Sigondan 8 Mg Filmtabletten
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Sigondan 4 mg Filmtabletten Sigondan 8 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Sigondan 4 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 4 mg Ondansetron als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat. Sonstige Bestandteile:
Jede Filmtablette enthält 84,50 mg Lactosemonohydrat.
Sigondan 8 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 8 mg Ondansetron als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat. Sonstige Bestandteile:
Jede Filmtablette enthält 169 mg Lactosemonohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Sigondan 4 mg Filmtabletten
Blass gelbe, runde bikonvexe, Filmtablette mit einem Durchmesser von 7,2 mm und der Prägung 41 auf einer Seite.
Sigondan 8 mg Filmtabletten
Blass gelbe, runde bikonvexe, Filmtablette mit einem Durchmesser von 9,2 mm und der Prägung 42 auf einer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Erwachsene
Übelkeit und Erbrechen induziert durch zytotoxische Chemo- und Strahlentherapie. Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV).
Pädiatrische Population
Chemotherapie- induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) bei Kindern ab 6 Monaten Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei Kindern ab 1 Monat.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zum Einnehmen.
Für abweichende Dosierungsschemata stehen Arzneimittel mit geeigneten Wirkstärken und Darreichungsformen zur Verfügung.
Durch Strahlen- oder Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen Erwachsene
Das emetogene Potential der Krebstherapie variiert je nach Dosis und den angewendeten Kombinationen aus Chemo- und Strahlentherapie. Die Verabreichungsart und die Dosierung von Ondansetron sollten flexibel und unter Berücksichtigung der folgenden Hinweise ausgewählt werden.
Emetogene Chemo- und Strahlentherapie
Bei Patienten die eine emetogene Chemo- oder Strahlentherapie erhalten, kann Ondansetron entweder oral oder intravenös verabreicht werden.
Bei den meisten Patienten, die eine emetogene Chemo- oder Strahlentherapie erhalten, sollte Ondansetron initial intravenös unmittelbar vor der Behandlung verabreicht werden, gefolgt von oral 8 mg Ondansetron alle 12 Stunden.
Für die orale Gabe: 8 mg 1-2 Stunden vor der Behandlung, gefolgt von 8 mg oral 12 Stunden später.
Zum Schutz gegen verzögert auftretendes oder länger anhaltendes Erbrechen nach den ersten 24 Stunden sollte die orale Gabe von Ondansetron für bis zu 5 Tage nach dem Behandlungszyklus fortgeführt werden. Die empfohlene orale Dosis beträgt 2-mal täglich 8 mg Ondansetron.
Hoch-emetogene Chemotherapie
Bei Patienten, die eine hoch-emetogene Chemotherapie erhalten (z.B. hochdosiertes Cisplatin), kann Ondansetron intravenös verabreicht werden.
Die empfohlene orale Dosis beträgt 24 mg Ondansetron, welche zusammen mit 12 mg oralem Dexamethason-Natriumphosphat 1 - 2 Stunden vor der Chemotherapie eingenommen werden.
Zum Schutz gegen verzögert auftretende oder länger anhaltende Emesis nach den ersten 24 Stunden, sollte die orale Anwendung von Ondansetron für bis zu 5 Tage nach dem Behandlungszyklus fortgeführt werden. Die empfohlene Dosis für die orale Gabe beträgt 2-mal täglich 8 mg Ondansetron.
Pädiatrische Population
Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 6 Monaten und Jugendlichen:
Die Dosis zur Behandlung von durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen kann auf Grundlage der Körperoberfläche oder auf Grundlage des Körpergewichts berechnet werden (siehe unten). Eine Dosierung nach Körpergewicht führt im Vergleich zu einer Dosierung nach Körperoberfläche zu höheren Tagesgesamtdosen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Es sind keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron zur Prävention von verzögerter oder prolongierter (verlängerter) Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen vorhanden. Ebenso sind keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron bei Strahlentherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Kindern vorhanden.
Dosierung nach Körperoberfläche:
Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 5 mg/m2 verabreicht werden. Die i.v.-Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.
Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe nachfolgende Tabelle 1).
Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.
