1. Bezeichnung des Arzneimittels

Seroxat Suspension

Wirkstoff:Paroxetinhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Suspension enthält 2,29 mg Paroxetinhydrochlorid, entsprechend 2 mg Paroxetin.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1

3. Darreichungsform

Suspension

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Depressive Erkrankungen

Generalisierte Angststörung

Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie

Soziale Phobie

Posttraumatische Belastungsstörung

Zwangsstörung

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Seroxat Suspension sollte einmal täglich, zusammen mit dem Frühstück, eingenommen (getrunken) werden. Auch bei Verordnung einer höheren Seroxatdosis sollte die gesamte verordnete Menge an Suspension mit dem morgendlichen Frühstück eingenommen werden (Handhabung siehe unter 6.6).

Depressive Erkrankungen:

Die empfohlene Dosis beträgt 10 ml Seroxat Suspension (entsprechend 20 mg Paroxetin) pro Tag. Bei einigen Patienten kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein. Diese sollte schrittweise je nach Bedarf in 10-mg-Schritten (entsprechend 5 ml Seroxat Suspension) erfolgen bis zu einer Maximaldosierung von 50 mg Paroxetin (entsprechend 25 ml Seroxat Suspension) pro Tag. Die Dosierung sollte 2 bis 3 Wochen nach Einleitung der Therapie überprüft und, falls notwendig, angepasst werden. Danach richten sich weitere Dosisänderungen nach dem klinischen Verlauf.

Generalisierte Angststörung / Soziale Phobie / Posttraumatische Belastungsstörung:

Die empfohlene Dosis beträgt 10 ml Seroxat Suspension (entsprechend 20 mg Paroxetin) pro Tag. Bei Patienten, die auf eine 20 mg Dosis nicht ansprechen, kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein. Diese sollte schrittweise je nach Bedarf in 10-mg-Schritten (entsprechend 5 ml Seroxat Suspension) erfolgen bis zu einer Maximaldosierung von 50 mg Paroxetin (entsprechend 25 ml Seroxat Suspension) pro Tag.

Panikstörung:

Die empfohlene Dosis beträgt 20 ml Seroxat Suspension (entsprechend 40 mg Paroxetin) pro Tag. Die Anfangsdosis sollte 5 ml Seroxat Suspension (entsprechend 10 mg Paroxetin) pro Tag betragen und sollte wöchentlich — in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Therapie — in 10-mg-Schritten (entsprechend 5 ml Seroxat Suspension) gesteigert werden. Bei einigen Patienten kann eine Dosiserhöhung bis auf maximal 30 ml Seroxat Suspension (entsprechend 60 mg Paroxetin) pro Tag von Nutzen sein.

Eine niedrige Anfangsdosis wird empfohlen, um das Risiko einer initialen Verschlechterung der Paniksymptomatik, die in der Frühphase der Behandlung der Panikstörung auftreten kann, zu minimieren.

Hinweis:

Eine klinische Studie hat gezeigt, dass bei der Behandlung der Panikstörung die Kombination einer Seroxat-Therapie mit kognitiver Verhaltenstherapie signifikant wirksamer ist als kognitive Verhaltenstherapie allein.

Zwangsstörung:

Die empfohlene Dosis beträgt 20 ml Seroxat Suspension (entsprechend 40 mg Paroxetin) pro Tag. Die Anfangsdosis sollte 10 ml Seroxat Suspension (entsprechend 20 mg Paroxetin) pro Tag betragen und kann wöchentlich in 10-mg-Schritten (entsprechend 5 ml Seroxat Suspension) gesteigert werden. Bei einigen Patienten kann eine Dosiserhöhung bis auf maximal 30 ml Seroxat Suspension (entsprechend 60 mg Paroxetin) pro Tag von Nutzen sein.

Ältere Patienten:

Die Anfangsdosis sollte entsprechend obigen Dosierungsempfehlungen gewählt werden und kann bis auf 20 ml Seroxat Suspension (entsprechend 40 mg Paroxetin) pro Tag gesteigert werden.

