Sildenafil Zentiva® 20 mg Filmtabletten

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Sildenafil Zentiva 20 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 20 mg Sildenafil (als Citrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, runde, linsenförmige Filmtabletten.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Erwachsene

Behandlung von erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Die Wirksamkeit konnte nachgewiesen werden bei primärer PAH und bei pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit.

Kinder und Jugendliche

Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie. Die Wirksamkeit konnte anhand der Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit oder der pulmonalen Hämodynamik nachgewiesen werden bei primärer PAH und bei pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit angeborenen Herzerkrankungen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der Behandlung von PAH hat. Im Falle einer klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Sildenafil Zentiva sollten andere Formen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung beträgt 20 mg dreimal täglich. Der Arzt sollte den Patienten, der eine Einnahme von Sildenafil Zentiva vergessen hat, anhalten, so bald wie möglich eine Dosis einzunehmen und dann mit der normalen Dosierung fortzufahren. Zum Ausgleichen einer vergessenen Einnahme sollten die Patienten keine doppelte Dosis einnehmen.

Kinder und Jugendliche (1 bis 17 Jahre)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren beträgt die empfohlene Dosierung bei einem Körpergewicht < 20 kg 10 mg dreimal täglich und bei einem Körpergewicht > 20 kg 20 mg dreimal täglich. Höhere als die empfohlenen Dosen sollten bei pädiatrischen Patienten mit PAH nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die 20 mg-Tablette sollte nicht in Fällen angewendet werden, in denen 10 mg dreimal täglich bei jüngeren Patienten verabreicht werden sollten. Andere Darreichungsformen stehen für Patienten < 20 kg und andere jüngere Patienten, die nicht in der Lage sind Tabletten zu schlucken, zur Verfügung.

Kinder (im Alter unter 1 Jahr)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil Zentiva bei Kindern im Alter unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten, die zusätzlich weitere Arzneimittel anwenden

Generell sollte jede Dosisanpassung nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abschätzung vorgenommen werden. Wenn Sildenafil Patienten verabreicht wird, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, sollte eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 20 mg erwogen werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 20 mg empfohlen. Zur gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil mit den stärksten CYP3A4-Hemmern siehe Abschnitt 4.3. Bei gleichzeitiger Gabe mit CYP3A4-Induktoren kann eine Dosisanpassung für Sildenafil notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die anhand der 6-Minuten-Gehstrecke gemessene klinische Wirksamkeit kann bei älteren Patienten verringert sein.

Eingeschränkte Nieren funktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich solchen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich. Nur wenn die Therapie nicht gut vertragen wird, sollte nach einer sorgfältigen Nutzen-RisikoBewertung eine Dosisreduktion auf 20 mg zweimal täglich erwogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich. Nur wenn die Therapie nicht gut vertragen wird, sollte nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung eine Dosisreduktion auf 20 mg zweimal täglich erwogen werden.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) ist Sildenafil Zentiva kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Absetzen der Behandlung

Anhand bisheriger, limitierter Daten ist anzunehmen, dass ein plötzliches Absetzen von Sildenafil Zentiva keinen Rebound-Effekt mit einer Verschlechterung der PAH verursacht. Allerdings sollte zur Vermeidung einer möglichen und plötzlichen klinischen Verschlechterung während des Absetzens eine allmähliche Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Während des Absetzens wird eine engmaschigere Überwachung empfohlen.

Art der Anwendung

Sildenafil Zentiva ist nur zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten sollten in Abständen von etwa 6 bis 8 Stunden mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Gleichzeitige Gabe mit NO-Donatoren (wie Amylnitrit) oder Nitraten jeglicher Form aufgrund der hypotensiven Effekte von Nitraten (siehe Abschnitt 5.1).

-    Die Begleittherapie von PDE5-Hemmern, inklusive Sildenafil, mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie Riociguat ist kontraindiziert, da es möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

-    Kombination mit den stärksten CYP3A4-Hemmern (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) (siehe Abschnitt 4.5).

-    Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) ihre Sehkraft auf einem Auge verloren haben, unabhängig davon, ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines PDE5-Hemmers in Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt 4.4).

