Sevofluran Piramal 100% Flüssigkeit Zur Herstellung Eines Dampfs Zur Inhalation

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Sevofluran Piramal 100 % Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Sevofluran 100%.

Das Arzneimittel besteht nur aus dem Wirkstoff.

3. Darreichungsform

Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation

Klare, farblose, leicht flüchtige Flüssigkeit

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie bei Erwachsenen und Kindern aller Altersstufen, einschließlich reifen Neugeborene (siehe Abschnitt 4.2 für Altersangaben).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Sevofluran muss über einen speziell für die Verwendung mit Sevofluran kalibrierten Verdampfer verabreicht werden, damit die verabreichte Konzentration genau kontrolliert werden kann. Die minimale alveoläre Konzentration (MAC) von Sevofluran nimmt mit zunehmendem Lebensalter und bei Zugabe von Lachgas (N₂O) ab. Die Dosierung ist individuell entsprechend dem Alter und klinischen Zustand des Patienten anzupassen und zu titrieren, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

MAC-Werte für Erwachsene und Kinder, abhängig vom Alter
Alter des Patienten (Jahre)	Sevofluran 100 % in Sauerstoff	Sevofluran 100 % in 65 % N₂O/35 % O₂*
0–1 Monate	3,3 %	2,0 %**
1- < 6 Monate	3,0 %
6 Monate - < 3 Jahre	2,8 %
3 – 12	2,5 %
25	2,6 %	1,4 %
40	2,1 %	1,1 %
60	1,7 %	0,9 %
80	1,4 %	0,7 %

Bei reifen

* Bei reifen Neugeborenen. MAC-Werte bei Frühgeborenen wurden nicht bestimmt.

** Bei im Alter von 1–3 Jahren wurde 60 % N₂O/40 % O₂verwendet.

Narkoseeinleitung

Zur Narkoseeinleitung können vor Beginn der Sevofluran-Inhalation kurzwirksame Barbiturate oder andere Einleitungsmittel intravenös verabreicht werden.

Eine Narkoseeinleitung mit Sevofluran allein kann durch Inhalation von 0,5 – 1,0 % Sevofluran in Sauerstoff (O₂) mit oder ohne Lachgas (N₂O) erreicht werden, wobei die Konzentration von Sevofluran in Schritten von 0,5 – 1,0 % bis auf maximal 8 % bei Erwachsenen und Kindern erhöht wird, bis die erforderliche Narkosetiefe erreicht ist.

Bei Erwachsenen führen inspiratorische Konzentrationen von bis zu 5 % Sevofluran in der Regel in weniger als zwei Minuten zu einer für chirurgische Eingriffe ausreichenden Narkosetiefe. Bei Kindern führen inspiratorische Konzentrationen von bis zu 7 % Sevofluran in der Regel in weniger als zwei Minuten zu einer für chirurgische Eingriffe ausreichenden Narkosetiefe.

Aufrechterhaltung der Narkose

Eine für chirurgische Eingriffe ausreichende Narkosetiefe kann durch Inhalation von 0,5–3 % Sevofluran in O₂mit oder ohne Lachgas (N₂O) aufrechterhalten werden.

Aufwachphase

Nach einer Narkose mit Sevofluran verlaufen die Aufwachphasen meistens kurz, die Patienten benötigen daher unter Umständen bereits früh postoperative Schmerzmittel.

Ebenso wie bei anderen halogenierten Inhalationsanästhetika sollte eine wiederholte Gabe innerhalb kurzer Zeit nur mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leberfunktionsstörungen