Nieren- oder Leberschäden:

Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 30 ml/min) oder einer schweren Leberinsuffizienz kommt es zu erhöhten Paroxetin-Plasmakonzentrationen. In diesen Fällen sollte niedrig dosiert werden. Bei anhaltenden Erhöhungen der Leberfunktionswerte sollte das Absetzen von Seroxat Suspension erwogen werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Seroxat Suspension und einem Enzymhemmer (z.B. Cimetidin) sollte eine Dosis im unteren Dosierungsbereich in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Gabe von enzymaktivitätsfördernden Arzneimitteln (z.B. Phenytoin) ist zu Therapiebeginn keine Dosisanpassung erforderlich. Jede weitere Dosisanpassung sollte durch die klinische Wirkung (Verträglichkeit und Wirksamkeit) bestimmt werden.

Die Therapiedauer mit Seroxat Suspension sollte dem Krankheitsverlauf angepasst werden. Es wird generell empfohlen, die Behandlung mit einem Antidepressivum über einen ausreichenden Zeitraum — häufig über mehrere Monate — durchzuführen.

Entsprechend einer WHO-Empfehlung sollte eine antidepressive Therapie mindestens 6 Monate nach Eintreten einer deutlichen Besserung fortgesetzt werden. Für die Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung, generalisierten Angststörung, Zwangsstörung bzw. der Panikstörung kann eine noch längere Behandlungsdauer erforderlich sein.

Es liegen klinische Daten vor, die eine anhaltende Wirksamkeit von Paroxetin bei der Behandlung der Zwangsstörung bzw. der Panikstörung über 1 Jahr, bei der Behandlung der generalisierten Angststörung über 8 Monate, belegen. Paroxetin war ebenfalls wirksam bei der Rückfallsprophylaxe in diesen Störungen.

Bei der Behandlung der sozialen Phobie zeigen Daten aus offenen Studien eine Wirksamkeit von Paroxetin über einen Zeitraum von mindestens 9 Monaten.

Bei der Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung liegen derzeit klinische Daten über einen Zeitraum von 12 Wochen vor; daher sollte der Arzt bis zum Vorliegen von Langzeitdaten den individuellen Nutzen der Langzeittherapie in regelmäßigen Abständen überprüfen.

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Paroxetin oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.

Seroxat Suspension darf nicht gleichzeitig mit Serotonin-Präkursoren (L-Tryptophan, Oxitriptan) eingenommen werden.

Seroxat Suspension darf nicht in Kombination mit MAO-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit MAO-Hemmern eingenommen werden. Danach sollte die Seroxat-Behandlung vorsichtig begonnen und die Dosis stufenweise bis zur optimalen Wirkung gesteigert werden. Eine Therapie mit MAO-Hemmern darf nicht innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit Seroxat Suspension begonnen werden.

Seroxat Suspension darf nicht in Kombination mit Thioridazin eingenommen werden. Paroxetin hemmt das hepatische Cytochrom P-450-Enzym CYP2D6. Die Hemmung von CYP2D6 kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Thioridazin, welches ebenfalls über dieses Enzym verstoffwechselt wird, führen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sind von der Behandlung mit Seroxat Suspension auszuschließen, weil bei dieser Altersgruppe noch keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen.

Bei Patienten mit manischen Episoden in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit Epilepsie sollte Seroxat Suspension nur mit Vorsicht angewendet werden. Beim Auftreten von Krampfanfällen sollte das Präparat abgesetzt werden.

Seroxat Suspension sollte ebenfalls nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die bereits Neuroleptika erhalten, da in diesem Zusammenhang über das Auftreten von Symptomen berichtet wurde, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten.

Paroxetin wirkt nicht allgemein dämpfend. Gegebenenfalls kann bei akut suizidgefährdeten Patienten sowie bei solchen Patienten, die unter ausgeprägten Unruhezuständen und Schlaflosigkeit leiden, eine allgemein dämpfende Zusatztherapie erforderlich sein.

Patienten, die einer Elektro-Krampf-Therapie unterzogen werden, sollten mangels ausreichender Erfahrungen nur unter besonderer Vorsicht mit Paroxetin behandelt werden.

Paroxetin kann in seltenen Fällen Mydriasis verursachen. Seroxat Suspension sollte deshalb nur mit Vorsicht an Patienten mit Engwinkelglaukom verabreicht werden.

Selten wurde über Hyponatriämie, vorwiegend bei älteren Patienten, berichtet. Die Hyponatriämie war im Allgemeinen nach Absetzen von Paroxetin reversibel.