-    Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht und seine Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert:

■    schwere Einschränkung der Leberfunktion,

■    kürzlich zurückliegender Schlaganfall oder Herzinfarkt,

■    ausgeprägte Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Wirksamkeit von Sildenafil bei Patienten mit schwerer PAH (Funktionsklasse IV) wurde bisher nicht untersucht. Falls sich der klinische Zustand verschlechtert, sollten Therapien in Erwägung gezogen werden, die für ein schweres Stadium der Krankheit empfohlen werden (z. B. Epoprostenol) (siehe Abschnitt 4.2). Das Nutzen-Risiko-Profil von Sildenafil bei Patienten mit PAH der WHO-Funktionsklasse I wurde nicht untersucht.

Studien mit Sildenafil wurden bei PAH in Verbindung mit primären (idiopathischen) Bindegewebskrankheiten und mit angeborenen Herzerkrankungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Sildenafil bei anderen Formen der PAH wird nicht empfohlen.

In der pädiatrischen Langzeit-Anschlussstudie wurde bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosen erhielten, eine Zunahme von Todesfällen beobachtet. Deshalb sollten bei pädiatrischen Patienten mit PAH höhere als die empfohlenen Dosen nicht angewendet werden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).

Retinitis pigmentosa

Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei Patienten mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen) nicht untersucht und seine Anwendung kann daher nicht empfohlen werden.

Gefäßerweiternde Wirkung

Bei der Verordnung von Sildenafil sollen Ärzte sorgfältig abwägen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch die leichte bis mäßige gefäßerweiternde Wirkung von Sildenafil beeinträchtigt werden könnten. Hierzu zählen beispielsweise Patienten mit Hypotonie, solche mit Dehydratation, Patienten mit einer schweren Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts oder schwerer Einschränkung der autonomen Blutdruckkontrolle (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

Nach der Markteinführung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurden schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Herzinfarkt, instabiler Angina Pectoris, plötzlichen Herztodes, ventrikulärer Arrhythmie, zerebrovaskulärer Blutung, transitorischer ischämischer Attacke, Hypertonie und Hypotonie im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Sildenafil berichtet. Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Für viele Ereignisse wurde berichtet, dass sie während oder kurz nach dem Geschlechtsverkehr auftraten, und für einige wenige, dass sie kurz nach der Anwendung von Sildenafil ohne sexuelle Aktivität auftraten. Es ist nicht möglich zu beurteilen, ob diese Ereignisse direkt mit den kardiovaskulären Risikofaktoren oder mit anderen Faktoren in Zusammenhang stehen.

Priapismus

Eine Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (wie etwa Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder die Peyronie-Krankheit) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (wie Sichelzellenanämie, Plasmozytom, Leukämie) sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen.

Nach der Markteinführung wurden verlängerte Erektionen und Priapismus unter SildenafilBehandlung berichtet. Falls eine Erektion länger als 4 Stunden anhält, sollte der Patient sofort medizinische Hilfe suchen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann dies zu Gewebeschädigung im Penis und dauerhaftem Potenzverlust führen (siehe Abschnitt 4.8).

Vasookklusive Krise bei Patienten mit Sichelzellenanämie

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie nach einer Sichelzellenanämie sollte Sildenafil nicht angewendet werden. In einer klinischen Studie wurden vasookklusive Krisen, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, bei den Patienten, die Sildenafil Zentiva erhielten, häufiger berichtet als unter Placebo, was zu einem vorzeitigen Abbruch dieser Studie führte.

Sehstörungen

In Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil und anderen PDE5-Hemmern sind Fälle von Sehstörungen spontan berichtet worden. Fälle von nicht arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie, einer seltenen Erkrankung, sind in Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil und anderen PDE5-Hemmern spontan und in einer Beobachtungsstudie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle jeglicher plötzlicher Sehstörungen sollte die Behandlung sofort abgebrochen und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Alphablocker

Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie Sildenafil erhalten, ist Vorsicht geboten, da eine gleichzeitige Anwendung bei empfindlichen Personen zu symptomatischer Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Behandlung mit Sildenafil hämodynamisch stabil eingestellt sein. Ärzte sollten die Patienten darüber aufklären, wie sie sich beim Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie verhalten sollen.