Sevofluran sollte nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen in der Vorgeschichte in Verbindung mit halogenierten Inhalationsanästhetika unerklärliche mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörungen mit Gelbsucht, Fieber und/oder Eosinophilie auftraten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund der geringen Anzahl an untersuchten Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin größer als 133 µmol/Liter) liegen keine ausreichenden Ergebnisse zur Sicherheit bei der Verabreichung von Sevofluran in dieser Patientengruppe vor. Sevofluran sollte daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz nur mit Vorsicht verabreicht werden. In einigen Studien mit Ratten wurden nach einer höheren als der üblichen klinischen Exposition mit Compound A (Pentafluorisopropenylfluormethylether (PIFE)) nephrotoxische Wirkungen beobachtet. Die Mechanismen dieser Nierentoxizität bei Ratten sind unbekannt und ihre Relevanz für Menschen wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3 für weitere Einzelheiten). Bei Patienten mit Nierenerkrankungen wird die postoperative Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Sevofluran wird entweder über eine Gesichtsmaske oder einen Endotrachealtubus verabreicht. Sevofluran darf nur von Fachpersonal verabreicht werden, das mit der Durchführung einer Allgemeinanästhesie vertraut ist. Die Ausrüstung für die Aufrechterhaltung freier Atemwege, künstliche Beatmung, Sauerstoffzufuhr und Herz-Kreislauf-Wiederbelebungsmaßnahmen muss unmittelbar verfügbar sein.

Sevofluran muss über einen speziell für die Verwendung mit Sevofluran kalibrierten Verdampfer verabreicht werden, damit die verabreichte Konzentration genau kontrolliert werden kann. Falls der Kohlendioxidabsorber ausgetrocknet ist, muss er vor der Verwendung von Sevofluran ersetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Sevofluran darf nicht bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Sevofluran oder anderen halogenierten Anästhetika angewendet werden.

Sevofluran ist auch bei Patienten mit bekannter oder vermuteter genetischer Disposition für eine maligne Hyperthermie kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypotonie und Atemdepression nehmen mit zunehmender Narkosetiefe zu.

Während der Aufrechterhaltung der Narkose bewirkt eine Erhöhung der Sevoflurankonzentration eine dosisabhängige Senkung des Blutdrucks. Eine zu starke Blutdrucksenkung hängt möglicherweise mit der Narkosetiefe zusammen und kann möglicherweise durch eine Verringerung der inspiratorischen Konzentration von Sevofluran korrigiert werden.

Wie bei allen Anästhetika, ist die Dosis für hypovolämische, hypotonische oder geschwächte Patienten besonders sorgfältig zu wählen.

Wie bei allen Anästhetika, ist die Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität wichtig, um bei Patienten mit Koronararterienerkrankung eine myokardiale Ischämie zu vermeiden.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines intrakraniellen Druckanstieges (ICP) sollte Sevofluran mit Vorsicht und in Verbindung mit druckreduzierenden Maßnahmen, z. B. Hyperventilation, angewendet werden.

Aufgrund der relaxierenden Wirkung von Sevofluran auf den Uterus und einer möglichen Risikoerhöhung für Gebärmutterblutungen ist Sevofluran zur Anästhesie in der Geburtshilfe mit Vorsicht einzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Maligne Hyperthermie: Bei empfindlichen Personen können stark wirksame Inhalationsanästhetika einen hypermetabolischen Zustand des Skelettmuskelsystems auslösen, der zu einem hohen Sauerstoffbedarf und einem als maligne Hyperthermie bekannten klinischen Syndrom führt. Die Behandlung besteht aus dem Absetzen der auslösenden Substanzen (z. B. Sevofluran), der intravenösen Gabe von Dantrolen-Natrium und einer unterstützenden Therapie. Ein Nierenversagen kann verzögert auftreten. Die Harnproduktion muss daher überwacht und, falls erforderlich, unterstützt werden.

In sehr seltenen Fällen wurden Inhalationsanästhetika mit erhöhten Kaliumwerten in Verbindung gebracht, die bei Kindern in der postoperativen Phase zu kardialen Arrhythmien und zum Tode führten. Dies wurde bei Patienten mit latenten und bekannten neuromuskulären Erkrankungen, insbesondere bei Duchenne-Muskeldystrophie, beobachtet. Die Anwendung von Suxamethonium wurde mit den meisten, jedoch nicht allen, dieser Fälle in Verbindung gebracht. Diese Patienten wiesen Anzeichen einer Muskelschädigung mit erhöhter Serumkreatinkinasekonzentration und Myoglobinurie auf. Diese Patienten wiesen nicht die klassischen Symptome einer malignen Hyperthermie, wie Muskelrigidität, raschem Anstieg der Körpertemperatur oder erhöhtem Sauerstoffbedarf und Kohlendioxidproduktion auf. Eine sofortige und konsequente Behandlung der Hyperkaliämie und eventueller Arrhythmien wird empfohlen. Die nachfolgende Untersuchung auf latente neuromuskuläre Erkrankungen ist indiziert.