Patienten mit schwerer Leber- und Niereninsuffizienz sollten nur unter sorgfältiger Kontrolle mit Paroxetin behandelt werden (Dosierungsanleitung beachten).

Bei Patienten mit kardialer Anamnese sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.

Es wurde selten über Blutungen wie Ekchymosen, gynäkologische Hämorrhagien, gastrointestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen nach Behandlung mit Paroxetin berichtet. Seroxat Suspension sollte deshalb mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die zusätzlich mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Risiko für Blutungen erhöhen (z.B. orale Antikoagulantien, Arzneimittel, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen wie nichtsteroidale Antirheumatika und Acetylsalicylsäure) und bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung oder solchen mit prädisponierenden Faktoren.

Seroxat Suspension enthält Methyl- und Propyl(4-hydroxybenzoat) (Parabene).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Metabolisierung und Pharmakokinetik von Paroxetin können durch die Aktivierung oder Hemmung arzneimittelabbauender Enzyme beeinflusst werden. So kann z.B. die gleichzeitige Gabe von Cimetidin den Abbau des Wirkstoffs von Seroxat Suspension verzögern, was zu einer Erhöhung der Paroxetin-Plasma-Konzentration führen kann (s. Dosierungsanleitung).

Paroxetin hemmt das hepatische Cytochrom P-450-Enzym CYP2D6. Die Hemmung von CYP2D6 kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, die ebenfalls über dieses Enzym verstoffwechselt werden, führen.

Wechselwirkungen mit folgenden Arzneimitteln können daher nicht ausgeschlossen werden:

- trizyklische Antidepressiva (z.B. Nortriptylin, Amitriptylin, Imipramin, Desipramin). Die Kombination von Seroxat Suspension mit trizyklischen Antidepressiva sollte mit Vorsicht erfolgen.

- Neuroleptika vom Phenothiazintyp (z.B. Perphenazin), Typ Ic-Antiarrhythmika (z.B. Propafenon, Flecainid) und dem Betablocker Metoprolol. Eine Kombinationsbehandlung mit Seroxat Suspension sollte mit Vorsicht erfolgen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Paroxetin und Terfenadin, einem Substrat für Cytochrom CYP3A4, zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Terfenadin. Es ist nicht zu erwarten, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Seroxat Suspension mit Terfenadin oder anderen Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4 sind, ein Risiko darstellt.

Obwohl Paroxetin die durch Alkohol bedingte Herabsetzung der körperlichen und geistigen Leistungsfähigkeit nicht weiter verschlechtert, ist die gleichzeitige Einnahme von Seroxat Suspension und Alkohol prinzipiell zu vermeiden.

Die gleichzeitige Gabe von Paroxetin verstärkt nicht die sedierende Wirkung von Haloperidol, Amobarbital, Diazepam oder Oxazepam.

Wie bei anderen 5-HT-Aufnahmehemmern können Wechselwirkungen zwischen Paroxetin und MAO-Hemmern auftreten (s. auch Abschnitt 5).

In einer Studie an depressiven Patienten, die mit Lithium stabilisiert waren, wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Paroxetin und Lithium beobachtet. Dennoch sollte, solange nur eine begrenzte klinische Erfahrung vorliegt, die gleichzeitige Einnahme von Seroxat Suspension und Lithium mit Vorsicht erfolgen. In einer Studie mit an Epilepsie leidenden Patienten, die unter konstanter Langzeitbehandlung mit entweder Carbamazepin, Phenytoin oder Natriumvalproat standen, hatte die Gabe von Paroxetin (bis zu 30 mg/Tag) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik dieser 3 Antikonvulsiva. Die Plasmakonzentration und Proteinbindung eines jeden Antikonvulsivums war unverändert; die gleichzeitige Verabreichung von Paroxetin wurde gut vertragen und führte nicht zu Krampfanfällen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Kombinationsbehandlung mit Paroxetin und Phenytoin zu erniedrigten Paroxetin-Plasmaspiegeln und zu einem verstärkten Auftreten von unerwünschten Wirkungen (s. Dosierungsanleitung).

