fixe Kombination bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale eingesetzt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Serkep bei Kindern im Alter von 12 Jahren und jünger und bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Serkep darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Die Benutzung des AeroChamber Plus als Inhalierhilfe zusammen mit Serkep wird bei Patienten empfohlen, die Schwierigkeiten haben oder wahrscheinlich Schwierigkeiten haben werden, das Auslösen des Sprühstoßes mit dem gleichzeitigen Einatmen zu koordinieren. Nur die Inhalationshilfe AeroChamber Plus darf zusammen mit Serkep angewendet werden. Es sollten keine anderen Inhalierhilfen zusammen mit Serkep angewendet werden und Patienten sollten nicht zwischen verschiedenen Typen von Inhalierhilfen wechseln.

Patienten sollten in den richtigen Gebrauch und die entsprechende Pflege ihres Inhalators und ihrer Inhalierhilfe ebenso wie in deren Funktionsweise eingewiesen werden, um die optimale Aufnahme der inhalierten Wirkstoffe in die Lunge zu gewährleisten. Patienten sollten an der Benutzung des gleichen Inhalierhilfentyps festhalten, denn das Wechseln zwischen verschiedenen Typen von Inhalierhilfen kann Änderungen der in die Lunge eingebrachten Dosis nach sich ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die zuvor ein alternatives Arzneimittel und Inhalierhilfe angewendet haben und auf Serkep mit oder ohne AeroChamber Plus Gerät umgestellt werden, sollte immer erneut auf die niedrigste wirksame Dosis titriert werden.

Spezielle Patientengruppen:

Die Dosierung muss bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht speziell angepasst werden. Für die Anwendung von Serkep bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Hinweise zur Anwendung:

Patienten sollen zu einer ordnungsgemäßen Anwendung ihres Inhalators angeleitet werden (siehe Gebrauchsinformation).

Während der Inhalation sollte der Patient vorzugsweise sitzen oder stehen. Der Inhalator wurde für die Anwendung in der vertikalen Position entwickelt.

Test des Inhalators:

Vor der ersten Anwendung des Inhalators sollte der Patient testen, ob er funktioniert. Der Patient sollte die Schutzkappe vom Mundrohr abziehen, indem leicht an beiden Seiten der Kappe gedrückt wird und den Inhalator zwischen Finger und Daumen halten, wobei der Daumen unten am Mundstück liegt. Um sicherzustellen, dass der Inhalator funktioniert, sollten die Patienten ihn kräftig schütteln, das Mundstück von sich weg halten und auf das Behältnis drücken, um einen Sprühstoß auszulösen. Diese Schritte sollten mindestens dreimal wiederholt werden, wobei der Inhalator vor jedem Sprühstoß kräftig geschüttelt werden muss, bis das Zählwerk „120" anzeigt.

Wenn der Inhalator eine Woche oder länger nicht verwendet wurde oder der Inhalator sehr kalt geworden ist (unter 0°C), ist die Schutzkappe vom Mundrohr abzuziehen, der Inhalator kräftig zu schütteln und zwei Sprühstöße in die Luft auszulösen. Jedes Mal, wenn der Inhalator ausgelöst wird, reduziert sich die Zahl am Zählwerk um eins.

Anwendung des Inhalators:

1.    Patienten sollten die Schutzkappe vom Mundrohr durch leichtes Drücken an beiden Seiten der Kappe entfernen.

2.    Patienten sollten den Inhalator einschließlich des Mundrohres, innen und außen, auf das Vorhandensein von losen Fremdkörpern überprüfen.

3.    Patienten sollten den Inhalator kräftig schütteln, um sicher zu stellen, dass mögliche lose Fremdkörper entfernt werden, und die Inhaltsstoffe des Inhalators gleichmäßig durchmischt sind.

4.    Patienten sollten den Inhalator zwischen Fingern und Daumen, mit dem Daumen unter dem Mundstück aufrecht halten.

5.    Patienten sollen so tief wie möglich ausatmen und dann das Mundrohr mit ihren Lippen fest umschließen. Die Patienten sollten angewiesen werden, nicht auf das Mundrohr zu beißen.

6.    Sofort nachdem der Patient beginnt durch den Mund einzuatmen, soll der Wirkstoffbehälter fest nach unten gedrückt werden, um das Arzneimittel freizusetzen, während der Patient gleichzeitig weiterhin gleichmäßig und tief einatmet.

7.    Während die Patienten den Atem anhalten, soll das Mundrohr vom Mund abgesetzt und der Finger oben vom Wirkstoffbehälter genommen werden. Die Patienten sollen den Atem so lange wie möglich anhalten.

8.    Für die zweite Inhalation sollen die Patienten den Inhalator weiterhin aufrecht halten und ungefähr eine halbe Minute warten, bevor sie die Schritte 3. bis 7. wiederholen.

