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EUROPEAN MEDICINES AGENCY

SCIENCE MEDICINES HEALTH

EMA/633284/2014

EMEA/H/C/002052

Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit

Signifor

Pasireotid

Dies ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für Signifor. Hierin wird erläutert, wie der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) das Arzneimittel beurteilt hat, um zu seinem befürwortenden Gutachten zur Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen und seinen Empfehlungen zu den Anwendungsbedingungen für Signifor zu gelangen.

Was ist Signifor?

Signifor ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Pasireotid enthält. Es ist als Lösung, die unter die Haut (0,3 mg, 0,6 mg und 0,9 mg) injiziert wird, oder als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension, die in den Muskel (20 mg, 40 mg und 60 mg) injiziert wird, erhältlich.

Wofür wird Signifor angewendet?

Signifor wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing angewendet, bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist oder nicht infrage kommt. Darüber hinaus wird Signifor zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Akromegalie eingesetzt, bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist oder nicht infrage kommt und die mit anderen Arzneimitteln, bekannt als „Somatostatin-Analoga", nicht ausreichend kontrolliert werden können.

Morbus Cushing und Akromegalie werden beide durch Tumore der Hypophyse (Hirnanhangdrüse, eine Drüse, die sich an der Hirnbasis befindet) verursacht. Bei Morbus Cushing verursacht der Tumor eine Überproduktion eines Hormons mit der Bezeichnung ACTH, welches wiederum die Produktion zu großer Mengen an Kortisol (einem Hormon, das auch als das „Stresshormon" bekannt ist, weil es in Reaktion auf Stress freigesetzt wird) stimuliert. Bei Akromegalie veranlasst der Tumor eine Überproduktion des Wachstumshormons (growth hormone, GH), welches seinerseits dann für eine Überproduktion von IGF-1 (Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor 1) sorgt.

Da es nur wenige Patienten mit diesen Krankheiten gibt, gelten diese Krankheiten als selten, und Signifor wurde als Arzneimittel für seltene Leiden („Orphan-Arzneimittel") ausgewiesen.

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Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.

Wie wird Signifor angewendet?

Zur Behandlung von Morbus Cushing wird Signifor in einer Anfangsdosis von 0,6 mg zweimal täglich an verschiedenen Stellen (vorzugsweise an der Oberseite der Oberschenkel oder am Bauch) unter die Haut injiziert. Die Patienten müssen angeleitet werden, sich die Injektion selbst zu verabreichen. Nach zwei Monaten wird die Reaktion des Patienten auf die Behandlung beurteilt und die Dosis entsprechend angepasst oder, falls kein Nutzen ersichtlich ist, die Behandlung abgebrochen. Wenn Nebenwirkungen auftreten, muss unter Umständen die Dosis zeitweilig verringert werden. Bei Patienten mit einer mäßig schweren Lebererkrankung sollte die Anfangsdosis auf zweimal täglich 0,3 mg reduziert und die empfohlene Höchstdosis von zweimal täglich 0,6 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit Akromegalie wird Signifor alle vier Wochen als lang wirkende Injektion in den Gesäßmuskel verabreicht. Die von einem geschulten Angehörigen der Heilberufe durchgeführte Behandlung beginnt mit einer Dosis von 40 mg alle vier Wochen. Diese Dosis muss eventuell je nach Ansprechen des Patienten oder, falls Nebenwirkungen auftreten, angepasst werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 60 mg alle vier Wochen.

Weitere Informationen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.

Wie wirkt Signifor?