Die tägliche Einnahme von Paroxetin führt zu einem signifikanten Anstieg des Plasmaspiegels von Procyclidin. Falls anticholinerge Effekte auftreten, sollte die Procyclidin-Dosis reduziert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von serotonergen Substanzen (z.B. MAO-Hemmer, L-Tryptophan/Oxitriptan) kann zum Auftreten von 5-HT-assoziierten Wirkungen führen (serotonerges Syndrom, siehe auch Abschnitt „Nebenwirkungen“). Bei Kombination mit Tryptophan/Oxitriptan können darüber hinaus gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Durchfall) verstärkt vorkommen.

Die Gefahr einer Einnahme von Seroxat Suspension in Kombination mit anderen — das zentrale Nervensystem beeinflussenden — Substanzen wurde nicht systematisch untersucht. Deshalb sollte eine derartige Kombinationsbehandlung mit Vorsicht erfolgen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Paroxetin und oralen Antikoagulantien, die Thrombozytenfunktion beeinflussenden Arzneimitteln (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika und Acetylsalicylsäure) oder anderen Medikamenten, die das Risiko für Blutungen erhöhen, ist Vorsicht geboten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Ausreichende Erfahrungen an Schwangeren liegen nicht vor. Seroxat Suspension soll deshalb während der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Seroxat Suspension darf nicht in der Stillzeit eingenommen werden, da der Wirkstoff Paroxetin in die Muttermilch übergeht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Eine Beeinflussung der Verkehrstauglichkeit ist im Allgemeinen nicht zu erwarten. Im Einzelfall können jedoch nicht vorhersehbare Wirkungen auf das Zentralnervensystem besonders zu Beginn der Behandlung nicht ausgeschlossen werden. Daher ist Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Organsystemen und Häufigkeit eingeteilt. Die Häufigkeit ist definiert als:

Sehr häufig:

mehr als 1 von 10 Behandelten

häufig:

mehr als 1 von 100 Behandelten

gelegentlich:

mehr als 1 von 1000 Behandelten

selten:

mehr als 1 von 10 000 Behandelten

sehr selten:

1 oder weniger von 10 000 Behandelten einschließlich Einzelfälle

Häufig und gelegentlich auftretende Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aus den gemischten Sicherheitsdaten von über 8000 Patienten aus klinischen Studien, die mit Paroxetin behandelt wurden, ermittelt und als gehäuftes Auftreten gegenüber Placebo gewertet. Selten oder sehr selten auftretende Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen in der Postmarketing-Phase ermittelt und beziehen sich eher auf berichtete Fälle als auf tatsächliche Häufigkeit.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich:abnorme Blutungen⁵⁾(überwiegend der Haut und der Schleimhäute – meist Ekchymosen)

Sehr selten:Störungen der Thrombozytenfunktion, Thrombozytopenie

Herz

Gelegentlich:Sinus-Tachykardie

Selten:Bradykardie

Endokrines System

Selten:Hyperprolaktinämie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion¹⁾

Auge

Gelegentlich:Verschwommenes Sehen

Sehr selten:akutes Glaukom

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig:Übelkeit

Häufig:Mundtrockenheit, Obstipation, Diarrhoe

Sehr selten:gastrointestinale Blutungen⁵⁾

Allgemeinsymptome

Häufig:Schwächezustände

Sehr selten:periphere und faziale Ödeme

Hepatobiliäres System

Gelegentlich:Erhöhung der Leberenzymwerte²⁾

Sehr selten: Lebererkrankungen (wie Hepatitis, teilweise in Verbindung mit Gelbsucht und/oder Leberversagen)²⁾

Immunsystem

Sehr selten:allergische Reaktionen (wie Quincke-Ödem und Urtikaria)

Metabolisierung und Ernährung

Häufig:Appetitlosigkeit, Gewichtszunahme (insbesondere bei längerfristiger Anwendung)

Selten:Hyponatriämie¹⁾

Nervensystem

Häufig:Schwindelgefühl, Parästhesie, Tremor

Gelegentlich:extrapyramidale Störungen³⁾

Selten:Krampfanfälle

Sehr selten:Kopfschmerzen, Hypotonie, Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms und eines serotonergen Syndroms.