Es wurde über einzelne Fälle von ventrikulären Arrhythmien bei Kindern mit Morbus Pompe berichtet.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit zugrunde liegenden Lebererkrankungen (einschl. Virushepatitis) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei Patienten, die in relativ kurzer Zeit wiederholt halogenierte Kohlenwasserstoffe, einschließlich Sevofluran, erhielten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Leberschäden.

Aufgrund der geringen Anzahl an untersuchten Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin größer als 133 µmol/Liter) liegen keine ausreichenden Ergebnisse zur Sicherheit der Verabreichung von Sevofluran in dieser Patientengruppe vor. Sevofluran sollte daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz nur mit Vorsicht verabreicht werden. In einigen Studien mit Ratten wurden nach einer höheren als der üblichen klinischen Exposition mit Compound A (Pentafluorisopropenylfluormethylether (PIFE)) nephrotoxische Wirkungen beobachtet. Die Mechanismen dieser Nierentoxizität bei Ratten sind unbekannt und ihre Relevanz für Menschen wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3 für weitere Einzelheiten). Bei Patienten mit Nierenerkrankungen wird die postoperative Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

In Zusammenhang mit Sevofluran wurden Krampfanfälle bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit und ohne prädisponierende Risikofaktoren beobachtet. Bei der Anwendung von Sevofluran bei Patienten mit Krampfanfall-Risiko ist eine klinische Beurteilung im Einzelfall durchzuführen. Bei Kindern ist dabei die Beschränkung der Narkosetiefe von wesentlicher Bedeutung. Der Einsatz eines EEG kann die Optimierung der Dosierung von Sevofluran ermöglichen und bei Risikopatienten dazu beitragen, das Auftreten von Krampfanfällen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Kindern wurden dystonische Bewegungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Wachheitszustand der Patienten muss nach der Narkose sorgfältig beurteilt werden, bevor diese aus dem Aufwachraum entlassen werden. Nach einer Narkose mit Sevofluran verlaufen die Aufwachphasen meist kurz; die Patienten benötigen daher unter Umständen bereits früh postoperative Schmerzmittel. Bei Kindern kann das schnelle Aufwachen Unruhezustände hervorrufen, die die Kooperation beeinträchtigen können (bei etwa 25 % aller Fälle).

Die Erfahrungen mit der wiederholten Gabe von Sevofluran sind sehr begrenzt. Es wurden allerdings keine offensichtlichen Unterschiede bei den Nebenwirkungen zwischen der ersten und den weiteren Anwendungen von Sevofluran festgestellt.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis ist Sevofluran mit Vorsicht zu anzuwenden. Wie andere halogenierte Anästhetika kann Sevofluran während der Einleitungsphase Husten verursachen. Sevofluran kann eine QTc-Verlängerung hervorrufen. In der Praxis führt dies in seltenen Fällen zu einer Torsade-des-Pointes-Tachykardie, Sevofluran sollte bei Risikopatienten, wie älteren Patienten und Patienten mit kongenitaler QTc-Verlängerung, mit Vorsicht verabreicht werden.

Mögliche Wechselwirkungen mit CO₂-Absorbern

Wenn der Kohlendioxid-Absorber im Kreissystem austrocknet, da über einen längeren Zeitraum trockenes Frischgas durch den Atemkalkbehälter strömt, kann eine exotherme Reaktion mit Degradation der volatilen Anästhetika auftreten. Bei Anwendung von Sevofluran zusammen mit ausgetrocknetem Atemkalk (besonders solchen, die Kaliumhydroxid enthalten, wie z. B. Baralyme) wurde in seltenen Fällen über eine übermäßige Hitzeentwicklung, Rauch und/oder spontane Feuerbildung im Anästhesiegerät berichtet. Ein ungewöhnlich verzögerter Anstieg oder unerwarteter Abfall der inspiratorischen Konzentration von Sevofluran im Vergleich zu den Einstellungen des Verdampfers kann ein Anzeichen für eine Überhitzung des Kohlendioxidabsorbers sein.

