Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Sigamuc^® 100 mg / 75 mg retardierte Hartkapsel

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine retardierte Hartkapsel enthält:

115,4 mg Doxycyclinhyclat entsprechend 100 mg Doxycyclin und

75 mg Ambroxolhydrochlorid

Sonstiger Bestandteil: Sucrose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Retardierte Hartkapsel Größe 1. Kapseloberteil grün, Kapselunterteil gelb opak. Die Kapsel enthält gelblich überzogene Pellets.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bei akuten Schüben chronischer Bronchitiden mit gleichzeitiger krankhafter Schleimeindickung, sofern sie durch Doxycyclin-empfindliche Erreger verursacht sind.

Hinweis:

Sigamuc^®ist ausschließlich für die Anwendung bei Jugendlichen und Erwachsenen im Körpergewichts- bereich von 50 - 70 kg geeignet.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Sigamuc^®zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Jugendliche und Erwachsene mit einem Körpergewicht von 50 kg bis 70 kg nehmen am ersten Tag 1 x 2 Kapseln Sigamuc^®, entsprechend 200 mg Doxycyclin und 150 mg Ambroxolhydrochlorid und an den folgenden Tagen je 1 x 1 Kapsel Sigamuc^®, entsprechend 100 mg Doxycyclin und 75 mg Ambroxolhydrochlorid, ein.

Für Patienten außerhalb des oben genannten Gewichtsbereichs, sowie für Kinder unter 12 Jahren ist Sigamuc^®nicht geeignet.

Art der Anwendung

Sigamuc^®sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder während einer anderen Mahlzeit

eingenommen werden. Zur Vermeidung von Ösophagus-Ulzera ist Sigamuc^®unzerkaut, mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch), in aufrechter Position und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern.

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr bei den zu Grunde liegenden Erkrankungen ist zu achten.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und sollte in der Regel 5 Tage nicht überschreiten.

4.3 Gegenanzeigen

Sigamuc^®darf nicht angewendet werden:

• von Kindern unter 12 Jahren

• in Schwangerschaft und Stillzeit

• bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Doxycyclin, andere Tetrazykline, Ambroxolhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• bei eingeschränkter Nierenfunktion

• bei schweren Funktionsstörungen der Leber

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken sollten nicht mit Sigamuc^®behandelt werden, weil die Resistenzsituation bezüglich Doxycyclin ungünstig ist.

Bei gestörter Bronchomotorik und größeren Sekretmengen (z. B. bei der Anwendung von Antitussiva oder beim seltenen malignen Ziliensyndrom) sollte Sigamuc^®wegen eines möglichen Sekretstaus nur mit Vorsicht verwendet werden.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) muss die Behandlung mit Sigamuc^®sofort abgebrochen werden. Die der Symptomatik und den aktuellen Therapieempfehlungen entsprechenden Notfallmaßnahmen sind durch fachkundige Personen einzuleiten (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen).

Anhaltende, schwere Durchfälle, während oder nach der Therapie mit Sigamuc^®können ein Zeichen für eine potenziell lebensbedrohliche pseudomembranöse Enterokolitis sein. Bei Auftreten einer pseudomembra-nösen Enterokolitis ist eine Beendigung der Therapie mit Sigamuc^®, in Abhängigkeit von der Indikation, in der Regel erforderlich und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen sind kontraindiziert.

Unter UV-Strahlenexposition (Sonne, Solarien, spezifische Arbeitsplätze) kann es zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen. Eine UV-Exposition sollte daher während der Behandlung mit Sigamuc^®vermieden werden (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen).

Bei unsachgemäßer Einnahme (im Liegen) von Kapseln, die Doxycyclinhyclat enthalten, können Ösophagusulzerationen auftreten, weil die Kapseln an der Ösophagusschleimhaut festkleben und durch Hydrolyse lokal stark sauer reagierende Lösungen freigesetzt werden können.

Die Kombination einer potenziell nephrotoxischen Methoxyfluran-Narkose mit Sigamuc^®kann zum Nierenversagen führen.

Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Sigamuc^®Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken können.