Psychiatrisch

Häufig:Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit

Gelegentlich:Verwirrtheitszustände, Nervosität/Agitiertheit

Selten:manische Reaktionen

Sehr selten:Somnambulismus

Nieren und ableitende Harnwege

Gelegentlich:Harnretention

Sexuelle Funktionen/Störungen im Bereich der Brustdrüsen

Sehr häufig:Ejakulationsstörungen, sexuelle Störungen

Selten:Galaktorrhoe

Sehr selten:gynäkologische Hämorrhagien⁵⁾, Priapismus

Haut und subkutanes Gewebe

Häufig:Schwitzen

Gelegentlich:Hautausschlag, Juckreiz

Selten:Photosensitivitätsreaktionen

Vaskuläres System

Gelegentlich:vorübergehender Blutdruckanstieg oder –abfall⁴⁾

Sehr selten:Gesichtsrötungen

¹⁾Metabolisierung & Ernährung

Selten wurde über Hyponatriämie berichtet, die in einigen Fällen mit dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion einherging. Dies wurde überwiegend bei älteren Patienten beobachtet und war im Allgemeinen nach Absetzen von Paroxetin reversibel.

²⁾Hepatobiliäres System

Es wurde über Erhöhungen der Leberenzymwerte berichtet. Sehr selten gab es Berichte über Lebererkrankungen (wie Hepatitis, teilweise in Verbindung mit Gelbsucht und/oder Leberversagen) in der Postmarketing-Phase. Bei anhaltenden Erhöhungen der Leberfunktionswerte sollte das Absetzen von Seroxat Suspension erwogen werden.

³⁾Nervensystem

Es wurde gelegentlich über extrapyramidale Störungen einschließlich orofazialer Dystonie berichtet. Die Symptome traten hauptsächlich bei Patienten mit zugrunde liegenden Bewegungsstörungen und bei Patienten mit gleichzeitiger Neuroleptikabehandlung auf.

⁴⁾Vaskuläres System

Nach der Behandlung mit Paroxetin wurde vorübergehender Blutdruckanstieg oder –abfall beobachtet, insbesondere bei Patienten, bei denen Hypertonie oder Angst bereits vorher bestand.

⁵⁾Blutungen

Es wurde über abnorme Blutungen wie z.B. Ekchymosen, gynäkologische Hämorrhagien, gastrointestinale Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen berichtet.

Symptome beim Absetzen

Das Absetzen von Seroxat Suspension kann, insbesondere wenn es abrupt geschieht, zu Symptomen wie Schwindel, sensorischen Störungen, Schlafstörungen, Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und Schwitzen führen.

Auf Grund des Gehaltes an Alkyl-4-hydroxybenzoaten (Parabenen) können bei entsprechend veranlagten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (Urtikaria; im Allgemeinen verzögerte Reaktionen, wie etwa Kontaktdermatitis; selten Sofortreaktion mit Urtikaria und Bronchospasmus).

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Bei Überdosierungen mit Paroxetin wurde zusätzlich zu den Symptomen, die im Abschnitt „Nebenwirkungen“ aufgeführt sind, über Erbrechen, Mydriasis, Fieber, unfreiwillige Muskelkontraktionen und Angst berichtet. Wurde Paroxetin allein eingenommen, kam es in den meisten Fällen selbst bei Dosen bis zu 2000 mg zu einer vollständigen Erholung der Patienten.

Koma und EKG-Veränderungen traten gelegentlich auf. Tödliche Verläufe wurden sehr selten berichtet und traten überwiegend dann auf, wenn Paroxetin zusammen mit anderen psychotropen Arzneimitteln (mit oder ohne Alkohol) eingenommen wurde.

b) Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt; die Therapie ist rein symptomatisch.

Falls angemessen, sollte der Magen durch Auslösen von Erbrechen und/oder durch eine Spülung entleert werden. Nach der Magenentleerung sollten innerhalb der ersten 24 Stunden nach Einnahme von Paroxetin alle 4 bis 6 Stunden 20 – 30 Gramm Aktivkohle instilliert werden.

Eine intensive medizinische Beobachtung ist angezeigt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Psychopharmaka/Antidepressiva

ATC-Code: N06AB05

Paroxetin ist ein potenter und selektiver Wiederaufnahmehemmer von 5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin), dessen antidepressive Wirkung und Wirksamkeit bei der Behandlung der generalisierten Angststörung, der sozialen Phobie, der posttraumatischen Belastungsstörung, der Panikstörung und der Zwangsstörung damit hypothetisch erklärt wird.