Blutungsstörungen

Studien an menschlichen Thrombozyten erbrachten Hinweise, dass Sildenafil die antiaggregatorische Wirkung von Nitroprussid-Natrium in vitro verstärkt. Es liegen keine Daten über die Unbedenklichkeit der Anwendung von Sildenafil an Patienten mit Blutungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera vor. Daher sollte die Gabe von Sildenafil bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Vitamin-K-Antagonisten

Bei Patienten mit PAH, insbesondere bei einer PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit, besteht bei Beginn einer Therapie mit Sildenafil unter laufender Behandlung mit einem Vitamin-KAntagonisten möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Venenverschlusskrankheit

Für die Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit einer pulmonalen Venenverschlusskrankheit liegen bisher keine Daten vor. Allerdings wurden für die Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacyclin) bei solchen Patienten Fälle von lebensbedrohlichen Lungenödemen beschrieben. Sollten daher bei der Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie Zeichen eines Lungenödems auftreten, ist an die Möglichkeit einer Venenverschlusskrankheit zu denken.

Anwendung von Sildenafil zusammen mit Bosentan

Die Wirksamkeit von Sildenafil bei Patienten, die gleichzeitig Bosentan erhalten, wurde nicht abschließend nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Gleichzeitige Gabe von anderen PDE5-Hemmern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil in Kombination mit anderen PDE5-Hemmern, einschließlich Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, ist in PAH-Patienten nicht untersucht worden. Die Anwendung in dieser Kombination wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Sildenafil /n-vitro-Studien

Der Sildenafil-Metabolismus wird grundsätzlich durch die Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Enzyme erhöht sein. Zu Dosisempfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.3.

/«-wo-Studien

Die gleichzeitige Gabe von oral appliziertem Sildenafil und intravenös appliziertem Epoprostenol wurde untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil mit anderen Behandlungen der PAH (z. B. Ambrisentan, Iloprost) wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Daher ist im Falle gleichzeitiger Gabe Vorsicht geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe mit anderen PDE5-Inhibitoren wurden bei Patienten mit PAH nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Eine populationspharmakokinetische Analyse der Daten für alle Patientengruppen in klinischen Studien bei PAH zeigte eine reduzierte Sildenafil-Clearance und/oder eine erhöhte orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil bei gemeinsamer Anwendung mit CYP3A4-Substraten und mit der Kombination von CYP3A4-Substraten und Betablockern. Diese waren die einzigen Faktoren mit einem statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit PAH. Die Plasma-AUC von Sildenafil war bei Patienten mit CYP3A4-Substraten und CYP3A4-Substraten plus Betablockern um 43 % bzw. 66 % höher als bei Patienten, die keine solchen Arzneimittel erhielten. Die Plasma-AUC von Sildenafil war bei einer Dosis von 80 mg dreimal täglich um das 5Fache höher als bei einer Dosis von 20 mg dreimal täglich. Dieser Konzentrationsbereich entspricht der Erhöhung der Sildenafil-Exposition, die bei speziell konzipierten Interaktionsstudien mit CYP3A4-Hemmern (mit Ausnahme der stärksten CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) beobachtet wurden.

CYP3A4-Induktoren dürften einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit PAH haben. Dies konnte in einer /«-v/vo-Interaktionsstudie mit dem CYP3A4-Induktor Bosentan bestätigt werden.

Bei gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 125 mg Bosentan (einem mäßigen Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise auch von CYP2C19) mit dreimal täglich 80 mg Sildenafil (im Steady State) über 6 Tage zu einer Verringerung der AUC von Sildenafil um 63 %. Bei einer populationspharmakokinetischen Analyse von Sildenafil-Daten erwachsener PAH-Patienten in klinischen Studien, darunter eine 12-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von 20 mg Sildenafil oral dreimal täglich zusätzlich zu einer stabilen Dosis von Bosentan (62,5 mg bis 125 mg zweimal täglich), zeigte sich eine Verminderung der Sildenafil-Exposition unter der gleichzeitigen Gabe von Bosentan, ähnlich wie sie bei gesunden Freiwilligen beobachtet wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut und Rifampicin anwenden, muss die Wirksamkeit von Sildenafil genau überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung des HIV-Protease-Hemmers Ritonavir, eines hochpotenten P450-Hemmstoffs, im Steady State (zweimal täglich 500 mg) mit Sildenafil (100-mg-Einzeldosis) bewirkte eine 300%ige (4-fache) Steigerung der C_max von Sildenafil und eine 1.000%ige (11-fache) Steigerung der Plasma-AUC von Sildenafil. Nach 24 Stunden betrugen die Sildenafil-Plasmaspiegel noch immer etwa 200 ng/ml im Vergleich zu etwa 5 ng/ml nach alleiniger Gabe von Sildenafil. Dies entspricht den ausgeprägten Effekten von Ritonavir auf ein breites Spektrum von P450-Substraten. Aufgrund dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir bei Patienten mit PAH kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung des HIV-Protease-Hemmers Saquinavir, eines CYP3A4-Hemmstoffs, im Steady State (dreimal täglich 1.200 mg) mit Sildenafil (100-mg-Einzeldosis) bewirkte eine 140%ige Steigerung der C_max von Sildenafil und eine 210%ige Steigerung der Plasma-AUC von Sildenafil. Sildenafil hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saquinavir. Zu Dosisempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.

Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil gemeinsam mit Erythromycin, einem mäßigen CYP3A4-Hemmstoff, im Steady State (zweimal täglich 500 mg für 5 Tage) erhöhte sich die systemische Sildenafil-Exposition (AUC) um 182 %. Zu Dosisempfehlungen siehe Abschnitt 4.2. Bei gesunden männlichen Freiwilligen konnte kein Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, C_max, t_max, Eliminationsrate oder auf die sich daraus ergebende Halbwertszeit von Sildenafil oder auf seinen Hauptmetaboliten im Kreislauf festgestellt werden. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom-P450-Hemmstoff und ein unspezifischer CYP3A4-Hemmstoff, bewirkte eine 56%ige Steigerung der Sildenafil-Plasmaspiegel, wenn es gesunden Freiwilligen gleichzeitig mit Sildenafil (50 mg) gegeben wurde. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Bei den stärksten CYP3A4-Hemmern wie beispielsweise Ketoconazol oder Itraconazol dürften ähnliche Effekte wie bei Ritonavir zu erwarten sein (siehe Abschnitt 4.3). Bei CYP3A4-Hemmern wie z. B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird erwartet, dass der Effekt zwischen dem von Ritonavir und dem von CYP3A4-Hemmern wie z. B. Saquinavir oder Erythromycin liegt - man vermutet eine 7-fach höhere Exposition. Bei CYP3A4-Hemmern werden daher Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine populationspharmakokinetische Analyse der Daten für alle Patientengruppen mit PAH lässt vermuten, dass die gemeinsame Anwendung von Betablockern mit CYP3A4-Substraten zu einer zusätzlichen Erhöhung der Plasma-AUC von Sildenafil im Vergleich zu einer alleinigen Anwendung des CYP3A4-Substrats führen könnte.

Grapefruitsaft ist ein schwacher Hemmstoff des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand und kann eine geringe Steigerung der Sildenafil-Plasmaspiegel bewirken. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil mit Grapefruitsaft wird jedoch nicht empfohlen.

Durch die Einmalgabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) wurde die Bioverfügbarkeit von Sildenafil nicht beeinflusst.

Die gleichzeitige Anwendung von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol 30 pg und Levonorgestrel 150 pg) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil.

Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig die Kaliumkanäle aktiviert und als Nitrat wirkt. Aufgrund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Wechselwirkung mit Sildenafil (siehe Abschnitt 4.3).

Wirkungen von Sildenafil auf andere Arzneimittel

In-v/Yro-Studien

Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 > 150 pM).

Es liegen keine Daten hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.

In-vivo-Studien

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil (50 mg) zeigten sich keine signifikanten Wechselwirkungen mit Tolbutamid (250 mg) oder mit Warfarin (40 mg), die beide durch CYP2C9 verstoffwechselt werden.

Sildenafil hatte keine signifikante Wirkung auf die Plasma-AUC von Atorvastatin (AUC um 11 % erhöht), was vermuten lässt, dass Sildenafil keinen klinisch relevanten Effekt auf CYP3A4 hat.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Sildenafil (100-mg-Einzeldosis) und Acenocoumarol beobachtet.

Die durch Acetylsalicylsäure (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit wurde durch Sildenafil (50 mg) nicht gesteigert.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol (maximale Blutalkoholspiegel im Mittel 80 mg/dl) wurde bei gesunden Probanden durch Sildenafil (50 mg) nicht verstärkt.