Bei Doppeltsehen oder anderen Sehstörungen kann eine intrakranielle Druckerhöhung vorliegen mit weiteren Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Nackenschmerzen (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Die Behandlung mit Sigamuc^®ist abzubrechen und ein Augenarzt sollte konsultiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Sigamuc^®erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt.

Patienten mit der sehr seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Sigamuc^®nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Resorption des in Sigamuc^®enthaltenen Doxycyclins aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch 2- oder 3-wertige Kationen wie Aluminium, Calcium und Magnesium oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle und Colestyramin beeinträchtigt werden. Daher sollten derartige Nahrungs- oder Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden.

Das Antibiotikum Rifampicin, einige Wirkstoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkohol-abusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung von Sigamuc^®keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.

Sigamuc^®kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten sowie Antikoagulantien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle der Blutzucker- bzw. der Gerinnungs-parameter erfolgen und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vorgenommen werden.

Durch gleichzeitige Anwendung von Sigamuc^®und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden.

Sonstiqe Wechselwirkungen:

Die gleichzeitige Einnahme von Sigamuc^®und Betalaktam-Antibiotika sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Sigamuc^®die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Urobilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Einnahme von Sigamuc^®gestört werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Sigamuc soll während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Sigamuc^®-Einnahme.

Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30 - 40 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern bis zum 8. Lebensjahr dürfen Tetracycline nur bei vitaler Indikation angewendet werden, da bei Feten vom 4. Schwangerschaftsmonat an, bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Ablagerung von Orthophosphat-Komplexen Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekte und eine Verzögerung des Knochenwachstums auftreten können.

Für die Anwendung von Ambroxol in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine ausreichenden Erfahrungen am Menschen vor. Der Wirkstoff geht ebenfalls in die Muttermilch über.

Maschinen

Durch das Auftreten von Nebenwirkungen kann das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Verkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: gastrointestinale Störungen in Form von Sodbrennen, Magendruck, Erbrechen, Meteorismus, Fettstühlen und Diarrhöen

Gelegentlich: Stomatitis, Pharyngitis, Heiserkeit, Schluckbeschwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge

Selten: Ösophagusulzerationen

Sehr selten: Pseudomembranöse Kolitis (siehe auch 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri), die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Nackenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise durch eine Sehstörung aufgrund eines Papillenödems.

Selten: Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung, welche nur in einigen Fällen und nur teilweise reversibel waren

Sehr selten: Krampfanfälle oder Parästhesien

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Unter UV-Bestrahlung kann es zu phototoxischen Reaktionen kommen; auch mit Beteiligung der Nägel (siehe auch 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Sehr selten: Hautausschlag, Hautjucken und Stevens-Johnson-Syndrom

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems:

Selten: Leukozytopenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenie, Lymphadenopathie, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten

Gelegentlich: Blutgerinnungsstörung und Hämaturie

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: allergische Reaktionen. Dazu gehören generalisiertes Exanthem, Erythem, Urticaria, Hautjucken, Ödeme der Haut, der Schleimhäute oder der Gelenke

Sehr selten: schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock)

Sehr selten: exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom

Leber- und Gallenerkrankungen:

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr von Leberschäden oder einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis).

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Tetracycline können Nierenschäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung verschlimmern.

Herz- und Gefäßerkrankungen:

Sehr selten: Tachykardie, Arrhythmie, Kreislaufversagen

Bewegungsapparat: Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr selten: Myalgie und Arthralgie

PsychiatrischeErkrankungen:

Sehr selten: Unruhe und Angstzustände

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten: Dyspnoe

Augenerkrankungen:

Sehr selten: Sehstörungen und Doppeltsehen infolge intrakranieller Drucksteigerung

Das Arzneimittel muss sofort abgesetzt werden. Ein Augenarzt ist zu konsultieren.

Insbesondere die langfristige oder wiederholte Anwendung von Sigamuc^®kann zu Superinfektionen und Kolonisationen mit resistenten Bakterien oder Pilzen führen.

4.9 Überdosierung

Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.

Schwerwiegende Intoxikationserscheinungen bei Überdosierung von Ambroxol sind nicht bekannt. Es sind kurzzeitige Unruhe und Diarrhö berichtet worden. In Analogie zu vorklinischen Untersuchungen könnten bei extremer Überdosierung vermehrte Hypersalivation, Würgereiz, Erbrechen und Blutdruckabfall auftreten.