9.    Unmittelbar danach sollen die Patienten die Schutzkappe richtig herum zurück auf das Mundrohr setzen, indem diese bis zum Einrasten fest auf das Mundrohr gedrückt wird. Dazu ist nur leichter Druck erforderlich, bis die Kappe mit einem Klicken in die richtige Position einrastet.

WICHTIGE INFORMATION

Die Patienten sollen die Schritte 5., 6. und 7. sorgfältig und in Ruhe durchführen. Es ist wichtig, mit dem Einatmen so langsam wie möglich zu beginnen, unmittelbar bevor der Inhalator angewendet wird. Patienten sollen für die ersten Male einen Spiegel zu Hilfe nehmen. Wenn sie einen „feinen Nebel” sehen, der oben vom Inhalator oder seitlich aus ihrem Mund kommt, sollen sie noch einmal bei Schritt 3. anfangen.

Die Patienten sollen nach jeder Anwendung dieses Arzneimittels ihren Mund mit Wasser spülen und dieses ausspucken, und/oder sich die Zähne putzen. Dies kann das Auftreten einer ösophagealen Candidiasis und Heiserkeit verhindern helfen.

Patienten sollen sich an den Arzt wenden, wenn das Zählwerk „020" anzeigt, um die Weiterversorgung sicher zu stellen. Das Zählwerk hört bei „000" auf zu zählen, wenn alle Sprühstöße aufgebraucht sind. Der Inhalator ist zu ersetzen, wenn das Zählwerk „000" anzeigt.

Patienten sollten weder versuchen, die Zahl am Zählwerk zu verändern, noch das Zählwerk vom Wirkstoffbehälter zu trennen. Das Zählwerk kann nicht verstellt werden und es ist dauerhaft mit dem Wirkstoffbehälter verbunden.

Reinigung (auch detailliert in der Packungsbeilage beschrieben):

Ihr Inhalator sollte mindestens einmal in der Woche gereinigt werden.

1.    Die Schutzkappe abziehen.

2.    Der Wirkstoffbehälter darf nicht vom Mundrohr getrennt werden.

3.    Wischen Sie das Mundstück und das Mundrohr innen und außen mit einem trockenen Tuch oder Taschentuch ab.

4.    Die Schutzkappe wieder richtig herum zurück auf das Mundrohr setzen. Dazu ist nur leichter Druck erforderlich, bis die Kappe mit einem Klicken in die richtige Position einrastet.

DER INHALATOR DARF NICHT GEWASCHEN ODER IN WASSER GELEGT WERDEN.

4.3 Gegenanzeigen

Serkep ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Serkep sollte nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen eingesetzt werden, für die ein schnell- und kurzwirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalles jederzeit bei sich zu haben.

Der Therapiebeginn mit Serkep sollte nicht während einer Exazerbation erfolgen, oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert.

Während der Behandlung mit Serkep können schwere Asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Serkep verschlimmern.

Eine erhöhte Notwendigkeit zur Anwendung von Bedarfsmedikation (kurzwirksame Bronchodilatatoren) oder eine abgeschwächte Symptomlinderung nach Anwendung der Bedarfsmedikation sind Anzeichen für eine Verschlechterung der Kontrolle des Asthmas und die Patienten sollten erneut ärztlich untersucht werden.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Beschwerden ist potenziell lebensbedrohlich, so dass der Patient dringend von einem Arzt untersucht werden sollte. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikoiddosis in Betracht zu ziehen.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, kann in Betracht gezogen werden, die Dosis von Serkep stufenweise auf die niedrigste wirksame Dosis zu verringern. Während die Dosierung schrittweise erniedrigt wird, ist eine regelmäßige Überprüfung des Patienten wichtig. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Serkep eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Serkep soll wegen des Risikos einer Exazerbation nicht abrupt abgebrochen werden. Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht schrittweise reduziert werden.

Wie alle kortikoidhaltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Serkep bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose und Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen der Luftwege mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung sollte, wenn indiziert, umgehend erfolgen.

Serkep kann in seltenen Fällen Herzrhythmusstörungen, z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern, und bei hohen therapeutischen Dosierungen eine geringe vorübergehende Reduktion des Serumkaliumspiegels verursachen. Deshalb ist Serkep bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unkorrigierter Hypokaliämie oder bei Patienten mit einer Prädisposition zu niedrigen Serumkaliumspiegeln mit Vorsicht anzuwenden.

Es ist sehr selten über einen Anstieg der Blutglucosespiegel berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8), und dies sollte bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.