Tabelle 1:
Dosierung nach Körperoberfläche bei Chemotherapie - Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche
|
Körper oberfläche |
Tag 1a b |
Tage 2-6b |
|
< 0,6 m2 |
Initialdosis: 5 mg/m2 i.v. Nach 12 Stunden: 2 mg Ondansetron Lösung |
Alle 12 Stunden: 2 mg Ondansetron Lösung |
|
> 0,6 m2 |
Initialdosis: 5 mg/m2 i.v. Nach 12 Stunden: 4 mg Ondansetron Lösung oder Ondansetron Tablette |
Alle 12 Stunden: 4 mg Ondansetron Lösung oder Ondansetron Tablette |
a) Die i.v.-Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.
b) Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.
Dosierung nach Körpergewicht:
Eine Dosierung nach Körpergewicht führt im Vergleich zu einer Dosierung nach Körperoberfläche zu höheren Tagesgesamtdosen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).
Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Die i.v.-Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.
Bei Bedarf können 2 weitere i.v.-Dosen mit einem Abstand von 4 Stunden verabreicht werden. Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.
Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe nachfolgende Tabelle 2).
Tabelle 2:
Dosierung nach Körpergewicht bei Chemotherapie - Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche
|
Körper gewicht |
Tag 1a b |
Tage 2-6b |
|
< 10 kg |
Bis zu 3 i.v.-Dosen mit 0,15 mg/kg im 4- Stunden Intervall |
Alle 12 Stunden: 2 mg Ondansetron Lösung |
|
> 10 kg |
Bis zu 3 i.v.-Dosen mit 0,15 mg/kg im 4- Stunden Intervall |
Alle 12 Stunden: 4 mg Ondansetron Lösung oder Ondansetron Tablette |
a) Die intravenös verabreichte Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.
b) Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.
Ältere Patienten
Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren gut vertragen, und es ist keine Anpassung der Dosierung, der Dosierungsintervalle oder Art der Anwendung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion
Es ist keine Anpassung der Tagesdosis, der Dosierungsintervalle oder Art der Anwendung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant vermindert und die Serumhalbwertszeit deutlich verlängert.
Bei diesen Patienten sollte eine Tageshöchstdosis von 8 mg Ondansetron nicht überschritten werden. Folglich wird die parenterale oder orale Verabreichung empfohlen.
Patienten mit eingeschränktem Spartein/Debrisoquin Metabolismus
Bei Patienten, bei denen der Abbau von Spartein und Debrisoquin verlangsamt ist („sparteine / debrisoquine poor metabolisers“) ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verlängert.
Folglich führt bei diesen Patienten eine wiederholte Gabe nicht zu einer veränderten Plasmakonzentration im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Es ist keine Anpassung der Tagesdosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV)
Erwachsene
Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen
Zur Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen kann Ondansetron oral oder als intravenöse Injektion verabreicht werden.
Bei oraler Anwendung: 16 mg eine Stunde vor der Narkose.
Alternativ: 8 mg Ondansetron eine Stunde vor der Narkose, gefolgt von zwei weiteren Dosen zu 8 mg Ondansetron in 8-stündigem Abstand.
Behandlung von bestehender postoperativer Übelkeit und Erbrechen
Zur Behandlung von bestehender postoperativer Übelkeit und Erbrechen wird die
Verabreichung mittels Injektion empfohlen.
Pädiatrische Population
Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 1 Monat und Jugendlichen:
Es liegen keine Studien zur oralen Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe oder Therapie postoperativer Übelkeit und Erbrechen vor; in diesem Fall wird eine langsam zu verabreichende i.v.-Injektion empfohlen.
Für Kinder unter 2 Jahren sind keine Daten über die Anwendung von Ondansetron zur Therapie von postoperativer Übelkeit und Erbrechen verfügbar.
Ältere Patienten
Es liegen begrenzte Erfahrungswerte hinsichtlich der Anwendung von Ondansetron zur Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten vor. Jedoch wird Ondansetron von Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.
Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion
Es ist keine Anpassung der Tagesdosis, der Dosierungsintervalle oder Art der Anwendung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant vermindert und die Serumhalbwertszeit deutlich verlängert.
Bei diesen Patienten sollte eine Tageshöchstdosis von 8 mg Ondansetron nicht überschritten werden. Folglich wird die parenterale oder orale Verabreichung empfohlen.
Patienten mit eingeschränktem Spartein/Debrisoquin Metabolismus
Bei Patienten, bei denen der Abbau von Spartein und Debrisoquin verlangsamt ist („sparteine / debrisoquine poor metabolisers“) ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verlängert.
Folglich führt bei diesen Patienten eine wiederholte Gabe nicht zu einer veränderten Plasmakonzentration im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Es ist keine Anpassung der Tagesdosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich.
Überempfindlichkeit gegen Ondansetron oder andere selektive 5 HT3-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Granisetron, Dolasetron).
Gleichzeitige Anwendung von Apomorphin (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die bereits eine Überempfindlichkeit gegenüber anderen selektiven 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten gezeigt haben. Bei Auftreten von Atembeschwerden sollten diese symptomatisch behandelt und aufmerksam durch den Arzt überwacht werden, da Atembeschwerden Symptome einer beginnenden Überempfindlichkeitsreaktion sein können.
Selten wurden bei Patienten, die Ondansetron erhielten, vorübergehende EKG-Veränderungen einschließlich Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall (siehe Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“). Außerdem wurden bei Patienten, die Ondansetron erhielten, in der Post-MarketingSpontanberichtserfassung Fälle von Torsade de Pointes berichtet. Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom sollte die Anwendung von Ondansetron vermieden werden. Bei Patienten, die eine verlängerte QTc-Zeit aufweisen oder bei denen sich eine verlängerte QTc-Zeit entwickeln kann, sollte Ondansetron mit Vorsicht angewendet werden. Zu dieser Gruppe gehören Patienten mit Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolytstörungen hervorrufen. Aus diesem Grund ist bei Patienten, die kardiale Rhythmus- oder Reizleitungsstörungen aufweisen, mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelt werden oder signifikante Störungen im Elektrolythaushalt zeigen, Vorsicht geboten.
Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Ondansetron korrigiert werden.
Bei Patienten, die Ondansetron zusammen mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und SerotoninNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs)) erhielten, wurden in der Post-MarketingSpontanberichtserfassung Fälle von Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromuskulären Auffälligkeiten) berichtet. Falls die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch gerechtfertigt ist, sollten die Patienten angemessen überwacht werden.
Da Ondansetron die Dickdarmpassage verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Anwendung von Ondansetron überwacht werden.
Bei Patienten, die im Rahmen einer Tonsillektomie Ondansetron zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen erhalten, kann Ondansetron okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten Patienten nach Gabe von Ondansetron engmaschig überwacht werden.
Da bisher nur begrenzte Erfahrungswerte bei der Anwendung von Ondansetron bei Herzpatienten vorliegen, ist bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Anästhetika bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder Reizleitungsstörungen am Herzen oder Patienten, welche mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelt werden, Vorsicht geboten.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Sigondan 8 mg Filmtabletten nicht einnehmen.
Pädiatrische Population
Kinder und Jugendliche, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten eng auf Leberfunktionsstörungen hin überwacht werden.
Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen (CINV)
Bei der Berechnung der Dosis auf Basis des Körpergewichts und Verabreichung von 3 Einzeldosen in 4-stündigen Intervallen wird die Tagesgesamtdosis höher ausfallen als wenn eine Einzeldosis von 5 mg/m2, gefolgt von einer oralen Dosis verabreicht wird. Die vergleichbare Wirksamkeit dieser beiden unterschiedlichen Dosierungsschemata wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Ein Studien-übergreifender Vergleich weist auf ähnliche Wirksamkeit beider Schemata hin (siehe Abschnitt 5.1).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ondansetron den Metabolismus anderer Arzneimittel, welche üblicherweise zusammen mit Ondansetron verabreicht werden, induziert oder hemmt. Spezifische Untersuchungen zeigten, dass Ondansetron keine Wechselwirkungen mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol, Morphin, Lidocain, Propofol und Thiopental aufweist.
Ondansetron wird über mehrere Enzyme der CYP-450-Familie in der Leber abgebaut (CYP3A4, CYP2D6, und CYP1A2). Aufgrund der Vielzahl der zum Abbau von Ondansetron befähigten Enzyme, wird eine Enzymhemmung oder Reduzierung der Aktivität eines dieser Enzyme (z.B. bei genetisch bedingtem CYP2D6-Mangel) in der Regel durch die anderen Enzyme kompensiert und sollte nur eine geringfügige oder nicht signifikante Veränderung der Gesamt-Ondansetron-Clearance oder des Dosierungsbedarfs bewirken.
Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin
Bei Patienten, die mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) behandelt wurden, war die Clearance von oral verabreichtem Ondansetron erhöht und die Ondansetron-Konzentration im Blut erniedrigt.
Tramadol
Ergebnisse kleiner Studien zeigten, dass Ondansetron möglicherweise die analgetische Wirkung von Tramadol verringert.
Die Anwendung von Ondansetron mit QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln, kann die QT-Zeit zusätzlich verlängern. Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthracycline wie Doxorubicin und Daunorubicin oder Trastuzumab), Antiobiotika (wie Erythromycin oder Ketoconazol), Antiarrhythmika (wie Amiodaron) und Betablocker (wie Atenolol oder Timolol) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe auch Abschnitt 4.4.).
Bei Patienten, die Ondansetron zusammen mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRIs und SNRIs) erhielten, wurden in der Post-MarketingSpontanberichtserfassung Fälle von Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromuskulären Auffälligkeiten) berichtet. (Siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)
Apomorphin
Aufgrund von Berichten über starken Blutdruckabfall und Bewusstseinsverlust bei Anwendung von Ondansetron zusammen mit Apomorphinhydrochlorid ist die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin kontraindiziert.
Schwangerschaft
Die Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
Bis heute liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor.
Die Sicherheit der Anwendung von Ondansetron während der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht belegt. Die Auswertung von tierexperimentellen Untersuchungen weist weder auf direkte noch indirekte schädigende Auswirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hin. Da Tierstudien jedoch nicht immer als prädikativ für die Auswirkungen beim Menschen angesehen werden können, wird Ondansetron in der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Sofern die Gabe von Ondansetron absolut notwendig ist, sollte man besondere Vorsicht walten lassen, wenn Ondansetron Schwangeren verordnet wird, insbesondere im ersten Trimenon.
Es sollte eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung durchgeführt werden.
Stillzeit
Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron in die Milch säugender Tiere übergeht (siehe Abschnitt 5.3).
Es wird deswegen empfohlen, dass Mütter, die Ondansetron erhalten, während dieser Zeit nicht stillen.
4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Ondansetron zeigte in psychomotorischen Untersuchungen keine leistungsbeeinträchtigende oder sedierende Wirkung. Von den pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs Ondansetron kann eine nachteilige Wirkung auf diese Fähigkeiten nicht abgeleitet werden.
4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind unten geordnet nach Organsystemen und Häufigkeit angegeben. Häufigkeiten sind definiert als:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfallmeldungen
Sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden allgemein aus Daten klinischer Prüfungen bestimmt; das Auftreten von Nebenwirkungen unter Placebo wurde berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden allgemein aufgrund der Daten aus der Spontanerfassung bestimmt.
Die nachfolgenden Häufigkeiten wurden unter Standarddosierung mit Ondansetron gemäß Indikation und Darreichungsform ermittelt. Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Sofort Typ, manchmal mit schwerer
Ausprägung, einschließlich Anaphylaxie.
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Krampfanfälle, Bewegungsstörungen (einschließlich Extrapyramidalreaktionen
wie Crisis oculogyris, dystonische Reaktionen und Dyskinesien) (1)
Selten: Schwindel bei schneller intravenöser Gabe
Augenerkrankungen
Selten: Vorübergehende Sehstörungen ( z.B. "Verschwommensehen") vornehmlich bei
schneller intravenöser Gabe.
Sehr selten: Vorübergehende Blindheit vornehmlich bei intravenöser Gabe(2). Herzerkrankungen
Gelegentlich: Arrhythmien, Brustschmerz mit oder ohne ST-Streckensenkung, Bradykardien. Selten: Vorübergehende EKG-Veränderungen, einschließlich Verlängerung des QT-
Intervalls (einschließlich Torsade de Pointes)
Gefäßerkrankungen
Häufig: Wärmegefühl, Flush
Gelegentlich: Hypotension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Schluckauf
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Häufig: Obstipation
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberwerte(3)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Lokale Irritationen an der Einstichstelle bei i.v.-Verabreichung
1 Beobachtet ohne nachweisliche dauerhafte klinische Folgen
2) Beim Großteil der berichteten Fälle bildeten sich die Symptome innerhalb von 20 Minuten zurück. Die meisten Patienten erhielten dabei Chemotherapeutika, einschließlich Cisplatin. Einige Fälle vorübergehender Blindheit waren corticalen Ursprungs.
3) Diese Erscheinungen traten vornehmlich bei Patienten auf, die eine Chemotherapie mit Cisplatin erhielten.
Pädiatrische Population
Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Uberdosierung
Symptome und Anzeichen
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungswerte zur Überdosierung von Ondansetron vor. Beim Großteil der Fälle waren die Symptome vergleichbar mit jenen, die bei Patienten beobachtet wurden, die die empfohlene Dosierung erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die gemeldeten Manifestationen waren Sehstörungen, schwere Obstipation, Hypotonie und eine vasovagale
Episode mit vorübergehendem AV-Block 2. Grades. In allen Fällen bildeten sich die Symptome wieder vollständig zurück.
Ondansetron verlängert dosisabhängig das QT-Intervall. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.
Therapie
Ein spezifisch wirksames Antidot gegen Ondansetron ist nicht bekannt. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte daher - soweit erforderlich - symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
Die Anwendung von Ipecacuanha-Sirup, um die Überdosierung mit Ondansetron zu behandeln, wird nicht empfohlen. Es ist unwahrscheinlich, dass Ipecacuanha aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron bei diesen Patienten wirksam ist.
IO io
. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN .1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel Gegen Übelkeit, Serotonin-(5-HT3)-Antagonisten
ATC-Code: A04AA01
Wirkungsweise
Ondansetron ist ein potenter, hoch-selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist.
Der genaue antiemetische und antinauseale Wirkmechanismus ist nicht bekannt.
Chemotherapeutika und Strahlentherapie führen möglicherweise zur Freisetzung von Serotonin im Dünndarm, welches durch die Aktivierung vagaler Afferenzen über 5-HT3-Rezeptoren einen Brechreflex hervorruft. Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reflexes.
Eine Aktivierung vagaler Afferenzen kann darüber hinaus eine Freisetzung von Serotonin in der Area postrema - befindlich am Boden des vierten Hirnventrikels - bewirken, was über einen zentralen Mechanismus ebenfalls zu Erbrechen führen kann.
Demzufolge beruht der Effekt von Ondansetron in der Behandlung von durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie induzierter Übelkeit und Erbrechen möglicherweise auf einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonismus sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem.
Die bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen zum Tragen kommenden Mechanismen sind zwar nicht bekannt, aber es gibt möglicherweise Gemeinsamkeiten mit den Mechanismen bei zytotoxisch induzierter Übelkeit und Erbrechen.
In einer pharmakologisch-physiologischen Studie an Freiwilligen zeigte Ondansetron keine sedierende Wirkung.
Ondansetron führt nicht zur Veränderung der Prolaktinspiegel im Plasma.
Die Bedeutung von Ondansetron bei der durch Opiate induzierten Emesis wurde bis heute noch nicht geklärt.
Klinische Studien Pädiatrische Population:
Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen:
Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Kontrolle von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Übelkeit, wurde in einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mit 415 Patienten
im Alter von 1 bis 18 Jahren untersucht. Die Patienten erhielten an den Behandlungstagen entweder 5 mg/m2 Ondansetron i.v. und nach 8 bis 12 Stunden 4 mg Ondansetron p.o. oder 0,45 mg/kg Ondansetron i.v. und nach 8 bis 12 Stunden Placebo p.o. Die komplette Kontrolle über das Erbrechen betrug am Therapietag mit den heftigsten Symptomen 49 % (5 mg/m2 i.v. + 4 mg Ondansetron p.o.) bzw. 41 % (0,45 mg/kg i.v. + Placebo p.o.). Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen drei Tage lang 4 mg Ondansetron Lösung zweimal täglich.
Eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte klinische Studie mit 438 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren zeigte am Therapietag mit den heftigsten Symptomen eine komplette Kontrolle über das Erbrechen bei 73 % der Patienten, die 5 mg/m2 Ondansetron i.v. zusammen mit 2 bis 4 mg Dexamethason p.o. erhielten und bei 71 % der Patienten, die 8 mg Ondansetron in Form einer Lösung und 2 bis 4 mg Dexamethason p.o. an den Therapietagen erhielten.
Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen zwei Tage lang zweimal täglich 4 mg Ondansetron in Form einer Lösung.
Die Wirksamkeit von Ondansetron bei 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monaten wurde in einer offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie untersucht. Alle Kinder erhielten drei Dosen Ondansetron i.v. (je 0,15 mg/kg), die 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht wurden. Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 56 % der Patienten erreicht.
In einer anderen offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie mit 28 Kindern wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg Ondansetron gefolgt von zwei oralen Dosen mit 4 mg Ondansetron für Kinder unter 12 Jahren bzw. mit 8 mg Ondansetron für Kinder ab 12 Jahren untersucht. Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 42 % der Patienten erreicht.
Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen:
Die Wirksamkeit einer Einzeldosis Ondansetron in der Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde in einer randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Studie mit 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten untersucht (postkonzeptionell: Alter > 44 Wochen, Gewicht > 3 kg). Für die eingeschlossenen Patienten mit einem ASA-Status < III waren elektive chirurgische Eingriffe unter Allgemeinanästhesie vorgesehen. Nach Einleitung der Narkose wurde eine Einzeldosis von 0,1 mg/kg Ondansetron innerhalb von 5 Minuten verabreicht. Der Anteil der Patienten, die während der 24-stündigen Beobachtungsphase mindestens eine emetogene Episode erlitten (ITT), war in der Placebogruppe größer als für die Patienten, die Ondansetron erhielten (28 % vs. 11 %, p <0,0001).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Gabe wird Ondansetron vollständig und passiv aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus (orale Bioverfügbarkeit ca. 60%).
Bei Einnahme von 8 mg Ondansetron wird nach etwa 1,5 Stunden eine maximale Plasmakonzentrationen von 30 ng/ml erreicht. Bei Dosen über 8 mg nimmt die Gesamtexposition von Ondansetron mit steigender Dosis überproportional zu; dies kann auf einen verringerten First-pass-Metabolismus bei höheren oralen Dosen zurückgeführt werden.
Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme geringfügig verbessert, wohingegen Antazida keinen Einfluss haben.
Studien an gesunden älteren Freiwilligen zeigten eine leichte, klinisch aber unbedeutende, altersabhängige Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit von Ondansetron auf 65% und der Plasmahalbwertszeit auf eine Länge bis zu 5 Stunden.
Es zeigten sich geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ondansetron, wobei Frauen nach oraler Gabe eine schnellere und größere Resorption und verringerte systemische Clearance und kleineres Verteilungsvolumen (gewichtsbereinigt) aufwiesen.
Die Pharmakokinetik von Ondansetron nach oraler, intramuskulärer und intravenöser Verabreichung ist vergleichbar, wobei die terminale Halbwertszeit ungefähr 3 Stunden und das Verteilungsvolumen im Steady-State ungefähr 140 Liter betragen. Nach intramuskulärer und intravenöser Verabreichung wurde eine vergleichbare systemische Verfügbarkeit von Ondansetron erreicht.
Die Plasmaeiweißbindung von Ondansetron beträgt 70-76%. Ein direkter Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und antiemetischer Wirkung wurde nicht gezeigt.
Ondansetron wird überwiegend durch Abbau in der Leber durch verschiedene Enzymfamilien aus dem systemischen Kreislauf entfernt. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Das Fehlen des Leberenzyms CYP2D6 hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Ondansetron. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron sind nach wiederholter Gabe unverändert.
Besondere Patientenpopulationen
Pädiatrische Population
Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren)
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten (n=19), die sich einer Operation unterzogen, war die Körpergewichts-normierte Clearance um ca. 30 % verlangsamt gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten (n=22), jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6,7 Stunden gegenüber 2,9 Stunden bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern in der 1 bis 4 Monate alten Patientenpopulation lassen sich zum Teil durch den höheren Körperflüssigkeitsanteil bei Neugeborenen und Kleinkindern und durch das höhere Verteilungsvolumen für wasserlösliche Wirkstoffe wie z. B. Ondansetron erklären.
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren, die sich elektiven chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie unterzogen, waren die absoluten Werte sowohl für die Clearance, als auch für das Verteilungsvolumen von Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten verringert. Beide Parameter stiegen linear in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Die Anwendung einer körpergewichtsbezogenen Dosierung berücksichtigt altersabhängige Veränderungen und bewirkt eine Normalisierung der systemischen Exposition bei pädiatrischen Patienten.
Eine Populations-pharmakokinetische Analyse nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron wurde bei 74 pädiatrischen Krebs-Patienten im Alter von 6 bis 48 Monaten sowie 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten durchgeführt.