Im Kreissystem eines experimentellen Anästhesiegerätes wurden unter Verwendung von trockenen CO₂-Absorbern und maximalen Sevofluran-Konzentrationen (8 %) über einen längeren Zeitraum ( 2 Stunden) Sevofluran-Abbauprodukte beobachtet. Die Formaldehydkonzentrationen im Anästhesiekreissystem (unter Verwendung von natriumhydroxidhaltigen Absorbern) entsprachen den Mengen, die bekannterweise zu geringen Atemwegsreizungen führen. Die klinische Relevanz der unter diesem extremen Versuchsmodell entstandenen Abbauprodukte ist unbekannt.

Ein Austrocknen des Kohlendioxidabsorbers wird nicht notwendigerweise durch eine Veränderung des Farbindikators angezeigt. Daher sollte der Kohlendioxidabsorber, unabhängig vom Zustand, regelmäßig ausgetauscht werden. Sollte von Seiten des medizinischen Fachpersonals der Verdacht bestehen, dass der Kohlendioxidabsorber ausgetrocknet ist, muss dieser vor erneuter Verwendung von volatilen Anästhetika (wie z. B. Sevofluran) ausgetauscht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien wird durch Sevofluran verstärkt, daher muss deren Dosierung entsprechend angepasst werden.

Sevofluran bewirkt ähnlich wie Isofluran eine Myokardsensibilisierung und erhöht die Anfälligkeit für durch exogene Adrenalin-Gaben induzierte Herzrhythmusstörungen.

Die MAC-Werte für Sevofluran nehmen mit der Zugabe von Lachgas ab, wie in der Tabelle „MAC-Werte für Erwachsene und Kinder, abhängig vom Alter“ angegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Benzodiazepine und Opiate senken vermutlich die MAC-Werte von Sevofluran. Opioide (wie z. B. Alfentanil und Sufentanil), die gleichzeitig mit Sevofluran verabreicht werden, können zu einer synergistischen Abnahme der Herzfrequenz, des Blutdrucks und der Atemfrequenz führen.

Wie bei anderen Arzneimitteln können nach Anwendung eines intravenösen Anästhetikums, wie z. B. Propofol, geringere Sevofluran-Konzentrationen erforderlich sein.

Die Metabolisierung von Sevofluran kann durch Arzneimittel und Stoffe, welche die Aktivität von CYP2E1 verstärken (wie z. B. Isoniazid und Alkohol), erhöht werden, ist jedoch nicht durch Barbiturate induzierbar.

Nach erhöhter Aktivität von CYP2E1 wurden signifikante Anstiege der Plasma-Fluoridkonzentrationen beobachtet.

Sevofluran kann die negativen inotropen, chronotropen und dromotropen Effekte von Betablockern (durch Blockieren der kardiovaskulären Kompensationsmechanismen) verstärken. Die Patienten müssen davor gewarnt werden, ihre Beta-Blocker abzusetzen und jede abrupte Unterbrechung der Medikation muss vermieden werden. Der Anästhesist muss über eine eventuelle Betablocker-Therapie informiert werden.

Die Adrenalin- und Noradrenalin-Dosis für die lokale Blutstillung bei subkutanen oder ‑gingivalen Injektionen sollte bei Erwachsenen auf z. B. 0,1 mg Epinephrin innerhalb von 10 Minuten oder 0,3 mg Epinephrin innerhalb einer Stunde begrenzt werden. Die parenterale Verabreichung von Adrenalin und Noradrenalin wird nicht empfohlen.

Ernste Rhythmusstörungen wurden in Zusammenhang mit Isoprenalin beobachtet (erhöhte kardiovaskuläre Reaktivität). Nicht empfohlen.

Amphetamine und Ephedrin sowie deren Derivate können präoperative hypertensive Krisen auslösen. Es wird empfohlen, entsprechende Behandlungen einige Tage vor der Operation zu unterbrechen.

Gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern: Das Risiko eines Kollapses während der Operation kann nicht ausgeschlossen werden, zumal dieser bei anderen halogenierten Inhalationsanästhetika beobachtet wurde.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sevofluran sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Sevofluran hat eine entspannende Wirkung auf die Gebärmutter, was zu verstärkten Gebärmutterblutungen führen kann, wie in einer Studie zu Schwangerschaftsabbrüchen berichtet wurde. Zur Anwendung in der Geburtshilfe liegt nur eine kleine Studie zu Kaiserschnitten vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Sevofluran nicht teratogen ist.

Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen (Dosen bis zu 1 MAC) zeigten keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität. Bei Ratten führten toxische Konzentrationen in den Muttertieren zu einem erniedrigtem Geburtsgewicht der Föten und vermehrten Skelettanomalien, wohingegen bei Kaninchen keine negativen Auswirkungen auf die Föten festgestellt wurden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sevofluran in die Muttermilch übergeht. Daher ist bei der Anwendung von Sevofluran bei stillenden Müttern Vorsicht geboten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wie bei anderen Anästhetika, sollten Patienten darüber aufgeklärt werden, dass nach einer Allgemeinanästhesie die Durchführung von Aktivitäten, die geistige Wachsamkeit erfordern, wie beispielsweise das Bedienen von Maschinen, für eine Zeit lang beeinträchtigt sein kann.

Patienten dürfen nach einer Sevofluran-Narkose über einen vom Anästhesisten festzulegenden Zeitraum kein Fahrzeug führen.

4.8 Nebenwirkungen

Wie alle stark wirksamen Inhalationsanästhetika kann Sevofluran eine dosisabhängige kardiale und respiratorische Depression hervorrufen. Die meisten Nebenwirkungen sind schwach bis mäßig ausgeprägt und von vorübergehender Natur. Übelkeit und Erbrechen werden häufig in der postoperativen Phase beobachtet, in einer ähnlichen Häufigkeit wie bei anderen Inhalationsanästhetika. Diese Symptome sind häufige Folgen von Operationen und Allgemeinanästhesie und können auf das Inhalationsanästhetikum, andere während oder nach der Operation verabreichte Arzneimittel oder auf die Operationsreaktion des Patienten zurückzuführen sein.

Daten zu Nebenwirkungen lieferten klinische Studien aus den USA und Europa an über 3.200 Patienten. Die Art, Schwere und Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Sevofluran-Patienten waren mit den Nebenwirkungen bei Patienten, die mit anderen Inhalationsanästhetika behandelt wurden, vergleichbar.

Am häufigsten kam es unter Verwendung von Sevofluran zu Übelkeit (24 %) und Erbrechen (17 %). Bei Kindern wurde häufig Unruhe festgestellt (23 %).

Alle Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zumindest möglicherweise mit Sevofluran in Zusammenhang gebracht werden konnten, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystem und Häufigkeit angegeben. Die folgenden Häufigkeitsangaben wurden zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Gelegentlich (1/1.000, <1/100)

Selten (1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Art, Schwere und Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Sevofluran-Patienten sind mit den Nebenwirkungen bei Patienten, die mit anderen Inhalationsanästhetika behandelt wurden, vergleichbar.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Nach der Zulassung wurde spontan über Nebenwirkungen von Sevofluran berichtet. Diese Ereignisse wurden freiwillig von einer Patientenpopulation berichtet, deren Expositionshäufigkeit unbekannt ist. Daher ist es nicht möglich, die tatsächliche Häufigkeit der Nebenwirkungen einzuschätzen.

System/Organklasse	Häufigkeit	Unerwünschte Ereignisse/ Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich	Leukopenie Leukozytose
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig*	Unruhe
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Verwirrung
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schläfrigkeit Schwindel Kopfschmerzen
Herzerkrankungen	Sehr häufig	Bradykardie
	Häufig	Tachykardie
	Gelegentlich	Kompletter AV-Block Vorhofflimmern Arrhythmie Ventrikuläre Extrasystolen Supraventrikuläre Extrasystolen Extrasystolen
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Hypotonie
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Husten
	Häufig	Laryngospasmus Atembeschwerden
	Gelegentlich	Apnoe Hypoxie Asthma
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Erbrechen Übelkeit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Speichelüberproduktion
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Harnverhaltung Glykosurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Fieber Hypothermie Schüttelfrost
Untersuchungen	Häufig	Erhöhte Aspartat-Aminotransferase Abnormale Blutglukose Abnormale Leberfunktionstests Abnormale Zahl der weißen Blutkörperchen Erhöhte Blut-Fluoridwerte*
Untersuchungen	Gelegentlich	Erhöhte Alaninaminotransferase Erhöhte Blut-Kreatininwerte Erhöhte Blut-Laktat-Dehydrogenasewerte