Wie bei einer anderen Inhalationsbehandlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf schnell wirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Serkep sollte dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Es ist über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer Beta2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikoid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte sind allerdings unter der Inhalationsbehandlung viel weniger wahrscheinlich als unter der oralen Gabe von Kortikoiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom ein, seltener sind eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten einschließlich psychomotorische Überaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) (siehe den unteren Abschnitt zu Kindern und Jugendlichen zur weiteren Information bezüglich systemischer Effekte von inhalativen Kortikoiden bei Kindern und Jugendlichen). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Kortikoids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrecht erhalten werden kann.

Die Inhalation von hohen Dosierungen inhalativer Kortikoide über einen längeren Zeitraum kann zu einer Nebennierenrindensuppression und einer akuten adrenalen Krise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierenrindensuppression und einer akuten adrenalen Krise wurden auch bei Dosen zwischen 500 und weniger als 1000 Mikrogramm Fluticason-17-propionat beschrieben. Eine akute adrenale Krise kann möglicherweise durch Umstände wie Verletzungen, eine Operation, Infektionen oder jede schnelle Dosisreduktion ausgelöst werden. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübung, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen einer geplanten Operation sollte eine zusätzliche systemische Gabe von Kortikoiden in Betracht gezogen werden.

Die systemische Aufnahme von Salmeterol und Fluticason-17-propionat erfolgt hauptsächlich über die Lunge. Da die Anwendung einer Inhalierhilfe zusammen mit einem Dosier-Aerosol die Wirkstoffaufnahme in die Lunge erhöhen kann, wird darauf hingewiesen, dass dies möglicherweise zu einem erhöhten Risiko von systemischen Nebenwirkungen führen kann. Pharmakokinetische Daten nach einer Einmalanwendung haben gezeigt, dass die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol und Fluticason-17-propionat bei Anwendung der AeroChamber Plus Inhalierhilfe mit einer fixen Kombinationsgabe aus Salmeterol und Fluticason-17-propionat bis auf das Doppelte gegenüber der Anwendung mit der Volumatic Inhalierhilfe ansteigen kann.

Eine Inhalationsbehandlung mit Fluticason-17-propionat sollte den Bedarf an oralen Kortikoiden verringern. Die Umstellung von oral kortikoidpflichtigen Patienten auf die Inhalationsbehandlung und ihre anschließende Betreuung erfordern eine sorgfältige Überwachung, da sich die durch eine langfristige systemische Kortikoidtherapie eingeschränkte Nebennierenrindenfunktion nur allmählich normalisiert. Deshalb sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht behandelt werden und die Nebennierenrindenfunktion ist regelmäßig zu kontrollieren. Patienten, die in der Vorgeschichte eine Notfall-Kortikoidbehandlung in hoher Dosierung benötigten, sind ebenfalls gefährdet. An die Möglichkeit einer verbliebenen Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion sollte in Notfallsituationen und besonderen Stresssituationen immer gedacht werden und die Anwendung einer angemessenen Kortikoidtherapie muss in Betracht gezogen werden. Das Ausmaß der Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion kann es erforderlich machen, vor der Wahl der Behandlung den Rat eines Spezialisten einzuholen.

Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticason-17-propionat erheblich erhöhen. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer KortikoidNebenwirkungen. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei Kombination von Fluticason-17-propionat mit anderen potenten Inhibitoren des Enzyms CYP3A (siehe Abschnitt 4.5).

In einer 3-jährigen Studie wurde bei Patienten mit COPD, die Salmeterol und Fluticason-17-propionat als fixe Kombination mit dem Diskus/Accuhaler angewendet haben, vermehrt über Infektionen der unteren Atemwege berichtet (insbesondere Pneumonie und Bronchitis) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie hatten ältere Patienten, Patienten mit einem geringeren Body-Mass-Index (< 25 kg/m²) und Patienten mit sehr schwerer Erkrankung (FEVi < 30 % des Normwertes), unabhängig von der Behandlung, das größte Risiko, eine Pneumonie zu entwickeln. Ärzte sollten bei Patienten mit COPD aufmerksam bleiben hinsichtlich der möglichen Entwicklung einer Pneumonie und anderer Infektionen der unteren Atemwege, da sich das klinische Erscheinungsbild solcher Infektionen und einer Exazerbation häufig überschneidet.

Wenn ein Patient mit schwerer COPD eine Pneumonie entwickelt hat, sollte die Behandlung mit Serkep überprüft werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Serkep wurde bei COPD-Patienten nicht nachgewiesen. Daher ist Serkep nicht für die Behandlung von COPD-Patienten angezeigt.