Paroxetin ist chemisch nicht mit trizyklischen, tetrazyklischen oder anderen verfügbaren Antidepressiva verwandt.

Die Hauptmetaboliten von Paroxetin sind polare, konjugierte Produkte aus Oxidations- und Methylierungsvorgängen, die rasch renal ausgeschieden werden. Wegen ihrer relativ geringen pharmakologischen Aktivität ist es äußerst unwahrscheinlich, dass die Metaboliten zu den therapeutischen Wirkungen von Paroxetin beitragen. Paroxetin hat nur eine geringe Affinität zu den muskarinartigen cholinergen Rezeptoren. Ebenso weisen die Ergebnisse von Tierversuchen auf nur geringe anticholinerge Eigenschaften hin. In Tierversuchen wies Paroxetin im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva bei Überdosierung ein deutlich geringeres Potential zur Auslösung von Herz-Kreislauf-Wirkungen im Sinne von Hypotonien, Tachykardien oder Extrasystolen auf. Paroxetin verlangsamt nicht die psychomotorischen Funktionen des Menschen und potenziert nicht die hemmenden Wirkungen von Ethanol.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Paroxetin wird nach der oralen Aufnahme gut resorbiert und unterliegt einer First-Pass-Metabolisierung. Die Resorption und die pharmakokinetischen Eigenschaften von Paroxetin werden durch Nahrungsmittel oder Antazida nicht beeinflusst.

Ungefähr 95 % des im Plasma vorhandenen Paroxetins liegen im therapeutischen Konzentrationsbereich protein- gebunden vor.

Ungefähr 64 % der oral applizierten, radioaktiv markierten Dosis werden über den Urin ausgeschieden; die Harnausscheidungsrate von unverändertem Paroxetin liegt im Allgemeinen unter 2 % der applizierten Dosis. Etwa 36 % der Dosis werden wahrscheinlich auf dem Weg über die Galle mit den Faeces ausgeschieden; unverändertes Paroxetin ist zu weniger als 1 % der applizierten Menge in den Faeces enthalten. Paroxetin wird also nahezu vollständig durch Metabolisierung inaktiviert.

Paroxetin unterliegt einem First-Pass-Metabolismus. Teilweise Sättigung dieses First-Pass-Metabolismus nach Gabe höherer Einzeldosen oder nach Mehrfachgabe resultiert in einem überproportionalen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit und einer Verringerung der Plasma-Clearance, folglich in einer nicht-linearen Kinetik. Eine Dosiserhöhung nach Erreichen eines Steady-States führt allerdings nur bei den Patienten zu einer deutlichen nicht-linearen Kinetik, bei denen die Plasmaspiegel unter der Anfangsdosierung gering waren. Bei Patienten mit anfänglich hohen Plasmaspiegeln hingegen steigen diese bei einer späteren Dosiserhöhung nahezu proportional zur verabreichten Dosis an.

Die Verringerung der Plasma-Clearance geht mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit (ca. 2 Tage) im Steady-State einher und beeinflusst auch die Zeit bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustandes (ca. 7 – 14 Tage). Während der Auswaschphase steigt die Plasma-Clearance jedoch wieder an und die Eliminationshalbwertszeit verringert sich wieder auf den Ausgangswert von etwa 1 Tag.

Paroxetin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Nach einmaliger oraler Gabe von 50 mg Paroxetin wurden in der Milch maximale Konzentrationen von 13 ± 16 ng/ml gemessen. Bei Versuchstieren konnten ebenfalls geringe Mengen die Plazentaschranke passieren. Bei älteren Menschen sowie bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen treten erhöhte Paroxetin-Plasmaspiegel auf, aber der Schwankungsbereich dieser Plasmakonzentrationen überlappt sich mit dem beim gesunden Erwachsenen gemessenen Schwankungsbereich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute orale LD₅₀von Paroxetin (als freie Base) bei Mäusen und Ratten liegt im Vergleich zu den klinischen Dosierungen sehr hoch und beträgt ungefähr 350 mg/kg KG.