Erfahrungen nach der Markteinführung
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt	Anaphylaktische Reaktion^** Anaphylaktoide Reaktion Überempfindlichkeit^**
Erkrankungen des Nervensystems	Nicht bekannt	Krampfanfälle Dystonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Nicht bekannt	Lungenödem Bronchospasmus Dyspnoe^** Keuchen^**
Leber- und Gallenerkrankungen	Nicht bekannt	Hepatitis Leberversagen Lebernekrose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Nicht bekannt	Pruritus Ausschlag^** Urtikaria Kontaktdermatitis^ Gesichtsschwellungen^**
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Nicht bekannt	Muskelzucken
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nicht bekannt	Akutes Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Nicht bekannt	Maligne Hyperthermie Beschwerden in der Brust^****

*Tritt sehr häufig bei Kindern auf.

**Gelegentliche Fälle von vorübergehenden Veränderungen der Leberfunktionstests wurden bei der Anwendung von Sevofluran und ähnlichen Substanzen berichtet.

***Während und nach einer Sevofluran-Narkose kann eine vorübergehende Erhöhung der anorganischen Fluorid-Konzentrationen im Serum auftreten. Die anorganischen Fluorid-Konzentrationen erreichen üblicherweise innerhalb von zwei Stunden nach der Sevofluran-Narkose ihre maximale Konzentration und gehen innerhalb von 48 Stunden nach Narkoseende wieder auf die präoperativen Werte zurück. In klinischen Studien konnte keine Verbindung zwischen den erhöhten Fluorid-Konzentrationen und einer Störung der Nierenfunktion festgestellt werden.

****Kann mit Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Inhalationsanästhetika, einschließlich Sevofluran, vor allem in Verbindung mit langfristiger berufsbezogener Exposition in Verbindung gebracht werden.

4.9 Überdosierung

Zu den Symptomen einer Überdosierung gehören Atemdepression und Kreislaufstörungen.

Im Falle einer Überdosierung sollten folgende Maßnahmen eingeleitet werden: Wirkstoffgabe unterbrechen, für freie Atemwege sorgen und es sollte eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit reinem Sauerstoff sowie eine Unterstützung der kardiovaskulären Funktionen eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Allgemeinanästhetika; Halogenierte Kohlenwasserstoffe

ATC-Code: N01AB08

Die klinischen Effekte von Sevofluran hängen eng mit den Änderungen der inspiratorischen Sevofluran-Konzentrationen zusammen.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Wie alle anderen Inhalationsanästhetika verursacht auch Sevofluran eine dosisabhängige Depression der kardiovaskulären Funktionen. In einer Studie an freiwilligen Probanden führte eine Zunahme der Sevofluran-Konzentration zu einer Abnahme des mittleren arteriellen Drucks, jedoch nicht zu einer Veränderung der Herzfrequenz. Sevofluran veränderte in dieser Studie nicht die Noradrenalin-Konzentration im Plasma.

Auswirkungen auf das Nervensystem

Bei Patienten mit normalem intrakraniellen Druck (ICP) zeigte Sevofluran nur geringe Auswirkungen auf den ICP und keine Auswirkungen auf die CO₂-Reagibilität. Die Sicherheit von Sevofluran wurde bei Patienten mit erhöhtem ICP nicht untersucht. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines intrakraniellen Druckanstieges sollte Sevofluran unter äußerster Vorsicht und nur in Verbindung mit druckreduzierenden Maßnahmen verabreicht werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die geringe Löslichkeit von Sevofluran im Blut sollte bei der Einleitung des Inhalationsanästhetikums zu rasch steigenden sowie nach Absetzen zu rasch absinkenden alveolären Konzentrationen führen.