Daten aus einer großen klinischen Studie („Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial", SMART) weisen darauf hin, dass afro-amerikanische Patienten unter Salmeterol ein höheres Risiko für schwere atemwegsbedingte Ereignisse oder Todesfälle haben als unter Placebo (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht bekannt, ob dies auf pharmakogenetische oder andere Faktoren zurückzuführen ist. Patienten mit schwarz-afrikanischer oder afro-karibischer Abstammung sollten daher aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat zu suchen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese unter der Anwendung von Serkep verschlechtern.

Die gleichzeitige systemische Anwendung von Ketoconazol erhöht die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol in hohem Maße. Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz von systemischen Wirkungen (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls und Palpitationen) führen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren sollte deshalb vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Behandlung mit Salmeterol nicht überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Besonders gefährdet sind Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die hohe Dosierungen von Fluticason-17-propionat (typischerweise > 1000 Mikrogramm pro Tag) inhalieren. Systemische Effekte können auftreten, besonders, wenn hohe Dosen über lange Zeiträume verschrieben werden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, eine akute adrenale Krise und Wachstumsverzögerung sowie seltener eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten einschließlich psychomotorische Überaktivität, Schlafstörungen,

Angst, Depression oder Aggression bei Kindern und Jugendlichen ein. Es wird angeraten, das Kind oder den Jugendlichen an einen Pädiater mit zusätzlicher Facharztausbildung in der Pneumologie zu überweisen.

Es wird empfohlen, die Körpergröße von Kindern, die unter einer Dauerbehandlung mit einem inhalativen Kortikoid stehen, regelmäßig zu messen. Die Dosis des inhalativen Kortikoids sollte auf die niedrigste Dosis reduziert werden, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann. Hinweis: Serkep ist nur in zwei Wirkstärken erhältlich, es ist nicht verfügbar in der kleineren Wirkstärke, die 25 Mikrogramm Salmeterol und 50 Mikrogramm Fluticason-17-propionat enthält, die für Kinder vorgesehen ist. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Serkep bei Kindern im Alter von 12 Jahren und jünger und bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es liegen dazu keine Daten vor. Serkep darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Beta-Blocker können die Wirkung von Salmeterol schwächen oder ihr entgegen wirken. Die Anwendung sowohl von nicht selektiven als auch selektiven Beta-Blockern sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale vermieden werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. Eine potentiell schwere Hypokaliämie kann aus einer Beta2-Agonisten-Therapie resultieren. Besondere Vorsicht ist bei akutem, schwerem Asthma bronchiale angeraten, da diese Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln kann einen potenziell additiven Effekt haben.

Fluticason- 17-propionat

Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch das Cytochrom P450 3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentrationen von Fluticason-17-propionat erreicht. Daher sind durch Fluticason-17-propionat vermittelte, klinisch signifikante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden erhöhten 2-mal täglich 100 mg Ritonavir (ein hochpotenter Inhibitor des Cytochrom P450 3A4) die Plasmakonzentrationen von nasal appliziertem Fluticason-17-propionat um mehrere hundert Mal, mit der Folge deutlich reduzierter Serum-Kortisolspiegel. Für die inhalative Anwendung von Fluticason-17-propionat liegen entsprechende Informationen nicht vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticason-17-propionat zu erwarten. Es wurde über Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko systemischer Kortikoid-Nebenwirkungen nicht überwiegt.

In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, ein etwas weniger potenter Inhibitor von CYP3A, die Fluticason-17-propionat-Exposition nach einer einzelnen Inhalation um 150 %. Dies reduzierte, im Vergleich mit Fluticason-17-propionat alleine, das Kortisol im Plasma stärker. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten Inhibitoren von CYP3A, wie z. B. Itraconazol, und moderaten Inhibitoren von CYP3A, wie z. B. Erythromycin ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Fluticason-17-propionat-Exposition und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Deshalb ist Vorsicht geboten, und eine Langzeitbehandlung mit solchen Arzneimitteln sollte, wenn möglich, vermieden werden.

Salmeterol

Potente CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg oral einmal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhalativ zweimal täglich) zeigte bei 15 Probanden über 7 Tage einen deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC). Dies kann zu einem Anstieg der Inzidenz von anderen systemischen Wirkungen der Behandlung mit Salmeterol (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls und Palpitationen) führen, verglichen zu einer Behandlung mit Salmeterol und Ketoconazol allein (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Auswirkungen wurden im Hinblick auf den Blutdruck, den Herzschlag sowie den Glucose- und Kaliumspiegel im Blut nicht beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol erhöhte nicht die Eliminationshalbwertszeit oder die Akkumulation von Salmeterol nach wiederholter Anwendung.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das potenziell erhöhte Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Behandlung mit Salmeterol nicht überwiegt. Ein ähnliches Wechselwirkungsrisiko kann sich möglicherweise mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol,

Telithromycin, Ritonavir) ergeben.