In einer Studie an gesunden Freiwilligen führte Sildenafil im Steady State (80 mg dreimal täglich) zu einer Erhöhung der AUC von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 50 %. Eine populationspharmakokinetische Analyse der Daten aus einer Studie mit erwachsenen PAH-Patienten mit einer bestehenden Bosentan-Therapie (62,5 mg bis 125 mg zweimal täglich) ergab bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil im Steady State (20 mg dreimal täglich) eine Erhöhung (20 %

[95 % KI : 9,8 bis 30,8]) der AUC von Bosentan, die geringer war als die bei gesunden Freiwilligen mit gleichzeitiger Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In einer Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin. Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um 8 mmHg systolisch und um

7    mmHg diastolisch. Das Ausmaß dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung war ähnlich der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Anwendung von Sildenafil an gesunden Probanden beobachtet wurde.

In drei spezifischen Arzneimittelinteraktionsstudien wurden der Alphablocker Doxazosin (4 mg und

8    mg) und Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) gemeinsam an Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) angewendet, die eine Therapie mit Doxazosin in stabiler Dosis erhielten. Bei diesen Studienpopulationen zeigten sich mittlere zusätzliche Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen um 7/7 mmHg, 9/5 mmHg bzw. 8/4 mmHg und mittlere zusätzliche Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Stehen um 6/6 mmHg,

11/4 mmHg bzw. 4/5 mmHg. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil und Doxazosin an Patienten mit stabil eingestellter Doxazosin-Dosis gab es gelegentlich Berichte über eine symptomatische orthostatische Hypotonie. Gemeldet wurden dabei Schwindel und Benommenheit, jedoch keine Synkope. Eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit AlphablockerTherapie kann bei empfindlichen Personen zu orthostatischer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sildenafil (100-mg-Einzeldosis) hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik des HIV-Protease-Hemmstoffs Saquinavir, der ein CYP3A4-Substrat/-Hemmer ist.

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel (siehe Abschnitt 5.1) konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe mit Stickstoffmonoxid-Donatoren oder jeglichen Nitraten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Riociguat:Präklinische Studien zeigten einen additiven Effekt auf die Senkung des systemischen Blutdrucks, wenn PDE5-Inhibitoren mit Riociguat kombiniert wurden. In klinischen Studien zeigte sich, dass Riociguat den hypotensiven Effekt von PDE5-Hemmern verstärkt. Es gab keinen Hinweis auf einen positiven klinischen Effekt dieser Kombination in der untersuchten Studienpopulation. Die gleichzeitige Verwendung von Riociguat zusammen mit PDE5-Hemmern, inklusive Sildenafil, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Sildenafil hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmaspiegel von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol 30 pg und Levonorgestrel 150 pg).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und Kontrazeption bei Männern und Frauen

Wegen fehlender Daten zu den Auswirkungen von Sildenafil Zentiva bei Schwangeren wird Sildenafil Zentiva bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann empfohlen, wenn gleichzeitig wirksame Maßnahmen zur Empfängnisverhütung angewandt werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten aus der Anwendung von Sildenafil bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft und embryonale/fetale Entwicklung. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Toxizität hinsichtlich der postnatalen Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund fehlender Daten sollte Sildenafil Zentiva bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, eine Anwendung ist dringend erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sildenafil in die Muttermilch übertritt. Sildenafil Zentiva sollte nicht bei stillenden Müttern angewendet werden.

Fertilität

Basierend auf den konventionellen Studien zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sildenafil Zentiva hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da in klinischen Studien mit Sildenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, sollen die Patienten darauf achten, wie sie auf die Einnahme von Sildenafil Zentiva reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In der placebokontrollierten Zulassungsstudie mit Sildenafil bei pulmonaler arterieller Hypertonie wurden insgesamt 207 Patienten auf Sildenafil in einer Tagesdosis von 20 mg, 40 mg oder 80 mg dreimal täglich randomisiert und 70 Patienten auf Placebo. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen. Bei den mit 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil dreimal täglich behandelten Patienten betrug die Gesamtabbruchrate 2,9 %, 3,0 % oder 8,5 % im Vergleich zu 2,9 % unter Placebo. Von den 277 Patienten, die in der Zulassungsstudie behandelt wurden, wurden 259 Patienten in eine LangzeitFortsetzungsstudie aufgenommen, in der Dosen von bis zu 80 mg dreimal täglich (das 4-Fache der empfohlenen Dosis von 20 mg dreimal täglich) gegeben wurden. Nach 3 Jahren erhielten noch 87 % der 183 Patienten unter Studienmedikation 80 mg Sildenafil Zentiva dreimal täglich.