Bei Menschen werden < 5 % des absorbierten Sevofluran metabolisiert. Die rasche und extensive Ausscheidung von Sevofluran über die Lunge minimiert die für den Stoffwechsel zur Verfügung stehende Menge an Narkosemittel. Sevofluran wird durch Cytochrom P450 CYP2E1 defluoriert, was zu einer Produktion von Hexafluorisopropanol (HFIP) mit Freisetzung von anorganischem Fluorid und Kohlendioxid (oder einem Kohlenstoff-Fragment) führt. HFIP wird schnell mit Glukuronsäure konjugiert und im Harn ausgeschieden.

Der Stoffwechsel von Sevofluran kann durch Arzneimittel und Stoffe, welche die Aktivität von CYP2E1 verstärken (wie z. B. Isoniazid und Alkohol), erhöht werden, ist jedoch nicht durch Barbiturate induzierbar.

Während und nach einer Sevofluran-Narkose kann eine vorübergehende Erhöhung der anorganischen Fluorid-Konzentrationen im Serum auftreten. Die anorganischen Fluorid-Konzentrationen erreichen üblicherweise innerhalb von zwei Stunden nach der Sevofluran-Narkose ihre maximale Konzentration und gehen innerhalb von 48 Stunden wieder auf die präoperativen Werte zurück.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass die Leber- und Nierendurchblutung unter Sevofluran stabil bleiben.

Sevofluran senkt die zerebrale Metabolisierungsrate von Sauerstoff (CMRO₂) in ähnlicher Weise wie Isofluran. Eine Senkung der CMRO₂-Rate um etwa 50 % wird bei Konzentrationen von annähernd 2,0 MAC beobachtet. In tierexperimentellen Studien wurde nachgewiesen, dass Sevofluran keine signifikanten Auswirkungen auf den zerebralen Blutfluss hat.

Bei Tieren unterdrückt Sevofluran die EEG-Aktivität in signifikanter Weise, vergleichbar mit äquipotenten Dosen von Isofluran. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Sevofluran unter Normokapnie oder Hypokapnie mit epileptiformer Aktivität verknüpft ist. Im Gegensatz zu Enfluran waren Versuche, eine Krampfanfällen ähnliche EEG-Aktivität unter Hypokapnie mit rhythmisch-auditorischen Stimuli auszulösen, negativ.

In verschiedenen Studien mit Ratten zeigte Compound A bei Konzentrationen von 50-114 ppm über 3 Stunden minimale nephrotoxische Wirkungen. Die Toxizität äußerte sich als sporadische Einzelzellnekrosen der proximalen Tubuluszellen. Die Mechanismen dieser Nierentoxizität bei Ratten sind unbekannt und ihre Relevanz für Menschen wurde nicht untersucht. Es wird davon ausgegangen, dass die vergleichbaren Grenzwerte für den Menschen für eine durch Compound A verursachte Nierentoxizität bei 150-200 ppm liegen. Die in der klinischen Praxis nachgewiesenen Konzentrationen von Compound A liegen bei der Verwendung von Atemkalk als CO₂-Absorber durchschnittlich bei 19 ppm für Erwachsene (maximal 32 ppm).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Sevofluran ist bei Lagerung unter unter normalen Raum-Lichtverhältnissen stabil. W bei Hitze- als auch bei Säureeinfluss ist keine erkennbare chemische Zersetzung von Sevofluran nachweisbar. Sevofluran besitzt keine korrosiven Eigenschaften gegenüber Edelstahl, Messing, Aluminium, vernickeltem Messing, verchromtem Messing oder Kupfer-Beryllium-Legierung.