Moderate CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg oral/dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhalativ/zweimal täglich) zeigte bei 15 Probanden über 6 Tage eine geringe, aber nicht statistisch signifikante Erhöhung der Verfügbarkeit von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen verbunden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung am Menschen vor. In Tierstudien ergaben sich jedoch keine Hinweise von Effekten von Salmeterol oder Fluticason-17-propionat auf die Fertilität.

Schwangerschaft

Die vorhandenen Daten von schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaften) lassen auf keine Missbildungen oder fetal/neonatale Toxizität von Salmeterol und Fluticason-17-propionat schließen. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität nach der Anwendung von Beta2-Rezeptoragonisten und Kortikoiden (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Serkep bei Schwangeren sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fötus.

Bei der Behandlung von Schwangeren sollte die niedrigste wirksame Dosis von Fluticason-17-propionat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticason-17-propionat/Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Studien haben gezeigt, dass sowohl Salmeterol als auch Fluticason-17-propionat und ihre Metaboliten in die Milch von Rattenweibchen übergehen.

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge, die gestillt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist zu entscheiden, entweder abzustillen oder die Anwendung von Serkep zu beenden, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden muss.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Serkep hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Da Serkep Salmeterol und Fluticason-17-propionat enthält, können diejenigen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass zusätzliche Nebenwirkungen nach einer gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Salmeterol oder Fluticason-17-propionat auftraten, sind nachfolgend aufgeführt, geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Häufigkeiten wurden aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet. Das Auftreten in der Placebo-Gruppe wurde nicht berücksichtigt.

Systemorganklassen	Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und	Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und	Häufig
parasitäre Erkrankungen	Rachenraum
	Pneumonie	Häufig13
	Bronchitis	Häufig1,3
	Candidose des Oesophagus	Selten
Erkrankungen des	Überempfindlichkeitsreaktionen mit
Immunsystems	den folgenden Erscheinungen:
	Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautbeteiligung	Gelegentlich
	Angioödem (überwiegend faziales und oropharyngeales Ödem)	Selten
	Atembeschwerden (Dyspnoe)	Gelegentlich
	Atembeschwerden (Bronchospasmus)	Selten
	Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Schock	Selten
Endokrine Erkrankungen	Cushing Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Verminderung der Knochendichte	Selten4
Stoffwechsel- und	Hypokaliämie	Häufig3
Ernährungsstörungen	Hyperglykämie	Gelegentlich4
Psychiatrische Erkrankungen	Angstzustände	Gelegentlich
	Schlafstörung	Gelegentlich
	Verhaltensänderungen, einschließlich psychomotorische Hyperaktivität und Reizbarkeit (überwiegend bei Kindern)	Selten
	Depression, Aggression (überwiegend bei Kindern)	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz	Sehr häufig1
	Tremor	Gelegentlich

Durch den Fluticason-17-propionat-Anteil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum und, selten, im Oesophagus, auftreten. Sowohl Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidiasis in Mund und Hals kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung des Inhalators der Mund mit Wasser ausgespült bzw. gegurgelt wird. Bei symptomatischer Candidiasis in Mund und Hals empfiehlt sich die lokale Behandlung mit einem gegen diese Pilzerkrankung wirksamen Arzneimittel. Die Anwendung von Serkep sollte währenddessen fortgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression und Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen ein (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angstzustände, Schlafstörungen und Verhaltensänderungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen sind keine Daten zur Überdosierung mit Serkep verfügbar. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den Einzelwirkstoffen aufgeführt:

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindel, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Behandlung mit Serkep aufgrund einer Überdosierung des Beta-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Kortikoid-Ersatzbehandlung in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, und deshalb sollten die Serumkaliumspiegel kontrolliert werden. Eine Kaliumsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden.

Akute Überdosierung: Die kurzzeitige Inhalation von höheren als den therapeutisch empfohlenen Dosierungen von Fluticason-17-propionat kann zu einer zeitweiligen Suppression der Nebennierenrindenfunktion führen. Diese erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weniger Tage wieder hergestellt ist, wie durch Plasma-Kortisol-Messungen belegt wurde.

Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticason-17-propionat: Die NebennierenReserve sollte kontrolliert werden und eine Behandlung mit einem systemischen Kortikoid kann notwendig sein. Wenn eine Stabilisierung eingetreten ist, sollte die Behandlung mit einem inhalativen Kortikoid bei empfohlener Dosierung fortgeführt werden. Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer Nebennierenrindensuppression.

In den Fällen einer akuten als auch chronischen Überdosierung mit Fluticason-17-propionat sollte die Behandlung mit Serkep in einer geeigneten Dosierung zur Kontrolle der Symptome weiter fortgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen; inhalative Sympathomimetika ATC-Code: R03AK06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Serkep enthält Salmeterol und Fluticason-17-propionat, die verschiedene

Wirkmechanismen haben.