Bei parenteraler Gabe von Ambroxol bis zu einer Dosierung von 15 mg/kg/Tag und bei oraler Gabe bis zu einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag traten keine Intoxikationserscheinungen auf.

Therapie bei Überdosierung von Sigamuc^®

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Bei einer oralen Überdosis von Sigamuc^®sollten die noch nicht resorbierten Anteile des Doxycyclins durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung sind nicht angezeigt. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert.

Die Serumspiegel von Doxycyclin und Ambroxolhydrochlorid können weder durch Hämo- noch durch Peritonealdialyse gesenkt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Doxycyclin und Ambroxolhydrochlorid

Doxycyclin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Tetracycline.

ATC-Code: R05 GB 01

Wirkungsweise:

Ambroxol:

Ambroxol ist ein aktiver N-Desmethylmetabolit des Bromhexins. Obgleich sein Wirkungsmechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt ist, wurden sekretolytische und sekretomotorische Effekte in verschiedenen Untersuchungen gefunden. Im Tierversuch steigert es den Anteil des serösen Bronchial-sekretes. Durch die Verminderung der Viskosität und die Aktivierung des Flimmerepithels soll der Abtransport des Schleims gefördert werden. Darüber hinaus wurde eine Steigerung der Synthese und Sekretion von Surfactant ("Surfactant-Aktivierung") nach Ambroxol-Gabe berichtet, ferner wurden Hinweise für eine Erhöhung der Permeabilität der Gefäß-Bronchialschranke gefunden.

Doxycylin:

Der Wirkungsmechanismus von Doxycyclin beruht auf einer Hemmung der Proteinbiosynthese durch reversible Blockade der Bindungsstelle der Aminoacyl-t-RNS an der 30S-Untereinheit des Ribosoms, wodurch die Elongation der Peptidkette unterbrochen wird. Hieraus resultiert eine vorwiegend bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit von Doxycyclin hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Doxycyclin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Zumeist beruht die Resistenz auf dem Vorhandensein von Effluxpumpen, die Tetracycline aktiv aus der Zelle transportieren.

• Als weiterer Mechanismus sind ribosomale Schutzproteine beschrieben, die eine Bindung von Doxycyclin an das Ribosom verhindern.

• Ein selten vorkommender Mechanismus ist die enzymatische Inaktivierung von Doxycyclin.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Doxycyclin mit anderen Tetracyclinen. Tetracyclin-intermediäre/-resistente Stämme können empfindlich gegenüber Doxycyclin sein.

Grenzwerte

Die Testung von Doxycyclin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	1 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	1 mg/l	> 2 mg/l
Moraxella catarrhalis	1 mg/l	> 2 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz gegen Doxycyclin in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Doxycyclin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Doxycyclin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz gegen Doxycyclinin Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2008):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii°

Listeria monocytogenes°1

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Tropheryma whippelii°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bartonella henselae°

Borrelia burgdorferi°

Burkholderia mallei°

Burkholderia pseudomallei °

Brucella spp.°

Francisella tularensis°

Haemophilus ducreyi°

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida°

Vibrio cholerae°

Vibrio parahaemolyticus°

Yersinia enterocolitica°

Yersinia pestis°

Anaerobe Mikroorganismen

Propionibacterium acnes°

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci°

Ehrlichia spp.°

Leptospira spp.°

Mycoplasma hominis°

Mycoplasma pneumoniae°

Rickettsia spp.°

Treponema pallidum°∆

Ureaplasma urealyticum°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae+

Streptococcus pneumoniae2

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni°

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Proteus spp.

Pseudomonas aeruginosa

Die angegebenen Kategorisierungen basieren z.T. auf Daten zu Tetracyclin.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^∆ Nur bei Penicillinallergie

¹Doxycyclin ist nur zur Therapie okuloglandulärer oder kutaner Listeriosen bei Penicillinallergie geeignet.

²Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl zur Therapie der Pneumokokken-Pneumonie und systemischer Pneumokokken-Infektionen.