Pasireotid ist ein sogenanntes „Somatostatin-Analogon", eine Nachbildung des natürlichen Hormons Somatostatin, von dem bekannt ist, dass es die Freisetzung von ACTH und GH hemmt. In Zellen von Tumoren, einschließlich der Hypophysentumoren, die Morbus Cushing bzw. Akromegalie verursachen, können große Mengen an Somatostatin-Rezeptoren nachgewiesen werden. Pasireotid bindet wie Somatostatin an diese Rezeptoren. Im Fall von Morbus Cushing wird die übermäßige Freisetzung von ACTH unterbunden, was dazu beiträgt, den überhöhten Kortisolspiegel im Blut zu senken und so die Krankheitssymptome zu lindern. Im Fall von Akromegalie blockiert Signifor die Freisetzung von übermäßigen Mengen an GH und IGF-1 und lindert dadurch die Akromegalie-Symptome.

Wie wurde Signifor untersucht?

Signifor wurde bei 165 erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing untersucht, bei denen ein chirurgischer Eingriff keine geeignete Option war. Die Patienten wurden mit Signifor in Dosierungen von 0,6 mg bzw. 0,9 mg, jeweils zweimal täglich, behandelt. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war der Anteil der Patienten, bei denen sich der Kortisolspiegel im Urin nach sechs Monaten normalisiert hatte. In dieser Studie wurde auch der Anteil der Patienten ermittelt, die auf die Behandlung teilweise ansprachen und bei denen sich der Kortisolspiegel im Urin nach sechs Monaten um mindestens 50 % verringert hatte.

Hinsichtlich der Behandlung einer Akromegalie wurde Signifor in zwei Hauptstudien untersucht. In der einen Studie, die 12 Monate dauerte und an der 358 zuvor unbehandelte Patienten teilnahmen, wurde Signifor mit dem lang wirkenden Octreotid (einem anderen Somatostatin-Analogon) verglichen; in der zweiten Studie, an der 198 Patienten teilnahmen, die weder chirurgisch noch durch andere Arzneimittel angemessen kontrolliert werden konnten, wurde die Wirkung von Signifor mit lang wirkendem Octreotid oder Lanreotid (einem dritten Somatostatin-Analogon) nach 24-wöchiger Behandlung verglichen. Am Ende beider Studien wurden die Patienten bis zu 14 Monate in einer Verlängerungsphase weiter verfolgt.

In beiden Studien war das Hauptkriterium für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten, der auf die Behandlung ansprach, d. h. bei denen die GH- und IGF-1-Konzentration auf vordefinierte Werte (bei GH unter 2,5 Mikrogramm/Liter und bei IGF-1 auf Normwerte) abnahm.

Welchen Nutzen hat Signifor in diesen Studien gezeigt?

Signifor reduzierte bei Patienten mit Morbus Cushing nachweislich den Kortisolspiegel. Bei der Studie hatten 15 % der Patienten, die 0,6 mg Signifor erhielten (12 von 82 Patienten), und 26 % der Patienten, die 0,9 mg Signifor erhielten (21 von 80 Patienten), nach sechs Monaten normale Kortisolspiegel im Urin. Bei 34 % der Patienten, die 0,6 mg Signifor, und bei 41 % der Patienten, die 0,9 mg Signifor erhielten, hatte sich der Kortisolspiegel im Urin um mindestens 50 % verringert.

Signifor erwies sich auch bei Akromegalie-Patienten als wirksam; es senkte den GH- und IGF-1-Spiegel. In der ersten Studie sprachen 31 % (55 von 176) der Patienten, die Signifor erhielten, auf die Behandlung an, verglichen mit nur 19 % (35 von 182) der Patienten, die Octreotid erhielten. In der zweiten Studie sprachen 15 % (10 von 65) der Patienten, die 40 mg Signifor und 20 % (13 von 65) der Patienten, die 60 mg Signifor erhielten, auf die Behandlung an, während keiner der 68 Patienten, die Octreotid bzw. Lanreotid erhielten, ansprach.

In beiden Studien bestätigte die Verlängerungsphase den langfristigen Nutzen von Signifor bei Patienten mit Akromegalie.

Welches Risiko ist mit Signifor verbunden?