Die beiden Wirkmechanismen werden im Folgenden dargestellt:

Salmeterol:

Salmeterol ist ein selektiver und langwirksamer (12 Stunden) Beta2-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Seite des Rezeptors bindet.

Salmeterol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirksame Beta2-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.

Fluticason- 17-propionat:

Das Kortikoid Fluticason-17-propionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine antientzündliche Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und Exazerbationen, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikoidtherapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Prüfungen mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat bei Patienten mit Asthma bronchiale

Eine 12-monatige Studie („Gaining Optimal Asthma Control", GOAL) an 3416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Fluticason-17-propionat mit dem inhalativen Kortikoid Fluticason-17-propionat allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis des inhalativen Kortikoids allein und die Dosis der Kombination wurden alle 12 Wochen bis zum Erreichen einer ^{1 2}vollständigen Asthmakontrolle oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die Ergebnisse von GOAL zeigten, dass unter Behandlung mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat mehr Patienten eine Asthmakontrolle erreichten als Patienten unter dem inhalativen Kortikoid allein und diese Kontrolle wurde bei einer niedrigeren Kortikoiddosis erreicht.

Die Gesamtstudienergebnisse zeigten Folgendes:

Patienten (in Prozent), die über 12 Monate *Gute Asthmakontrolle und ‘‘Vollständige Asthmakontrolle erreichten
Behandlung vor Studienbeginn	Salmeterol/FP		F	3
	Gute Kontrolle	Vollständige Kontrolle	Gute Kontrolle	Vollständige Kontrolle
Keine ICS (kurzwirksame Beta2-Agonisten allein)	78 %	50 %	70 %	40 %
Niedrig dosierte ICS (< 500 Mikrogramm BDP oder entsprechende Dosis eines anderen ICS/Tag)	75 %	44 %	60 %	28 %
Mittlere Dosis ICS (> 500-1000 Mikrogram m BDP oder entsprechende Dosis eines anderen ICS/Tag)	62 %	29 %	47 %	16 %
Gemittelte Ergebnisse über die 3 Behandlungsstufen	71 %	41 %	59 %	28 %

* Gute Asthmakontrolle; < 2 Tage mit Symptom-Score größer 1 (Symptom-Score 1 ist definiert als „Symptome während eines kurzen Zeitraumes am Tag"), Gebrauch von kurzwirksamen Beta2-Agonisten an < 2 Tagen oder < 4-mal in der Woche oder Peak-Flow Morgenwert > 80 % des persönlichen Bestwertes, und kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

** Vollständige Asthmakontrolle; keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen Beta2-Agonisten, Peak-Flow Morgenwert > 80 % des persönlichen Bestwertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Salmeterol/Fluticason-17-propionat 50/100 pg bei 2-mal täglicher Inhalation als Initialbehandlung bei Patienten mit mittelschwerem Asthma bronchiale, für die eine schnelle Asthmakontrolle als essenziell erachtet wird, in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Studie an 318 Patienten mit persistierendem Asthma im Alter von mindestens 18 Jahren wurde die Sicherheit und Verträglichkeit einer Anwendung von 2-mal täglich 2 Inhalationen (doppelte Dosierung) Salmeterol/Fluticason-17-propionat über 2 Wochen untersucht. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen der jeweiligen Wirkstärke von Salmeterol/Fluticason-17-propionat für bis zu 14 Tage zu einem geringen Anstieg der durch Beta-Agonisten verursachten Nebenwirkungen führte (Tremor: 1 Patient [1 %] versus 0; Palpitationen: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]; Muskelkrämpfe: 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) und dass eine ähnliche Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet wurde, die auf die Anwendung von inhalativen Kortikoiden zurückzuführen ist (z. B. orale Candidiasis: 6 [6 %] versus 16 [8 %]; Heiserkeit: 2 [2 %] versus 4 [2 %]), verglichen mit der Anwendung einer Inhalation 2-mal täglich. Der geringe Anstieg der durch Beta-Agonisten verursachten Nebenwirkungen sollte berücksichtigt werden, wenn eine Verdoppelung der Dosierung von Salmeterol/Fluticason-17-propionat bei erwachsenen Patienten, die eine zusätzliche kurzfristige (bis zu 14-tägig) inhalative Kortikoidtherapie benötigen, vom Arzt in Betracht gezogen wird.