Allgemeine toxikologische Untersuchungen wurden mit Rhesusaffen und Ratten durchgeführt, bei denen die Verstoffwechselung von Paroxetin auf dieselbe Weise erfolgt wie beim Menschen. Bei diesen Spezies lagen die nichttoxischen Wirkspiegel 4- bis 10-mal bzw. 6- bis 15-mal höher als der empfohlene klinische Dosierungsbereich. Lediglich das Auftreten einer Lipidose in verschiedenen Geweben der Ratte konnte als spezifischer Effekt in höheren Dosierungsbereichen gefunden werden. Dies ist bei dieser Spezies eine allgemein bekannte Wirkung lipophiler Aminverbindungen, einschließlich trizyklischer Antidepressiva: Studien an humanen Leukozyten bei Patienten zeigten keine entsprechenden Befunde. Studien an Ratten und Mäusen über deren gesamte Lebensdauer ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential von Paroxetin und im Laufe einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests wurden keine genotoxischen Wirkungen beobachtet. 5-Hydroxytryptamin und Verbindungen, die dieses Amin verändern, sind für ihre Beeinflussung der reproduktiven Funktion bei Tieren bekannt und haben in höheren Dosisbereichen eine deutliche toxische Wirkung.

Bei männlichen und weiblichen Ratten sind nach oraler Gabe von ≥ 15 mg/kg KG/d Paroxetin in einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie Fertilitätsstörungen aufgetreten. Weitere Studien zeigten, dass dieser Effekt männlichen Ratten zugeschrieben werden konnte, bei denen bei Gabe von 50 mg/kg KG/d histologische Veränderungen (Testisatrophie und besonders Spermatozelen) sowie Fertilitätsminderung aufgetreten sind, die sich auch nach 14-wöchigem behandlungsfreien Intervall nicht zurückbildeten. Bei weiblichen Ratten, die 50 mg/kg KG/d Paroxetin erhielten, traten geringe Effekte auf den östrischen Zyklus, aber keine signifikanten Effekte auf die Fertilität auf.

In Embryotoxizitätsstudien ergaben sich bei Ratten bis zu 50 mg/kg KG/d Paroxetin und Kaninchen bis 6 mg/kg KG/d Paroxetin keine Hinweise auf ein teratogenes Potential. Embryotoxische Wirkungen traten bei Ratten im maternaltoxischen Bereich (≥ 15 mg/kg KG/d) auf. Eine orale Verabreichung von ≥ 5 mg/kg KG/d Paroxetin in der Fetalphase und der Laktationsphase führten zu einer erhöhten postnatalen Sterblichkeitsrate, während 1 mg/kg KG/d Paroxetin eine No-effect Dosis war. Bei Behandlungsbeginn nach der Geburt ergaben sich selbst bei 10 mg/kg KG/d Paroxetin keine Effekte auf die Überlebensrate der Nachkommen.

Es liegen keine Erfahrungen am Menschen mit der Anwendung von Paroxetin in der Schwangerschaft vor.

Bisherige Studienergebnisse haben keinen Einfluss des Paroxetins auf das Immunsystem gezeigt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Polacrilin; mikrokristalline Cellulose; Propylenglycol; Glycerol; D-Glucitol; Methyl(4-hydroxybenzoat); Propyl(4-hydroxybenzoat); Natriumcitrat; Citronensäure; Saccharin-Natrium; Orangenaroma; Zitronenaroma; Farbstoff Gelborange S (E 110); Simeticon; gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Entsprechend der im Lieferland festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Nach Öffnen der Flasche ist Seroxat Suspension 30 Tage haltbar.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Flaschen mit Seroxat Suspension sollten nicht über 25°C gelagert und aufbewahrt und nach jeder Entnahme von Suspension wieder verschlossen werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Suspension wird in braunen Glasflaschen mit einer kindergesicherten Verschlusskappe geliefert.

Packungen mit 1 Flasche zu 150 ml Suspension

Anstaltspackungen

Beilage: 1 graduierter Messbecher (5 ml, 10 ml, 20 ml)

6.6 Hinweise für die Handhabung

Flasche vor jeder Entnahme von Suspension gut schütteln, bis die Suspension fließfähig ist!Zum Abmessen der verordneten Menge an Suspension liegt der Packung ein graduierter Messbecher (5, 10, 20 ml) bei. Danach Flasche wieder gut verschließen.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4-6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

Fax: 08651/704-324

8. Zulassungsnummer

54289.00.00

9. Datum der Zulassung

22.08.2003

10. Stand der Information

Mai 2002

11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.