In einer placebokontrollierten Studie mit Sildenafil als Begleitmedikation zu intravenös verabreichtem Epoprostenol bei pulmonaler arterieller Hypertonie wurden insgesamt 134 Patienten mit Epoprostenol und Sildenafil (mit einer fixen Dosissteigerung von anfangs 20 mg, dann 40 mg und schließlich 80 mg jeweils dreimal täglich, entsprechend der Verträglichkeit) sowie 131 Patienten mit Epoprostenol und Placebo behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen lag insgesamt unter Sildenafil/Epoprostenol bei 5,2 %, im Vergleich zu 10,7 % unter Placebo/Epoprostenol. Zu den bis dahin nicht berichteten Nebenwirkungen, die in der Sildenafil/Epoprostenol-Gruppe häufiger auftraten als mit Placebo/Epoprostenol, zählten: okulare Hyperämie, verschwommenes Sehen, Nasenschleimhautschwellung, nächtliche Schweißausbrüche, Rückenschmerzen und Mundtrockenheit. Bekannte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Erytheme, Gliederschmerzen und Ödeme wurden häufiger bei mit Sildenafil/Epoprostenol behandelten als bei mit Placebo/Epoprostenol behandelten Patienten beobachtet. Von den Patienten, die diese initiale Studie abschlossen, wurden 242 Patienten in eine Langzeit-Fortsetzungsstudie aufgenommen. Dabei wurden Dosen bis zu 80 mg dreimal täglich gegeben, und nach 3 Jahren erhielten noch 68 % der 133 Patienten unter Studienmedikation 80 mg Sildenafil Zentiva dreimal täglich.

In den beiden placebokontrollierten Studien waren die Nebenwirkungen im Allgemeinen leichter bis mäßiger Art. Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen (Häufigkeit: 10 % oder größer) mit Sildenafil im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Flush, Dyspepsie, Durchfall und Gliederschmerzen.

Tabelle der Nebenwirkungen

Die Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die bei > 1 % der mit Sildenafil behandelten Patienten und häufiger (Unterschied > 1 %) als unter Placebo auftraten (Datenbasis ist die Zulassungsstudie zu Sildenafil bzw. eine gemeinsame Auswertung der beiden placebokontrollierten Studien zu PAH mit Dosierungen von 20, 40 oder 80 mg Sildenafil dreimal täglich). Die Nebenwirkungen sind nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Meldungen nach Markteinführung sind kursiv angegeben.

Systemorganklassen gemäß MedDRA (V.14.0)	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Cellulitis, Grippe, Bronchitis, Sinusitis, Rhinitis,Gastroenteritis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Flüssigkeitsretention
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Schlaflosigkeit, Angst
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Kopfschmerzen
	Häufig	Migräne, Tremor, Parästhesie, Brennen, Hypästhesie
Augenerkrankungen	Häufig	Retinablutungen, Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Photophobie, Chromopsie, Zyanopsie, Augenreizungen, okuläre Hyperämie
	Gelegentlich	verminderte Sehschärfe, Doppeltsehen, Fremdkörpergefühl im Auge
	Nicht bekannt	nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)*, Verschluss von Netzhautgefäßen*, Gesichtsfelddefekte*
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig	Vertigo
	Nicht bekannt	plötzlicher Hörverlust
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	Flush

	Nicht bekannt	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Nasenbluten, Husten, Nasenschleimhautschwellung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Durchfall, Dyspepsie
	Häufig	Gastritis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, abdominelles Spannungsgefühl, Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Alopezie, Erythem, nächtliche Schweißausbrüche
	Nicht bekannt	Ausschlag
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen	Sehr häufig	Gliederschmerzen
	Häufig	Myalgie, Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Hämaturie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Penisblutung, Hämatospermie, Gynäkomastie
	Nicht bekannt	Priapismus, vermehrte Erektionen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Fieber

*Diese unerwünschten Ereignisse wurden bei Patienten, die PDE5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion einnahmen, berichtet.

Kinder und Jugendliche

In der placebokontrollierten Sildenafil-Studie bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie im Alter von 1 bis 17 Jahren wurden insgesamt 174 Patienten dreimal täglich mit niedrigen Dosen von Sildenafil (10 mg bei Patienten > 20 kg; kein Patient < 20 kg erhielt diese niedrige Dosis), mittleren Dosen (10 mg bei Patienten > 8 bis 20 kg; 20 mg bei Patienten > 20 bis 45 kg; 40 mg bei Patienten > 45 kg) oder hohen Dosen (20 mg bei Patienten > 8 bis 20 kg; 40 mg bei Patienten > 20 bis 45 kg;

80 mg bei Patienten > 45 kg) behandelt und 60 Patienten erhielten Placebo.