Doxycyclin ist nicht Mittel der Wahl bei Infektionen durch Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae-Spezies.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Doxycyclin

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig resorbiert (> 90 % einer Dosis). Bereits nach 30 Minuten werden relevante Konzentrationen und nach 1 - 2 Stunden die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen in einem Bereich von 3-5,3 mg/l ermittelt. Unter therapeutischen Bedingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (im 24-stündigen Abstand) Einzeldosen von jeweils 100 mg. Dadurch werden steady-state-Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg / 100 mg-Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg-Einzeldosis.

Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg-Dosis.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 ± 6 Stunden; sie kann bei einge-schränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 - 90 %.

Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.

Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil ( <10 % einer Dosis) metabolisiert, so dass die Exkretion im Wesentlichen in Form der mikrobiologisch aktiven Substanz über Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und Nieren erfolgt.

Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41 % (Bereich: 22 - 60 %) einer Doxycyclin-Dosis wiedergefunden. Auf Grund der pharmakokinetischen Besonderheiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.

Ambroxol

Ambroxol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. T_maxnach oraler Gabe beträgt 1 - 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ambroxol ist bei oraler Gabe durch einen First-pass-Metabolismus um ca. 1/3vermindert. Es entstehen dabei nierengängige Metaboliten (z.B. Dibromanthranilsäure, Glukuronide). Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ca. 85 % (80 - 90 %). Die terminale Halbwertszeit im Plasma liegt bei 7 - 12 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit der Summe aus Ambroxol und seiner Metaboliten beträgt ca. 22 Stunden.

Die Ausscheidung erfolgt zu 90 % renal in Form der in der Leber gebildeten Metaboliten. Weniger als 10 % der renalen Ausscheidung ist dem unveränderten Ambroxol zuzuordnen.

Aufgrund der hohen Proteinbindung und des hohen Verteilungsvolumens sowie der langsamen Rückver-teilung aus dem Gewebe ins Blut ist keine wesentliche Elimination von Ambroxol durch Dialyse oder forcierte Diurese zu erwarten.

Bei schweren Lebererkrankungen wird die Clearance von Ambroxol um 20 - 40 % verringert. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit für die Metaboliten von Ambroxol verlängert.

Ambroxol ist liquor- und plazentagängig und tritt in die Muttermilch über.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Doxycyclin

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Doxycyclin haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe 4.9 Überdosierung).

Ambroxol

Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe 4.9 Überdosierung).

b) chronische Toxizität

Doxycyclin

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Doxycyclin an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinaltrakt auf.

Ambroxol

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Ambroxol an zwei Tierspezies zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Doxycyclin

Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Doxycyclin. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durchgeführte in-vivo- und in-vitro-Tests verliefen negativ.

Ambroxol

Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Ambroxol.

Ambroxol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen verliefen negativ.

d) Reproduktionstoxizität

Doxycyclin

Teratologische Untersuchungen für Doxycyclin wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen.

Ambroxol

Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratte und Kaninchen haben bis zu einer Dosis von 3 g/kg bzw. 200 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial ergeben. Die peri- und postnatale Entwicklung von Ratten war erst oberhalb einer Dosis von 500 mg/kg beeinträchtigt. Fertilitätsstörungen wurden bei Ratten bis zu einer Dosis von 1,5 g/kg nicht beobachtet.

Ambroxol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch (Tier) über. Mit der Anwendung beim Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit liegen bisher keine Erfahrungen vor.

e) Phototoxizität

Doxycyclin

Siehe auch 4.4 und 4.8.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose, Maisstärke, Talkum, Povidon (mittl. MG 40.000), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.), Schellack, Gelatine, Titandioxid (E 171), Indigocarmin, Eisen-III-hydroxid-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/AIu - Durchdrückpackungen mit:

10 retardierten Hartkapseln (N1)

20 retardierten Hartkapseln (N2)

Klinikpackung mit 200 (10 x 20) retardierten Hartkapseln

Keine.

7. Inhaber der Zulassung

esparma GmbH

Seepark 7

39116 Magdeburg

Tel.: +49-(0)391 63609870

Fax: +49-(0)391 63609879

8. Zulassungsnummer

7659.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

23. Juni 1986

10. Stand der Informationen

Januar 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig