Sildenafil Heumann 50 Mg Filmtabletten

Fachinformation. 64000/001/13/1

Sildenafil Heumann Filmtabletten

Seite 3

_F_A_C_H_IN_FO_R_M_A_T_I_O_N

_1. _Be_z_eic_hnun_g_d_er_A_r_zn_ei_m_i_tt_el

SildenafilHeumann25mgFilmtabletten SildenafilHeumann50mgFilmtabletten SildenafilHeumann100mgFilmtabletten

2. QualitativeundquantitativeZusammensetzung

JedeFilmtabletteenthält25mgSildenafil(alsCitrat). JedeFilmtabletteenthält50mgSildenafil(alsCitrat). JedeFilmtabletteenthält100mgSildenafil(alsCitrat).

VollständigeAuflistungder sonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

_3. _Da_r_r_eic_hung_s_fo_r_m

Filmtablette

SildenafilHeumann25mgFilmtabletten

Blaue,runde(Durchmesserca.7,1mm),bikonvexeFilmtablettenmitderPrägung'86'aufdereinen

SeiteundglattaufderanderenSeite.

SildenafilHeumann50mgFilmtabletten

Blaue,runde(Durchmesserca.9,6mm),bikonvexeFilmtabletten miteinerBruchkerbezwischenden

Prägungen'8' und'7'aufdereinenSeiteundglattaufderanderenSeite. DieFilmtablettekanningleicheDosenaufgeteiltwerden.

SildenafilHeumann100mgFilmtabletten

Blaue,runde(Durchmesserca.12,3mm),bikonvexeFilmtablettenmiteinerBruchkerbezwischenden

Prägungen'8' und'8'aufdereinenSeiteundglattaufderanderenSeite. DieFilmtablettekanningleicheDosenaufgeteiltwerden.

4. KlinischeAngaben

_4.1 _A_n_w_e_ndung_s_g_e_b_i_e_te

Behandlung von Männern mit erektiler Dysfunktion. Das ist die Unfähigkeit, eine für einen befriedigendenGeschlechtsverkehrausreichendeErektionzu erreichenoderaufrechtzuerhalten.

SildenafilHeumannkannnurwirken,wenneinesexuelleStimulationvorliegt.

_4.2 _D_o_sie_r_un_g_un_d_A_r_t_d_er_A_nw_e_ndun_g

Zum Einnehmen.

AnwendungbeiErwachsenen:

Dieempfohlene Dosisbeträgt50mg,sieistungefähreineStundevordemGeschlechtsverkehr einzunehmen. Entsprechend derWirksamkeitundVerträglichkeit kanndieDosisauf100mgerhöht oderauf25mgverringertwerden.DieempfohleneMaximaldosis beträgt100mg.DieEinnahmedarf nichthäufigeralseinmaltäglicherfolgen.WennSildenafilHeumannzusammen mitNahrung eingenommenwird,kannderWirkungseintrittimVergleichzurNüchterneinnahme verzögertsein (sieheAbschnitt5.2).

AnwendungbeiälterenPatienten:

DosisanpassungenbeiälterenPatientensindnichterforderlich.

AnwendungbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktion:

DieDosierungsempfehlungenunter„AnwendungbeiErwachsenen“geltenauchfürPatientenmit leichterbismäßigerNiereninsuffizienz(Kreatinin-Clearance=30 bis 80ml/min).

DabeiPatientenmitschwererNiereninsuffizienz(Kreatinin-Clearance<30ml/min)dieSildenafil- Clearancevermindertist,sollteeineDosierungvon25mgerwogenwerden.Entsprechend der WirksamkeitundVerträglichkeitkanndieDosisauf50 mgunddannauf100mgerhöhtwerden.

AnwendungbeiPatientenmiteingeschränkterLeberfunktion:

DabeiPatientenmitLeberinsuffizienz(z.B.Leberzirrhose)dieSildenafil-Clearancevermindertist, sollteeine Dosisvon25mgerwogenwerden. EntsprechendderWirksamkeitundVerträglichkeitkann dieDosisauf50mgunddannauf100mgerhöhtwerden.

AnwendungbeiKindernundJugendlichen:

SildenafilHeumannist nichtfürdieAnwendungbeiPatientenunter18Jahrenangezeigt.

AnwendungbeiPatienten,dieandereArzneimittelanwenden:

MitAusnahmevonRitonavir,fürdaseinegleichzeitige GabevonSildenafilnichtangezeigtist(siehe Abschnitt4.4),solltebeierstmaligerAnwendung beiPatienten,dieeinebegleitendeBehandlung mit CYP3A4-Hemmstoffenerhalten,eineDosierungvon25mgerwogenwerden(sieheAbschnitt4.5).

UmdieMöglichkeiteinerorthostatischen Hypotoniemöglichstgeringzuhalten,solltenPatienten,die mitAlphablockernbehandeltwerden,vorBeginnderSildenafil-Behandlung stabileingestelltsein. DarüberhinaussollteeineInitialdosisvon25mgSildenafil inErwägunggezogenwerden (siehe Abschnitte4.4und4.5).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Entsprechendseinerpharmakologischen WirkungaufdenStickstoffmonoxid-zyklischen- Guanosinmonophosphat-(cGMP)-Stoffwechsel(siehe Abschnitt 5.1) konnte gezeigt werden, dass Sildenafildenblutdrucksenkenden EffektvonNitratenverstärkt.DaheristdiegleichzeitigeGabemit Stickstoffmonoxid-Donatoren (wiebeispielsweiseAmylnitrit)oderjeglichenNitratenkontraindiziert.

MittelzurBehandlungdererektilenDysfunktionwieauchSildenafilsindbeiPatienten,denenvon sexuellerAktivitätabzuratenist(z.B.PatientenmitschwerenHerz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabilerAnginapectorisoderschwererHerzinsuffizienz),nichtanzuwenden.

BeiPatienten,dieaufgrundeinernichtarteriitischenanteriorenischämischen Optikusneuropathie (NAION)ihreSehkraftauf einem Augeverlorenhaben,ist Sildenafilkontraindiziert,unabhängig davon,obderSehverlustmiteinervorherigenEinnahmeeinesPDE5-Hemmers inZusammenhang stehtodernicht(sieheAbschnitt4.4).

Bei folgendenPatientenwurdedieSicherheitvonSildenafilnicht untersucht,daher istdieAnwendung kontraindiziert: schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg), Patienten mit kürzlicherlittenemSchlaganfalloderHerzinfarkt sowiemitbekanntererblichbedingterdegenerativer Retinaerkrankung wiebeispielsweiseRetinitispigmentosa(eineMinderheitdieserPatientenhateine genetischbedingteStörungderretinalenPhosphodiesterasen).

_4.4 _Bes_ond_e_r_e_W_a_r_nh_i_n_w_eise_un_d_V_o_r_s_i_c_ht_s_m_a_ßn_a_h_m_e_n_fü_r_d_ie_A_n_w_e_ndun_g

BevoreinemedikamentöseTherapieinBetrachtgezogenwird,solltedieDiagnoseeinererektilen Dysfunktion gestelltundzugrundeliegendeUrsachenmittelsAnamneseundkörperlicher Untersuchungermitteltwerden.

VordemBeginnjeglicherBehandlungeinererektilenDysfunktionsolltendiebehandelndenÄrzteden kardiovaskulärenStatusihrerPatientenberücksichtigen, damitsexuellerAktivitäteingewisses kardiales Risikoeinhergeht.AufgrundseinervasodilatatorischenEigenschaftenbewirktSildenafil eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe Abschnitt 5.1). Vor der Verordnung von SildenafilsollenÄrztesorgfältigerwägen,obPatientenmitbestimmtenGrunderkrankungendurch diesegefäßerweiternde Wirkungbeeinträchtigtwerdenkönnten,insbesondereinKombinationmit sexuellerAktivität.ZuPatientenmiterhöhterEmpfindlichkeit gegenübergefäßerweiternden SubstanzengehörenPatientenmiteinerObstruktiondeslinksventrikulären Ausflusstraktes(z.B. Aortenstenose,hypertropheobstruktiveKardiomyopathie) oderPatientenmitdemseltenenSyndrom derMultisystematrophie, dassichineinerschwerenStörungderautonomenBlutdruckkontrolle manifestiert.

SildenafilHeumannpotenziertdieblutdrucksenkendeWirkungvonNitraten(sieheAbschnitt4.3). SchwerwiegendekardiovaskuläreEreignisse,einschließlichHerzinfarkt,instabile Anginapectoris,

plötzlicherHerztod,ventrikuläreArrhythmie,zerebrovaskuläreBlutung,transitorischeischämische

Attacke,HypertonieundHypotonie,wurdennachderMarkteinführung inzeitlichemZusammenhang mitdemGebrauch vonSildenafilHeumann gemeldet. DiemeistendieserPatienten, abernichtalle, hattenvorbestehendekardiovaskuläre Risikofaktoren.FürvieleEreignissewurdegemeldet,dasssie währendoderkurznach dem Geschlechtsverkehrauftraten,undfüreinigewenige,dasssiekurznach

demGebrauch vonSildenafilHeumannohnesexuelleAktivitätauftraten.Esistunmöglichzu entscheiden, obdieseEreignissedirektmitdiesenFaktorenodermitanderenFaktoren zusammenhängen.

DieBehandlungeinererektilenDysfunktion,auchmitSildenafil,solltedannmitVorsichterfolgen, wennanatomischePenismissbildungenwieAngulation,FibroseimBereichderCorporacavernosa oderdiePeyronie-Krankheit vorliegen,sowiebeiPatientenmitfürPriapismusprädisponierenden Erkrankungen(wieSichelzellanämie,Plasmozytom,Leukämie).

EsliegenkeineStudienzurUnbedenklichkeit undWirksamkeitvonSildenafilinKombinationmit anderenBehandlungen einererektilenDysfunktionvor.DieAnwendungsolcherKombinationen wird dahernichtempfohlen.

SehstörungenundFällevonnichtarteriitischeranteriorerischämischerOptikusneuropathie (NAION) sindinZusammenhangmitderEinnahmevonSildenafilundanderenPDE5-Hemmernbeobachtet worden.DerPatientmussdarüberaufgeklärtwerden,dasserimFalleeinerplötzlichen Sehstörung SildenafilHeumannabsetzenundsoforteinenArztaufsuchensoll(sieheAbschnitt4.3).

EinegleichzeitigeGabevonSildenafilundRitonavirwirdnichtempfohlen(sieheAbschnitt4.5).

WennPatientenunterAlphablocker-Therapie Sildenafilerhalten,istVorsichtgeboten,daeine gleichzeitigeAnwendungbei einigen wenigenempfindlichenPersonenzusymptomatischerHypotonie führenkann (siehe Abschnitt4.5). Amwahrscheinlichstentrittdieseinnerhalbvon4Stundennach der EinnahmevonSildenafilauf.UmdieMöglichkeiteinerorthostatischen Hypotoniemöglichstgeringzu halten,solltenPatienten,diemitAlphablockernbehandeltwerden,vorBeginnderBehandlungmit Sildenafilhämodynamisch stabileingestelltsein.EineInitialdosisvon25mgSildenafilsolltein Erwägung gezogenwerden(sieheAbschnitt4.2).DarüberhinaussolltenÄrztediePatientendarüber aufklären,wiesiesichbeimAuftretenvonSymptomeneinerorthostatischen Hypotonieverhalten sollen.

StudienanmenschlichenThrombozytenhabenHinweisedarauferbracht,dassSildenafildieanti- aggregatorische WirkungvonNitroprussid-Natriuminvitroverstärkt.EsliegenkeineDatenüberdie UnbedenklichkeitderAnwendungvonSildenafilanPatientenmitBlutungsstörungen oderaktiven peptischen Ulzeravor.DahersolltedieGabevonSildenafilandiesePatientennurnachsorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägungerfolgen.

FürdieBehandlungvonFrauenist Sildenafilnichtindiziert.

_4.5 _W_ec_h_sel_w_i_r_k_ung_en_mit_a_nd_e_r_en_A_r_z_n_eimi_tt_eln_un_d_s_on_s_t_i_g_e_W_ec_h_s_e_l_w_i_r_k_ung_en

WirkungenandererArzneimittelaufSildenafil

In-vitro-Studien:

DerSildenafil-MetabolismuswirdgrundsätzlichdurchdieCytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg)und2C9(Nebenweg)vermittelt.DieSildenafil-Clearance kannfolglichdurchInhibitoren dieserIsoenzymeherabgesetztsein.

In-vivo-Studien:

DieAnalysepharmakokinetischerDatenausdendurchgeführtenklinischenStudienwiesaufeine reduzierteSildenafil-Clearance beigleichzeitigerGabevonCYP3A4-Inhibitoren (wieKetoconazol, Erythromycin,Cimetidin)hin.ObwohlbeidenPatienten,diegleichzeitigCYP3A4-Inhibitorenerhielten, keineZunahmevonunerwünschtenEreignissenbeobachtetwurde,solltehiereineAnfangsdosisvon

25mginErwägunggezogenwerden.

DiegleichzeitigeGabedesHIV-Protease-HemmstoffsRitonavirimSteadystate(2-maltäglich500 mg),dereinhochpotenter P450-Hemmstoffist,undSildenafil (100mgEinzeldosis)bewirkteeine300

%ige(vierfache)Steigerung derSildenafilC_ma_xundeine1.000%ige(11fache)Steigerung der Sildenafil-Plasma-AUC.Nach24StundenbetrugendieSildenafil-Plasmaspiegelnochetwa200ng/ml imVergleichzu5ng/ml,wennSildenafilalleinegegebenwurde.Diesentsprichtdenausgeprägten EffektenvonRitonaviraufeinbreitesSpektrumvonP450-Substraten. Sildenafilhattekeine AuswirkungenaufdiePharmakokinetik vonRitonavir.Aufgrunddieserpharmakokinetischen ErgebnisseistvondergleichzeitigenGabevonSildenafilundRitonavirabzuraten(sieheAbschnitt

4.4),undinjedemFallsolltediemaximaleSildenafil-DosisunterkeinenUmständen25mginnerhalb von48 Stundenüberschreiten.

DiegleichzeitigeGabedesHIV-Protease-Hemmstoffs Saquinavir,einesCYP3A4-Hemmstoffs,im Steadystate (3-maltäglich 1.200mg)undvonSildenafil(100 mgEinzeldosis)bewirkteeine140%ige SteigerungderSildenafilC_m_a_x undeine210%igeSteigerungderSildenafil-Plasma-AUC.Sildenafil hatte keineAuswirkungenaufdiePharmakokinetikvonSaquinavir(sieheAbschnitt4.2).Bei stärkeren CYP3A4-HemmstoffenwieKetoconazolundItraconazoldürftengrößereEffektezuerwartensein.

BeiGabeeinerEinzeldosisvon100mgSildenafilmitErythromycin,einemspezifischenCYP3A4- Hemmstoff,imSteadystate(2-maltäglich500mgfür5Tage)wurdediesystemische Sildenafil- Exposition(AUC)um182%gesteigert. BeigesundenmännlichenProbandenkonnte einEinflussvon Azithromycin(500mgtäglichüber3Tage)aufdieAUC,C_ma_x,t_m_a_x,Eliminationsrateoderdiesich darausergebendeHalbwertszeitvonSildenafiloderseinemHauptmetabolitennichtnachgewiesen werden.Cimetidin(800mg),einCytochrom-P450-HemmstoffundunspezifischerCYP3A4-Hemmstoff, bewirkteeine56%igeSteigerungderSildenafil-Plasmaspiegel, wennesgesundenProbanden gleichzeitigmitSildenafil(50mg)gegebenwurde.

GrapefruitsaftisteinschwacherHemmstoffdesCYP3A4-Stoffwechsels inderDarmwandundkann einegeringeSteigerungderSildenafil-Plasmaspiegelbewirken.

Durch die Einmalgabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) wurde die

BioverfügbarkeitvonSildenafilnichtbeeinflusst.

ObwohlspezifischeInteraktionsstudien nichtfüralleArzneimitteldurchgeführtwurden,erbrachtedie AnalysepharmakokinetischerDatenausdendurchgeführtenklinischen StudienkeineVeränderungen derpharmakokinetischenParametervonSildenafilbeigleichzeitigerGabevonCYP2C9-Inhibitoren (wieTolbutamid,Warfarin,Phenytoin),CYP2D6-Inhibitoren (wieselektivenSerotonin- Wiederaufnahme-Hemmern, trizyklischenAntidepressiva),Thiazid-undähnlichenDiuretika,Schleifen- undkaliumsparendenDiuretika,ACE-Hemmern,Calcium-Antagonisten, Betablockernoder Substanzen,diedenCYP450-Stoffwechselinduzieren(wieRifampicin,Barbituraten).

NicorandilisteinWirkstoff,dergleichzeitigalsKaliumkanalöffnerundalsNitratwirkt.AufGrundder

NitratkomponentebestehtdieMöglichkeiteinerschwerwiegendenWechselwirkungmitSildenafil.

WirkungenvonSildenafilaufandereArzneimittel

In-vitro-Studien:

SildenafilisteinschwacherInhibitorderCytochrom-P450-Isoenzyme1A2,2C9,2C19,2D6,2E1und

3A4(IC50>150μM).AngesichtsdermaximalenPlasmaspiegel vonSildenafilnachempfohlener Dosierungvonetwa1μMerscheintesunwahrscheinlich,dassSildenafilHeumanndieClearancevon SubstratendieserIsoenzymeverändert.

Es liegen keine Daten hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen

PhosphodiesteraseinhibitorenwieTheophyllinoderDipyridamolvor.

In-vivo-Studien:

Entsprechendseinerpharmakologischen WirkungaufdenStickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel (sieheAbschnitt5.1)konntegezeigtwerden,dassSildenafildenblutdrucksenkenden Effektvon Nitratenverstärkt.DaheristdiegleichzeitigeGabemitStickstoffmonoxid-Donatorenoderjeglichen Nitratenkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).

WennPatientenunterAlphablocker-TherapiegleichzeitigSildenafilerhalten,kanndiesbeieinigen wenigenempfindlichenPersonenzusymptomatischerHypotonieführen.Amwahrscheinlichsten tritt dieseinnerhalbvon4Stundennachder EinnahmevonSildenafilauf(sieheAbschnitte4.2und4.4).In dreispezifischen InteraktionsstudienwurdederAlphablocker Doxazosin(4mgund8mg)zusammen mitSildenafil(25mg,50mgoder100mg)anstabileingestellteDoxazosin-Patientenmitbenigner Prostatahyperplasie(BPH)gegeben.BeidieserStudienpopulationwurdeeinzusätzlichermittlerer Blutdruckabfallvonjeweils7/7mmHg,9/5mmHgund8/4mmHgimLiegenund6/6mmHg,11/4 mmHgund4/5mmHgimStehenbeobachtet.Beigleichzeitiger GabevonSildenafilanPatientenmit stabileingestellterDoxazosin-Dosis gabesgelegentlichBerichteübereinesymptomatische orthostatischeHypotonie.GemeldetwurdendabeiSchwindelgefühlundBenommenheit,jedochkeine Synkope.

BeigleichzeitigerGabevonSildenafil(50mg)wurdenkeinesignifikantenWechselwirkungen mit Tolbutamid(250mg)odermitWarfarin(40mg)gezeigt,diebeidedurchCYP2C9verstoffwechselt werden.

DiedurchAcetylsalicylsäure(150mg)bewirkteVerlängerungderBlutungszeitwurdedurchSildenafil

(50mg)nichtgesteigert.

DieblutdrucksenkendeWirkungvonAlkohol(maximaleBlutalkoholspiegelimMittel80mg/dl)wurde beigesundenProbandendurchSildenafil(50mg)nichtverstärkt.

BeigepoolterAnalysederPatientengruppe, dieeineantihypertensiveMedikationmitfolgenden Substanzklassen:Diuretika,Betarezeptorenblocker, ACE-Hemmer,Angiotensin-II-Antagonisten, andereAntihypertensiva(direkteVasodilatatoren undzentralwirksameAntihypertensiva), Ganglienblocker,Calcium-AntagonistenundAlpharezeptorenblocker erhielt,ergabsichkein UnterschieddesNebenwirkungsprofilszwischenPatienten,diezusätzlichSildenafil,undPatienten, diezusätzlichPlaceboerhielten.IneinergezieltenInteraktionsstudieerhieltenHypertonikerSildenafil

(100mg) zusammenmitAmlodipin.Eszeigtesicheine zusätzlicheSenkungdes BlutdrucksimLiegen umsystolisch8mmHgunddiastolisch um7mmHg.DasAusmaßdieserzusätzlichen BlutdrucksenkungwarähnlichderBlutdrucksenkung,diebeobachtetwurdenachalleinigerGabevon Sildenafilan gesundeProbanden(sieheAbschnitt5.1).

Sildenafil(100mg) beeinflusstenichtdieSteady-state-Pharmakokinetikder HIV-Protease-Hemmstoffe

SaquinavirundRitonavir,diebeideCYP3A4-Substratesind.

_4.6 _F_e_r_t_ili_t_ä_t,_S_c_h_w_a_ng_e_r_sc_h_a_ft_un_d_S_t_ill_z_eit

FürdieBehandlungvonFrauenist Sildenafilnichtindiziert.

InReproduktionsstudienbeiRattenundKaninchenwurdennachoralerSildenafil-Applikationkeine relevantenunerwünschtenWirkungenfestgestellt.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinendurchgeführt.

DainklinischenStudienmitSildenafilüberSchwindelundSehstörungen berichtetwurde,sollendie Patientendaraufachten,wiesieaufdieEinnahmevonSildenafilreagieren,bevorsieAutofahren oderMaschinenbedienen.

_4.8 _Ne_b_e_n_w_i_r_k_ung_en

DasSicherheitsprofil vonSildenafilberuhtauf8.691Patienten,diein67placebokontrollierten klinischen Studienmitdenempfohlenen Dosierungen behandeltwurden.Dieamhäufigsten beschriebenenNebenwirkungenbeidenmitSildenafilbehandeltenPatienteninklinischenStudien warenKopfschmerzen, Flush,Dyspepsie,Sehstörungen,verstopfteNase,Schwindelund VeränderungdesFarbsehens.

AusderPost-Marketing-ÜberwachungliegengesammelteBerichteüberNebenwirkungenfüreinen geschätztenZeitraumvon>9Jahrenvor.DanichtalleNebenwirkungen andenInhaberder ZulassunggemeldetundsoinderSicherheitsdatenbankerfasstwerden,könnendieHäufigkeitenfür dieseNebenwirkungennichtzuverlässigbestimmtwerden.

IndernachstehendenTabellewerdenallemedizinischrelevantenNebenwirkungen, dieinklinischen StudienmiteinerhöherenInzidenz alsmitPlacebobeschriebenwurden,nachSystemorganklassen undHäufigkeit(sehr häufig(≥1/10 ),häufig(≥1/100,<1/10),gelegentlich(≥1/1.000, <1/100),selten (≥1/10.000,< 1/1.000))angeführt.

ZusätzlichwirddieHäufigkeitvonmedizinischrelevantenNebenwirkungen, dieausderPost- Marketing-Überwachung berichtetwurden,mit“nichtbekannt"angegeben.

InnerhalbjederHäufigkeitsgruppe werdendieNebenwirkungennachabnehmendemSchweregrad angegeben.

Tabelle:MedizinischrelevanteNebenwirkungen,dieinkontrolliertenklinischenStudienmit einerhöherenInzidenzalsunterPlacebobeschrieben wurden,undmedizinischrelevante Nebenwirkungen,dieausderÜberwachungnachMarktzulassungberichtetwurden.

_S_y_s_t_e_m_o_r_g_a_n_k_l_a_s_se
Ne_b_e_n_w_i_r_k_ung_en

ErkrankungendesImmunsystems

Selten Überempfindlichkeitsreaktionen

ErkrankungendesNervensystems Sehrhäufig Kopfschmerzen Häufig Schwindel

Gelegentlich Somnolenz,Hypästhesie

Selten Schlaganfall,Synkope

Nichtbekannt Transitorische ischämische Attacke, Krampfanfall, rezidivierende

Krampfanfälle

Augenerkrankungen

Häufig Sehstörungen,VeränderungendesFarbsehens

Gelegentlich Bindehautstörungen, Augenstörungen, Tränenflussstörung, andere

Augenstörungen

Nichtbekannt Nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), VerschlussvonNetzhautgefäßen,Gesichtsfelddefekte

ErkrankungendesOhrsunddesLabyrinths

Gelegentlich Vertigo,Tinnitus

Selten* Taubheit

Gefäßerkrankungen

Häufig Flush

Selten Hypertonie,Hypotonie

Herzerkrankungen

Gelegentlich Palpitationen,Tachykardie

Selten Herzinfarkt,Vorhofflimmern

Nichtbekannt VentrikuläreArrhythmie,instabileAnginapectoris,plötzlicherHerztod

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Häufig VerstopfteNase

Selten Nasenbluten

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Häufig Dyspepsie

Gelegentlich Erbrechen,Übelkeit,trockenerMund

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Gelegentlich Hautausschlag

Nichtbekannt Stevens-Johnson-Syndrom(SJS),toxischepidermaleNekrolyse(TEN)

Sklelettmuskulatur-,BindegewebsundKnochenerkrankungen

Gelegentlich Myalgie

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Nichtbekannt Priapismus,prolongierteErektion

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenam Verabreichungsort

Gelegentlich Brustschmerzen,Müdigkeit

Untersuchungen

_G_e_l_e_g_en_t_li_c_h _E_r_hö_h_te_H_e_r_z_f_r_equ_en_z

*ErkrankungendesOhrs:plötzlicheSchwerhörigkeit oderTaubheit.ÜberplötzlicheSchwerhörigkeit oderTaubheitwurdevoneinerkleinenAnzahlPatientenausPost-Marketing-oderklinischenStudien berichtet,dieeinenPDE5-Hemmer,einschließlichSildenafil,eingenommenhaben.

_4.9 _Ü_b_e_r_do_s_i_e_r_un_g

InStudienerhieltengesundeProbandenEinzeldosen biszu800mg.Diehierbeibeobachteten NebenwirkungenwarenähnlichwiediebeiniedrigerenDosen,lediglichInzidenzundSchweregrad warenerhöht.Dosierungenvon200mgführtennicht zu einerstärkerenWirksamkeit,jedochzueinem AnstiegderInzidenzvonNebenwirkungen (Kopfschmerz, Flush,Schwindel,Dyspepsie,Verstopfung derNase,Sehstörungen).

InFälleneinerÜberdosierung solltenjenachBedarfdieüblichenunterstützendenMaßnahmen eingeleitetwerden.DaSildenafilinhohemMaßeanPlasmaproteinegebundenistundrenalnicht eliminiertwird,ist durcheineDialysekeineBeschleunigungderClearancezu erwarten.

5. PharmakologischeEigenschaften

_5.1 _P_h_a_r_m_ak_o_d_y_n_a_misc_h_e_Ei_g_e_n_sc_h_a_ft_en

Pharmakotherapeutische Gruppe:MittelbeierektilerDysfunktion. ATC-Code:G04BE03.

Sildenafil stellteineoraleBehandlung dererektilenDysfunktiondar.AufnatürlicheWeise,d.h.durch sexuelleStimulation,wirddiegestörteErektionsfähigkeit durcheineSteigerungdesBluteinstromsin denPeniswiederhergestellt.

DerfürdieErektiondesPenisverantwortliche physiologischeMechanismusschließtdieFreisetzung von Stickstoffmonoxid(NO)im CorpuscavernosumwährenddersexuellenStimulationein.Das

Stickstoffmonoxid aktiviertdasEnzymGuanylatcyclase, waszuerhöhtenSpiegelnanzyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) führt. Hierdurch kommt es zu einer Relaxation der glatten MuskulaturimCorpuscavernosum,wasdenBluteinstromermöglicht.

SildenafilisteinwirksamerundselektiverHemmstoffdercGMP-spezifischenPhosphodiesteraseTyp

5(PDE5)imCorpuscavernosum,wosiefürdenAbbauvoncGMPverantwortlich ist.Sildenafilwirkt peripheraufErektionen.SildenafilübtkeinendirektenrelaxierendenEffektaufisoliertesmenschliches Corpus-cavernosum-Gewebeaus,esverstärktjedochdierelaxierendeWirkungvonNOaufdieses Gewebe. WennuntersexuellerStimulationdieAktivierung desNO/cGMP-Stoffwechselweges stattfindet,bewirktdiePDE5-Hemmung durchSildenafilerhöhtecGMP-SpiegelimCorpus cavernosum. DaheristeinesexuelleStimulationnötig,damitSildenafildenbeabsichtigtengünstigen pharmakologischenEffektentwickelnkann.

In-vitro-Studienzeigten,dassSildenafilfürdiePDE5,dieamErektionsprozessbeteiligtist,selektivist. EswirktstärkeraufPDE5alsaufanderebekanntePhosphodiesterase-Isoenzyme.Gegenüberder PDE6,dieamPhototransduktionsprozessinderRetinabeteiligtist,hatSildenafileinezehnfach höhereSelektivität.Beidenmaximalenempfohlenen Dosierungenzeigtsicheine80fachhöhere SelektivitätgegenüberPDE1undeineüber700fachhöhereSelektivitätgegenüberPDE2,3, 4, 7, 8, 9,

10und11.Sildenafilhatinsbesondereeinemehrals4.000fachhöhereSelektivität fürPDE5im VergleichzuPDE3,demanderSteuerungderkardialenKontraktilität beteiligten,cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.

Inzweiklinischen Studienwurdegezieltüberprüft,innerhalbwelchesZeitfenstersSildenafil auf sexuelleStimulationeineErektionauslösenkann.EineUntersuchungmittelsPenis-Plethysmographie (RigiScan)beinüchternenPatientenzeigte,dassbeidenPatienten, dieeine60%igeRigiditätdes Penis(dieeinenGeschlechtsverkehrermöglicht)unterSildenafilerreichten,imMittelinnerhalbvon25

Minuten(Bereich12bis37Minuten)dieWirkungeintrat.IneinerweiterenRigiScan-Untersuchung

konnteSildenafilnoch4bis5StundennachoralerEinnahmeaufsexuelleStimulation eineErektion auslösen.

SildenafilbewirkteinegeringeundvorübergehendeReduktiondesBlutdrucks,dieindenmeisten FällenkeineklinischrelevantenErscheinungen zurFolgehat.ImMittelbetrugendiemaximalen Blutdrucksenkungen im Liegen nach Einnahme von 100 mg Sildenafil systolisch 8,4 mmHg, diastolisch5,5mmHg.DieseBlutdrucksenkung spiegeltdenvasodilatatorischenEffektvonSildenafil wider,möglicherweiseaufgrunderhöhtercGMP-SpiegelinderglattenGefäßmuskulatur. Orale Einzeldosenvonbiszu100mgSildenafilzeigtenbeigesundenProbanden keineklinischrelevanten EKG-Veränderungen.

IneinerStudiezudenhämodynamischenEffekteneineroralen Einmalgabevon100mgSildenafilbei

14Patientenmitschwerer(>70%igeStenosemindestenseinerKoronararterie) koronarer Herzkrankheit(KHK)nahmdermittleresystolischeunddiastolischeBlutdruckinRuheimVergleich mitdemAusgangswertum7%bzw. 6%ab.DermittlerepulmonalesystolischeBlutdruck nahmum9

% ab. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen noch beeinträchtigte es die

DurchblutungindenstenosiertenKoronararterien.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Belastungsstudie bei 144 Patienten mit erektiler

DysfunktionundchronischstabilerAnginapectoris,dieregelmäßigantianginöseMedikation(außer

Nitraten) einnahmen, traten unter Sildenafil im Vergleich zu Placebo keine klinisch relevanten

Unterschiedein derZeitbis zum Auftreteneinerzum AbbruchzwingendenAnginaauf.

Leichte und vorübergehende Veränderungen des Farbsehens (Blau/Grün) wurden bei einigen

StudienteilnehmerndurchdenFarnsworth-Munsell-100-Farben-TesteineStundenachEinnahmevon

100mgbeobachtet,zweiStundennachEinnahmewarendieseVeränderungen nichtmehr nachweisbar.DervermuteteMechanismusfürdieseVeränderungdesFarbsehensbeziehtsichauf dieHemmungderPDE6,diebeidemPhototransduktionsprozess derRetinaeineRollespielt. SildenafilübtkeinenEinflussaufdieSehschärfeoderdasKontrastsehen aus.Ineinerkleinen, placebokontrollierten UntersuchungbeineunPatientenmitdokumentierter,altersbedingter Makuladegeneration imFrühstadiumzeigteSildenafilals100mgEinmaldosisindendurchgeführten Sehtests(Sehschärfe,AmslerGitter,Lichtertest,Humphrey-PerimeterundPhotostress-Test)keine signifikantenVeränderungen.

BeieinmaligeroralerGabevon100mgSildenafilangesundeProbandenwurdenkeineEffekteauf

MotilitätoderMorphologiederSpermienfestgestellt.

WeitereInformationenüberklinischeStudien

SildenafilwurdeinklinischenStudienanmehrals8.000PatientenimAltervon19bis87Jahren gegeben,wobeifolgendePatientengruppenvertretenwaren:ÄlterePatienten(19,9%),Patientenmit Hypertonie(30,9%),Diabetesmellitus(20,3%),ischämischerHerzkrankheit (5,8%),Hyperlipidämie (19,8%),Rückenmarkverletzungen(0,6%),Depressionen(5,2%),transurethralerResektionder Prostata(3,7%)undradikalerProstatektomie (3,3%).FolgendePatientengruppenwarennur unzureichendvertretenoderwurdenausdenStudienausgeschlossen:PatientennachOperationen imkleinenBecken,nachRadiatio,mitschwerenNieren-oderLeberfunktionsstörungensowiemit bestimmtenHerz-Kreislauf-Erkrankungen (sieheAbschnitt4.3).

InStudienmitfestgelegterDosierungberichteten62%(25mg), 74%(50mg) und82%(100 mg)der PatientenübereineVerbesserung ihrerErektiongegenüber25%unterPlacebo.Inkontrollierten klinischenStudienwar dieSildenafil-bedingteAbbruchrateniedrigundder unter Placebovergleichbar. InallenklinischenStudienlagdieRatederPatienten,dieübereineVerbesserungunterSildenafil berichteten,jenachPatientengruppebei:psychogeneerektileDysfunktion(84%),gemischteerektile Dysfunktion(77%),organischbedingteerektile Dysfunktion(68%),älterePatienten(67%),Diabetes mellitus(59%),koronareHerzkrankheit (69%),Hypertonie(68%),transurethrale Resektionder Prostata(61%),radikaleProstatektomie(43%),Rückenmarkverletzungen(83%),Depressionen(75

%).DieUnbedenklichkeitundWirksamkeitvonSildenafilbliebindenLangzeitstudienerhalten.

_5.2 _P_h_a_r_m_ak_o_ki_n_e_t_isc_h_e_E_i_g_e_n_sc_h_a_ft_en

Resorption

Sildenafilwirdschnellresorbiert.DiemaximalenbeobachtetenPlasmaspiegelwerdeninnerhalbvon

30bis120Minuten(Mittel:60Minuten)nach oraler GabeimnüchternenZustanderreicht.Diemittlere absoluteoraleBioverfügbarkeit beträgt41%(Streubreite:25bis63%).NachoralerEinnahmevon SildenafilnehmenAUCundC_m_a_x dosisproportionalüberdenempfohlenenDosisbereich(25bis100 mg)zu.

BeiEinnahmevonSildenafilzusammenmiteinerMahlzeitistdieResorptionsratereduziert,diet_m_a_x

verzögertsichum60Minuten,währenddieC_m_a_ximMittelum29%verringertist.

Verteilung

DasmittlereVerteilungsvolumenvonSildenafilimSteadystatebeträgt105l,wasaufeineVerteilung indasGewebehinweist.NacheineroralenEinmalgabevon100mgbeträgtdiemittleremaximale Gesamt-Plasmakonzentration vonSildenafilca.440ng/ml(CV40%).DaSildenafil(undsein wichtigster,imBlutkreislaufzirkulierender,N-desmethylierterMetabolit)zu96%anPlasmaproteine gebundenist,ergibtsichhierauseinemittleremaximalefreieSildenafil-Plasmakonzentrationvon18 ng/ml(38nM).DieProteinbindungistunabhängigvonderGesamtkonzentrationdesArzneimittels.

Beigesunden Probandenwurden90MinutennachGabevonSildenafil (100mgEinzeldosis)weniger als0,2‰(imMittel188ng) dergegebenenMengeim Ejakulatgefunden.

Biotransformation

Sildenafilwirdüberwiegend hepatischdurchdiemikrosomalen IsoenzymeCYP3A4(Hauptweg)und CYP2C9(Nebenweg)metabolisiert. DerwichtigstezirkulierendeMetabolitresultiertausN- DemethylierungvonSildenafil.DasProfilderPhosphodiesterase-SelektivitätdiesesMetabolitenist ähnlichdemvonSildenafilundweistinvitroeineHemmwirkung fürPDE5auf,dierund50% derjenigenderStammsubstanzbeträgt.DiePlasmaspiegeldiesesMetabolitenbetragenrund40% derfürSildenafilbeobachtetenWerte.DerN-Desmethyl-Metabolitwirdweiterverstoffwechselt,die terminaleHalbwertszeitbeträgtrund4Stunden.

Elimination

DiegesamteClearancevonSildenafilbeträgt41l/hmiteinerdarausresultierenden terminalen Halbwertszeitvon3bis5Stunden.Nachoraleroderintravenöser GabewirdSildenafilnach Metabolisierung hauptsächlichüberdieFäzes(rund80%dergegebenenoralenDosis)undin geringeremMaßerenal(rund13%dergegebenenoralenDosis)ausgeschieden.

PharmakokinetikbeispeziellenPatientengruppen

ÄlterePatienten:

GesundeältereProbanden (65Jahreoderälter)zeigteneineherabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobeidiePlasmaspiegelvonSildenafilunddesaktivenN-Desmethyl-Metabolitenungefähr90% höherlagenalsbeijüngerengesundenProbanden (18bis45Jahre).Aufgrundderaltersabhängigen VeränderungderPlasmaproteinbindunglagderentsprechendeAnstiegderPlasmaspiegelvonfreiem Sildenafilbeirund40 %.

Nierenfunktionsstörungen:

BeiProbandenmitleichterbismäßigerNierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance =30bis80 ml/min)wardiePharmakokinetiknacheineroralenSildenafil-Einzeldosisvon50mgunverändert.Die mittlerenWertefürAUCundC_m_a_x desN-Desmethyl-Metabolitenstiegenum126%bzw.73%im VergleichzuProbandengleichenAltersmitnichteingeschränkterNierenfunktion.Aufgrundderhohen interindividuellenVariabilitätwarendieseUnterschiedenichtstatistischsignifikant.BeiProbandenmit schwererNierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance<30ml/min)wardieClearancevonSildenafil herabgesetztundresultierteinErhöhungenvonAUC(100%)undC_m_a_x (88%)imVergleichzu

ProbandengleichenAltersmitnicht eingeschränkterNierenfunktion.ZusätzlichwarendieAUC(79%)

undC_m_a_x(200%)desN-Desmethyl-Metaboliten signifikanterhöht.

Leberfunktionsstörungen:

BeiProbandenmitleichterbismäßigerLeberzirrhose(Child-Pugh-KlassifikationAundB)wardie ClearancevonSildenafilherabgesetzt,waszuErhöhungenvonAUC(84%)undC_m_a_x(47%)führte, imVergleichzuProbandengleichenAltersmitnichteingeschränkter Leberfunktion.Die PharmakokinetikvonSildenafilbeiPatientenmitschwererLeberfunktionsstörung wurdenicht untersucht.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

BasierendaufdenkonventionellenStudienzurSicherheitspharmakologie,Toxizitätbeiwiederholter Gabe,Reproduktionstoxizität,GenotoxizitätundzumkanzerogenenPotential lassen diepräklinischen DatenkeinebesonderenGefahrenfürdenMenschenerkennen.

_6. _P_h_a_r_m_a_z_e_ut_isc_h_e_A_ng_a_b_e_n

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern:MikrokristallineCelluloseCroscarmellose-Natrium Calciumhydrogenphosphat Hypromellose Natriumstearylfumarat(Ph.Eur.)

Filmüberzug:Hypromellose Titandioxid(E171) Triacetin

Indigocarmin,Aluminiumsalz(E 132)

_6.2 _I_n_k_omp_a_t_i_b_ili_t_ä_t_en

Nichtzutreffend.

6.3 DauerderHaltbarkeit

3Jahre

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

FürdiesesArzneimittelsindkeinebesonderenLagerungsbedingungenerforderlich.

_6.5 _A_r_t _un_d_I_nh_alt_d_es_Be_h_äl_t_n_isses

PVC/PVDC/Aluminium-Blister

SildenafilHeumann25mg:4,8oder12Filmtabletten.

SildenafilHeumann50mgoder100mg:4,8, 12 oder24Filmtabletten.

EswerdenmöglicherweisenichtallePackungsgrößenin Verkehrgebracht.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

KeinebesonderenAnforderungenfürdieBeseitigung.

_7. _I_nh_a_b_er_d_e_r_Zu_l_a_ss_un_g

HEUMANNPHARMAGmbH&Co.GenericaKGSüdwestpark50·90449NürnbergTelefon/Telefax:070043862667

E-Mail:info@heumann.de

Mitvertrieb

HeunetPharmaGmbH Südwestpark50

90449Nürnberg

_8. _Zu_lass_ung_s_numm_e_r_n

Sildenafil Heumann 25 mg Filmtabletten:	84883.00.00
Sildenafil Heumann 50 mg Filmtabletten:	84884.00.00
Sildenafil Heumann 100 mg Filmtabletten:	84885.00.00

9. DatumderErteilungderZulassung

04.12.2012

_10. _S_t_a_n_d_d_er_I_nfo_r_m_a_t_i_o_n

July2013

_11. _V_e_r_ka_uf_sa_b_g_r_e_nzun_g

Verschreibungspflichtig