Das in der Studie bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Nebenwirkungsprofil entsprach im Allgemeinen dem bei Erwachsenen (siehe oben stehende Tabelle). Die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von > 1 %), die bei mit Sildenafil behandelten Patienten (alle Dosierungen) auftraten, mit einer Häufigkeit von > 1 % gegenüber der Placebo-Gruppe, waren Fieber, Infektionen der oberen Atemwege (je 11,5 %), Erbrechen (10,9 %), vermehrte Erektionen (einschließlich spontaner Erektion des Penis bei männlichen Individuen) (9,0 %), Übelkeit, Bronchitis (je 4,6 %), Pharyngitis (4,0 %), Rhinorrhö (3,4 %) und Pneumonie, Rhinitis (je 2,9 %).

Von den 234 pädiatrischen Patienten, die in der placebokontrollierten Kurzzeit-Studie behandelt wurden, haben 220 Patienten an der Langzeit-Anschlussstudie teilgenommen. Teilnehmer, die eine aktive Sildenafil-Therapie erhalten hatten, haben die gleichen Dosierungsschemata fortgeführt, während die Teilnehmer aus der Placebo-Gruppe der Kurzzeit-Studie randomisiert einer SildenafilBehandlung zugeordnet wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der gesamten Dauer der Kurzzeit- und Langzeit-Studie berichtet wurden, waren im Allgemeinen den Nebenwirkungen ähnlich, die in der Kurzzeit-Studie beobachtet wurden. Nebenwirkungen, die bei > 10 % der 229 mit Sildenafil behandelten Patienten (kombinierte Dosis-Gruppe, einschließlich 9 Patienten, die die Langzeit-Studie nicht fortgesetzt haben) auftraten, waren Infektion der oberen Atemwege (31 %), Kopfschmerz (26 %), Erbrechen (22 %), Bronchitis (20 %), Pharyngitis (18 %), Fieber (17 %), Diarrhö (15 %) und Grippe, Epistaxis (jeweils 12 %). Der Schweregrad der meisten dieser Nebenwirkungen wurde als leicht bis mäßig eingestuft.

Bei 94 (41 %) der 229 Patienten, die Sildenafil erhielten, wurden schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. Von diesen 94 Patienten, die eine schwerwiegende Nebenwirkung gemeldet haben, waren 14/55 (25,5 %) in der Gruppe mit der geringen Sildenafil-Dosierung, 35/74 (47,3 %) in der Gruppe mit der mittleren Sildenafil-Dosierung und 45/100 (45 %) in der Gruppe mit der hohen SildenafilDosierung. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von > 1 % bei Sildenafil-Patienten (kombinierte Dosierungen) auftraten, waren Pneumonie (7,4 %), Herzversagen, pulmonare Hypertonie (je 5,2 %), Entzündungen der oberen Atemwege (3,1 %), Versagen der rechten Herzkammer, Gastroenteritis (je 2,6 %), Synkope, Bronchitis, Bronchopneumonie, pulmonale arterielle Hypertonie (je 2,2 %), Brustschmerzen, Karies (je 1,7 %) und kardiogener Schock, virale Gastroenteritis, Harnwegsinfektionen (je 1,3 %).

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden als behandlungsbedingt bewertet: Enterokolitis, Konvulsion, Hypersensitivität, Stridor, Hypoxie, neurosensorische Taubheit und ventrikuläre Arrhythmie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In Studien erhielten gesunde Probanden Einzeldosen bis zu 800 mg. Die hierbei beobachteten Nebenwirkungen waren ähnlich wie die bei niedrigeren Dosen, lediglich Inzidenz und Schweregrad waren erhöht. Bei Einzeldosen von 200 mg war die Inzidenz der Nebenwirkungen (Kopfschmerz, Flush, Schwindel, Dyspepsie, Verstopfung der Nase und Sehstörungen) erhöht.

In Fällen einer Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist und renal nicht eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, ATC-Code: G04BE03.