Auf der Grundlage Populations-pharmakokinetischer Parameter führte die Verabreichung der gewichtsbasierten Erwachsendosis (0,15 mg/kg i.v., drei Einzelgaben alle 4 Stunden) bei Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten zu einer systemischen Exposition (AUC), die vergleichbar mit der war, die bei pädiatrischen chirurgischen Patienten (5 bis 24 Monate), pädiatrischen Krebspatienten (4 bis 18 Jahre) und chirurgischen Patienten (3 bis 12 Jahre) mit ähnlichen Dosen boebachtet wurde. (Siehe auch Tabelle 3)
Diese Exposition (AUC) ist übereinstimmend mit der bereits früher bei pädiatrischen KrebsPatienten beschriebenen Expositions-Wirksamkeits-Beziehung, die ein 50% - 90%iges Ansprechen bei AUC-Werten im Bereich von 170 - 250 ngh/ml zeigten.
Tabelle 3: Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren
|
Patienten- |
AUC |
CL |
Vdn |
T1/2 | |||
|
Studie |
Population (Intravenöse Dosis) |
Alter |
N |
(ngh/ml) |
(l/h/kg) |
(l/kg) |
(h) |
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Geometrisches Mittel |
Mittelwert | ||||||
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S3A403192 |
Chirurgie (0,1 oder 0,2mg/kg) |
1 - 4 Monate |
19 |
360 |
0,401 |
3,5 |
6,7 |
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S3A403192 |
Chirurgie (0,1 oder 0,2mg/kg) |
5 - 24 Monate |
22 |
236 |
0,581 |
2,3 |
2,9 |
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S3A40320 & S3A40319 Pop PK 2,3 |
Krebs/ Chirurgie (0,15mg/kg q4h/ 0,1 oder 0,2mg/kg) |
1 - 48 Monate |
115 |
257 |
0,582 |
3,65 |
4,9 |
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S3KG024 |
Chirurgie (2 mg oder 4 mg) |
3 - 12 Jahre |
21 |
240 |
0,439 |
1,65 |
2,9 |
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S3A-150 |
Krebs (0,15 mg/kg q4h) |
4 - 18 jahre |
21 |
247 |
0,599 |
1,9 |
2,8 |
1 Ondansetron Einzeldosis: 0,1 oder 0,2 mg/kg i.v.
2 Populations-pharmakokinetische Patienten: 64% Krebs- und 36% chirurgische Patienten
3 Populations-Schätzwert. AUC basiert auf einer Dosis von 0,15 mg/kg
4 Ondansetron Einzeldosis: 2 mg i.v. (3 bis 7 Jahre), 4 mg i.v. (8 bis 12 Jahre)
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist die systemische Clearance von Ondansetron nach oraler, intravenöser oder intramuskulärer Applikation deutlich verringert, wobei sich die Eliminationshalbwertszeit auf 15-32 Stunden verlängert, während die orale Bioverfügbarkeit aufgrund des verminderten präsystemischen Metabolismus auf fast 100% ansteigt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf konventionellen Studien zur Pharmakologie, Toxizität, Genotoxizität und kanzerogenem Potential lassen die vorklinischen Untersuchungen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Ondansetron und dessen Metaboliten reichern sich in der Milch von Ratten an. Das Milch/ Plasma Verhältnis betrug 5,2:1.
Eine Studie an geklonten menschlichen Ionenkanälen des Herzmuskelgewebes zeigte, dass Ondansetron die Repolarisation des Herzens durch die Blockade spannungsabhängiger Kaliumkanäle (HERG) beeinflussen kann. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch unklar.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Stärke (Mais) Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Filmüberzug:
Hypromellose Titandioxid (E 171)
Hyprolose Propylenglycol Sorbitanoleat Sorbinsäure (Ph.Eur.)
Vanillin
Chinolingelb (E 104)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC-Aluminiumblister
Sigondan 4 mg Filmtabletten
Packungen zu 6, 10, 30, 50 und 100 Filmtabletten
Sigondan 8 mg Filmtabletten
Packungen zu 6, 10, 15, 30, 50 und 100 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sigapharm GmbH Temmlerstraße 2 35039 Marburg
8. ZULASSUNGSNUMMER
63624.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
13.06.2006 / 11.10.2009
10. STAND DER INFORMATION
März 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
TA201311181611430004
17.12.2013