Der Kontakt von Inhalationsanästhetika mit CO₂-Absorbern im Anästhesiegerät kann zu einer chemischen Zersetzung führen. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch mit frischem Atemkalk erfolgt eine minimale Zersetzung von Sevofluran. Die dabei entstehenden Abbauprodukte sind nicht nachweisbar oder ungiftig. Der Abbau von Sevofluran und die Bildung von Abbauprodukten werden durch steigende Absorbertemperaturen, ausgetrocknete CO₂-Absorbersubstanzen (vor allem Kaliumhydroxid-haltigen, z. B. Baralyme), erhöhte Sevofluran-Konzentrationen und verminderten Frischgasfluss begünstigt. Sevofluran unterliegt zwei alkalischen Abbauwegen. Zum einen entsteht durch den Verlust von Fluorwasserstoff Compound A (Pentafluorisopropenylfluormethylether (PIFE)). Die zweite Abbaureaktion von Sevofluran tritt nur in Gegenwart von trocknen CO₂-Absorbersubstanzen auf und führt zum Zerfall von Sevofluran in Hexafluorisopropanol (HFIP) und Formaldehyd. HFIP ist inaktiv, nicht genotoxisch, wird schnell glukuronidiert und abgebaut und besitzt eine Toxizität vergleichbar mit der von Sevofluran. Formaldehyd ist während normaler metabolischer Prozesse vorhanden. Bei Kontakt mit extrem trockenem Atemkalk kann Formaldehyd weiter zu Methanol und Formiat abgebaut werden. Formiat kann bei hohen Temperaturen zur Bildung von Kohlenmonoxid beitragen. Durch die Reaktion von Methanol und Compound A kann das Methoxy-Additionsprodukt Compound B gebildet werden. Compound B kann durch weitere Fluorwasserstoff-Abspaltungen in Compound C, D und E umgewandelt werden. Mit sehr ausgetrockneten CO-Absorbern, vor allem solchen, die Kaliumhydroxid enthalten (z. B. Baralyme), können sich Formaldehyd, Methanol, Kohlenmonoxid, Compound A und eventuell seine Abbauprodukte Compound B, C und D bilden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern.

Flasche fest verschlossen halten, da das Anästhetikum leicht flüchtig ist.

Flasche aufrecht lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

250 ml Braunglas-Flaschen , Typ III, mit Zwei-Komponenten-Schraubverschluss aus einem äußeren schwarzen Phenylüberzug und einem durchsichtigen Einsatz aus LDPE mit gelbem LDPE Überzug.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Bei der Anwendung von Sevofluran muss ein speziell für Sevofluran kalibrierter Verdampfer und ein hierfür konzipierter Fülladapter verwendet werden. Alternativ kann auch ein anderer Fülladapter verwendet werden, der für den Sevofluran-Verdampfer geeignet ist.

Die Kohlenstoffdioxidabsorber dürfen während der Verabreichung von Inhalationsanästhetika nicht austrocknen. Laut Berichten bilden manche halogenierten Anästhetika mit trockenem Atemkalk Kohlenmonoxid. Um das Risiko der Kohlenmonoxidbildung in Rückatmungssystemen und damit die Bildung von Carboxyhämoglobin zu minimieren, muss darauf geachtet werden, dass die CO₂-Absorber nicht austrocknen. Bei der Anwendung von Sevofluran mit trockenen CO₂-Absorbermaterialien wurden in seltenen Fällen über eine übermäßige Hitzeentwicklung, Rauch- und Feuerbildung im Anästhesiegerät berichtet. Wenn vermutet wird, dass der CO₂-Absorber ausgetrocknet ist, muss dieser ersetzt werden.

Verwenden Sie nur Flascheninhalte ohne beißenden Geruch.

Üblicherweise wird der gesamte Flascheninhalt in den Verdampfer gefüllt. Bleibt nach Beendigung eines Eingriffs eine teilweise entleerte Flasche zurück, muss der Inhalt entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Richtlinien zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Piramal Healthcare UK Limited

Whalton Road,

Morpeth,

Northumberland NE61 3YA,

United Kingdom

Tel : 0044 1670562400

Fax : 0044 1670562543

8. Zulassungsnummer

81362.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

20. Dez. 2011

10. Stand der Information

18 September 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http//www.ema.europa.eu/ verfügbar

11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Für weitere Informationen zu diesem Arzneimittel wenden Sie sich bitte an die deutsche Vertretung des Zulassungsinhabers:

Piramal Critical Care Deutschland GmbH

Am Söldnermoos 17

85399 Hallbergmoos

Tel. 089/607685-36

Fax 089/607685-38