Sehr häufige Nebenwirkungen von Signifor (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind bei Patienten mit Morbus Cushing Hyperglykämie (hoher Blutzuckerspiegel), Diabetes, Diarrhö (Durchfall), Bauchschmerzen (Magenschmerzen), Nausea (Übelkeit), Cholelithiasis (Gallensteine), Reaktionen an der Injektionsstelle, Fatigue (Müdigkeit) und ein erhöhter Spiegel von glykosyliertem Hämoglobin (eine Substanz, die anzeigt, wie gut der Blutzuckerspiegel eingestellt ist). Bei Patienten mit Akromegalie sind sehr häufige Nebenwirkungen (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) Hyperglykämie, Diabetes, Diarrhö und Cholelithiasis. Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Signifor berichteten Nebenwirkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.

Signifor darf nicht bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen angewendet werden. Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Signifor berichteten Einschränkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.

Warum wurde Signifor zugelassen?

Der CHMP gelangte zu dem Schluss, dass der Nutzen von Signifor gegenüber den Risiken überwiegt, und empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen zu erteilen. Der Ausschuss vertrat die Ansicht, dass - obwohl der Anteil an Patienten mit Morbus Cushing, die auf Signifor ansprachen und deren Kortisolspiegel im Urin sich normalisierte, gering war - das Arzneimittel für Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder für die ein chirurgischer Eingriff nicht infrage kommt, von Nutzen sein könnte. Dabei berücksichtigte er, dass diese Patienten auch von einem teilweisen Ansprechen profitieren könnten. Nach zwei Monaten der Behandlung mit Signifor ist es möglich, diejenigen Patienten zu identifizieren, die auf die Behandlung ansprechen, und bei denen, die nicht darauf ansprechen, die Behandlung abzusetzen.

Darüber hinaus war der CHMP der Ansicht, dass die vorgelegten Daten die Anwendung von Signifor bei Patienten mit Akromegalie, bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht infrage kommt, und bei denen die Behandlung mit einem anderen Somatostatin-Analogon nicht angeschlagen hatte, unterstützen.

Was die Sicherheit von Signifor betrifft, wurden die beobachteten Nebenwirkungen als beherrschbar betrachtet. Sie ähneln mit Ausnahme der Hyperglykämie, die bei mit Signifor behandelten Patienten häufiger auftraten und schwerer waren, den Nebenwirkungen anderer Arzneimittel derselben Klasse. Obwohl der Ausschuss feststellte, dass die Risiken mit Standard-Diabetes-Arzneimitteln gut kontrolliert und beherrscht werden können, entschied er, dass bei Patienten mit Akromegalie zunächst andere Somatostatin-Analoga angewendet werden sollten und Signifor den Patienten, bei denen die Krankheit durch diese alternativen Arzneimittel nicht kontrolliert werden kann, vorbehalten bleiben sollte.

Welche Maßnahmen werden zur Gewährleistung der sicheren und wirksamen Anwendung von Signifor ergriffen?

Es wurde ein Risikomanagementplan entwickelt, um sicherzustellen, dass Signifor so sicher wie möglich angewendet wird. Auf der Grundlage dieses Plans wurden Sicherheitsinformationen in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die Packungsbeilage für Signifor aufgenommen, einschließlich geeigneter Vorsichtsmaßnahmen für Angehörige der Heilberufe und Patienten.

Weitere Informationen über Signifor

Am 24. April 2012 erteilte die Europäische Kommission eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von Signifor in der gesamten Europäischen Union.

Den vollständigen Wortlaut des EPAR für Signifor finden Sie auf der Website der Agentur: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Wenn Sie weitere Informationen zur Behandlung mit Signifor benötigen, lesen Sie bitte die Packungsbeilage (ebenfalls Teil des EPAR) oder wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Die Zusammenfassungen der Gutachten des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden zu Signifor finden Sie auf der Website der Agentur:

•    Cushing's disease (Morbus Cushing)

•    Acromegaly (Akromegalie)

Diese Zusammenfassung wurde zuletzt im 11-2014 aktualisiert.

Signifor

EMA/633284/2014

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