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

SMART war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, Parallelgruppenstudie in den USA über 28 Wochen. In dieser Studie wurden randomisiert 13176 Patienten einer Behandlung mit Salmeterol (50 Mikrogramm 2-mal täglich) und 13179 Patienten Placebo zugeordnet, jeweils zusätzlich zu ihrer üblichen AsthmaTherapie. In die Studie wurden Patienten mit Asthma eingeschlossen, die 12 Jahre oder älter waren und zu diesem Zeitpunkt Asthma-Medikamente (aber keine langwirksamen Beta2-Sympathomimetika) anwendeten. Eine Basistherapie mit ICS wurde zu Studienbeginn dokumentiert, war aber in der Studie nicht gefordert. Primärer Endpunkt in SMART war die Gesamtanzahl der atemwegsbedingten Todesfälle und atemwegsbedingten lebensbedrohlichen Ereignisse.

Haupt-Ergebnisse SMART: Primärer Endpunkt

Patientengruppe	Anzahl de Endpunkte Patien	r primären reignisse / enzahl	Relatives Risiko (95 % Konfidenzintervall)
	Salmeterol	Placebo
Alle Patienten	50/13176	36/13179	1,40 (0,91; 2,14)
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	23/6127	19/6138	1,21 (0,66; 2,23)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	27/7049	17/7041	1,60 (0,87; 2,93)
Afro-amerikanische Patienten	20/2366	5/2319	4,10 (1,54; 10,90)
(Die Risiko-Angaben in Fet Haupt-Ergebnisse von SMa zu Studienbeginn: Sekund<	ttdruck sind statistisch signifikant bei 95 % Konfidenzintervall.) RT in Abhängigkeit von der Anwendung inhalativer Steroide re Endpunkte
Patientengruppe	Anzahl der sekundären Endpunktereignisse / Patientenzahl		Relatives Risiko (95 % Konfidenzintervall)
	Salmeterol	Placebo
Atemwegsbedingte Todesfälle
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	10/6127	5/6138	2,01 (0,69; 5,86)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	14/7049	6/7041	2,28 (0,88; 5,94)
Gesamtzahl Asthma-bedingter Todesfälle und lebensbedrohlicher Ereignisse
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	16/6127	13/6138	1,24 (0,60; 2,58)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	21/7049	9/7041	2,39 (1,10; 5,22)
Asthma-bedingte Todesfälle
Patienten, die inhalative Steroide anwendeten	4/6127	3/6138	1,35 (0,30; 6,04)
Patienten, die keine inhalativen Steroide anwendeten	9/7049	0/7041	*

[*= konnte nicht berechnet werden, da in der Placebo-Gruppe keine entsprechenden Ereignisse eingetreten waren. Die Risikoangaben in Fettdruck sind statistisch signifikant (95 % Konfidenzintervall)]. Die sekundären Endpunkte in der obigen Tabelle erreichten statistische Signifikanz in der Gesamt-Population. Die sekundären Endpunkte der „Gesamtzahl von Todesfällen und lebensbedrohlichen Ereignissen jeglicher Ursache", „Todesfällen jeglicher Ursache" und „Krankenhauseinweisungen jeglicher Ursache" erreichten keine statistische Signifikanz in der Gesamt-Population.

Kinder und Jugendliche

In der Studie SAM101667 bei 158 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit symptomatischem Asthma ist die Kombination von Salmeterol/Fluticason-17-propionat ebenso wirksam wie die Verdoppelung der Dosis von Fluticason-17-propionat bezogen auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion. Diese Studie war nicht dafür vorgesehen, die Wirkung auf Exazerbationen zu untersuchen.

In einer randomisierten Studie bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren [n = 428] wurde Salmeterol/Fluticason-17-propionat Diskus (50/100 Mikrogramm, eine Inhalation zweimal täglich) mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat Dosier-Aerosol (25/50 Mikrogramm, zwei Inhalationen zweimal täglich) über eine 12-wöchige Behandlungsphase verglichen. Die adjustierten mittleren Veränderungen vom Ausgangswert des exspiratorischen Spitzenfluss am Morgen waren über die Wochen 1 bis 12 37,7 l/min in der Diskus-Gruppe und 38,6 l/min in der Dosier-Aerosol-Gruppe. Verbesserungen hinsichtlich der Tage und Nächte ohne Bedarfsmedikation und Symptome konnten ebenfalls in beiden Behandlungsgruppen beobachtet werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach inhalativer Anwendung von Salmeterol und Fluticason-17-propionat in Kombination war die Pharmakokinetik jedes einzelnen Bestandteils mit der Kinetik vergleichbar, die sich bei voneinander getrennter Anwendung ergab. Daher kann bei der Beurteilung der Pharmakokinetik jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.

Salmeterol

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentrationen (ca. 200 pg/ml oder weniger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.

Fluticason- 17-propionat

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhaliertem Fluticason-17-propionat bei Probanden liegt im Bereich von ca. 5 bis 11 % der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät. Bei Patienten mit Asthma bronchiale ist ein geringeres Ausmaß der systemischen Exposition von inhaliertem Fluticason-17-propionat beobachtet worden.

Die systemische Aufnahme findet hauptsächlich über die Lungen statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des vorsystemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.

Fluticason-17-propionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 91 %.

Fluticason-17-propionat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäurederivat. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden.

Die renale Clearance von Fluticason-17-propionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unveränderten Wirkstoffen in die Fäzes ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Bei 31 Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit leichtem Asthma wurde die Wirkung einer 21-tägigen Behandlung mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat Dosier-Aerosol 25 pg/50 pg (2-mal täglich 2 Sprühstöße mit oder ohne Inhalierhilfe) oder mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat Diskus 50 pg/100 pg (2-mal täglich 1 Inhalation) ausgewertet. Die systemische Verfügbarkeit von Fluticason-17-propionat war für das Salmeterol/Fluticason-17-propionat Dosier-Aerosol, in der Anwendung zusammen mit der Inhalierhilfe, (107 pg h/ml [95 % CI: 45,7; 252,2]) vergleichbar mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat Diskus (138 pg h/ml [95 % CI: 69,3; 273,2]), aber geringer für Salmeterol/Fluticason-17-propionat Dosier-Aerosol (24 pg h/ml [95 % CI: 9,6; 60,2]). Die systemische Verfügbarkeit von Salmeterol war für das Salmeterol/Fluticason-17-propionat Dosier-Aerosol, Salmeterol/Fluticason-17-propionat Dosier-Aerosol mit Inhalierhilfe und für Salmeterol/Fluticason-17-propionat Diskus vergleichbar (126 pg h/ml [95 % CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95 % CI: 54, 200] und 110 pg h/ml [95 % CI: 55, 219]).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Menschen, die sich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit Salmeterol und Fluticason-17-propionat, unabhängig voneinander eingesetzt, ableiten lassen, waren verstärkte pharmakologische Wirkungen.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien zeigte sich, dass Kortikoide Missbildungen hervorrufen können (Gaumenspalten, Skelettfehlbildungen). Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Präklinische Studien mit Salmeterol ergaben nur bei hoher Exposition Hinweise auf eine embryofötale Toxizität. Bei Ratten wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Fluticason-17-propionat in Dosierungen, die bekanntlich mit Kortikoid-induzierten Anomalien verbunden sind, ein erhöhtes Auftreten von Transpositionen der Nabelschnurarterien (Arteria umbilicalis) sowie eine unvollständige Ossifikation des Os occipitale festgestellt.

Das FCKW-freie Treibmittel Norfluran zeigte bei einer großen Anzahl von Tierspezies, die über Zeiträume von 2 Jahren täglich exponiert wurden, in sehr hohen Dampfkonzentrationen, die weit über denen lagen, denen Patienten möglicherweise ausgesetzt sind, keine toxischen Effekte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Norfluran

Ethanol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Der Behälter enthält eine unter Druck stehende Flüssigkeit. Vor Temperaturen über 50°C und direkter Sonnenbestrahlung schützen. Den Behälter nicht durchbohren oder verbrennen, auch wenn er leer ist.

Wie bei den meisten inhalativen Arzneimitteln in Druckbehältern kann die therapeutische Wirkung dieser Arzneimittel abnehmen, wenn der Behälter kalt ist.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Suspension ist in einem innen lackierten 16 ml Aluminium-Druckbehälter enthalten, der mit einem Dosierventil versiegelt ist. Die Wirkstoffbehälter werden in weiße KunststoffMundrohre gesteckt, die ein Mundstück mit einem integrierten Zerstäuber haben und mit einer hellvioletten Schutzkappe versehen sind. Der Behälter ist mit einem Zählwerk versehen, das die Anzahl der verbleibenden Sprühstöße des Arzneimittels anzeigt. Die Zahl erscheint in einem Fenster an der Rückseite des Kunststoff-Mundrohres. Ein Druckbehälter gibt 120 Sprühstöße ab.

Die Inhalatoren sind in Faltschachteln eingepackt und enthalten:

1 Inhalator mit 120 Sprühstößen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.

Mylan dura GmbH Wittichstr. 6 64295 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMER

91143.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

08.06.2015

10.    STAND DER INFORMATION

Juni 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

Gute Asthmakontrolle wurde mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat schneller als mit inhalativem Kortikoid (ICS) allein erreicht. Die Behandlungszeit, bis 50 % der Patienten

2

erstmals eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug bei den mit Salmeterol/Fluticason-17-propionat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten 37 Tage. In der Subgruppe der steroid-naiven Patienten betrug die Behandlungszeit bis zur oben beschriebenen Asthmakontrolle bei den mit Salmeterol/ Fluticason-17-propionat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten Patienten 23 Tage.