Wirkmechanismus

Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der für zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), dem Enzym, das für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Abgesehen von seinem Vorliegen im Corpus cavernosum des Penis findet sich PDE5 auch in den Lungengefäßen. Sildenafil erhöht somit cGMP innerhalb der glatten Muskelzellen der Lungengefäße und führt so zu einer Entspannung. Bei Patienten mit PAH kann dies zu einer Vasodilatation im pulmonalen Gefäßsystem und - in geringerem Ausmaß - zu einer Vasodilatation im systemischen Kreislauf führen.

Pharmakodvnamische Wirkungen

In-vitro-Studien zeigten, dass Sildenafil für PDE5 selektiv ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Die Selektivität von Sildenafil für PDE5 ist um das 10-Fache höher als für PDE6, die am Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist. Es zeigte sich eine 80-fach höhere Selektivität für PDE5 als für PDE1 und eine um mehr als das 700-Fache höhere Selektivität für PDE5 als für PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere hat Sildenafil eine mehr als 4.000-fach höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzvm.

Sildenafil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion des Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Effekte zur Folge hat.

Nach Langzeitapplikation von 80 mg dreimal täglich an Patienten mit svstemischer Hvpertonie war die mittlere Veränderung des svstolischen und des diastolischen Blutdrucks eine Senkung von 9,4 mmHg bzw. 9,1 mmHg gegenüber dem Ausgangswert.

Nach Langzeitapplikation von 80 mg dreimal täglich an Patienten mit PAH wurden geringere Effekte auf die Blutdrucksenkung beobachtet (eine Senkung von jeweils 2 mmHg svstolisch und diastolisch). Bei der empfohlenen Dosierung von dreimal täglich 20 mg wurde keine Senkung des systolischen oder diastolischen Blutdrucks beobachtet. Die einmalige orale Gabe von bis zu 100 mg Sildenafil ergab bei gesunden Freiwilligen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das EKG. In der Langzeitanwendung von dreimal täglich 80 mg Sildenafil bei Patienten mit PAH wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des EKG beobachtet.

In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmalgabe von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer (> 70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) koronarer Herzkrankheit (KHK) nahmen der mittlere systolische und der mittlere diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7 % bzw. 6 % ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck nahm um 9 % ab. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen, noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.

Leichte und vorübergehende Veränderungen des Farbsehens (Blau/Grün) wurden bei einigen Studienteilnehmern durch den Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test 1 Stunde nach Einnahme von 100 mg beobachtet, 2 Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Der vermutete Mechanismus für diese Veränderung des Farbsehens bezieht sich auf die Hemmung der PDE6, die bei dem Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung bei 9 Patienten mit dokumentierter altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigte Sildenafil als 100-mg-Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit PAH

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 278 Patienten mit primärer PAH, PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit und PAH nach chirurgischer Korrektur eines angeborenen Herzfehlers durchgeführt. Die Patienten wurden für eine von 4 Behandlungsgruppen randomisiert: Placebo, Sildenafil 20 mg, Sildenafil 40 mg oder Sildenafil 80 mg, je dreimal täglich. Von den 278 randomisierten Patienten erhielten 277 zumindest 1 Dosis der Studienmedikation. Die Studienpopulation umfasste 68 (25 %) Männer und 209 (75 %) Frauen mit einem mittleren Alter von 49 Jahren (Altersbereich: 18 bis 81 Jahre) und einer 6-Minuten-Gehstrecke zwischen 100 und 450 Meter (Mittelwert: 344 Meter) bei Studienbeginn. 175 Patienten (63 %) hatten eine Diagnose mit primärer pulmonaler Hypertonie, 84 (30 %) eine Diagnose mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit und 18 (7 %) eine Diagnose mit PAH nach einer chirurgischen Korrektur eines angeborenen Herzfehlers. Die meisten Patienten gehörten bei Studienbeginn in die WHO-Funktionsklasse II (107/277; 39 %) oder III (160/277; 58 %) und wiesen eine durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke von 378 Meter bzw. 326 Meter auf, weniger Patienten in die Funktionsklasse I (1/277; 0,4 %) oder IV (9/277; 3 %). Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion < 45 % oder mit linksventrikulärer Verkürzungsfraktion < 0,2 % waren von einer Teilnahme ausgeschlossen.

Sildenafil (oder Placebo) wurde zusätzlich zur bestehenden Therapie der Patienten verabreicht, die eine Kombination von Antikoagulanzien, Digoxin, Calciumantagonisten, Diuretika oder Sauerstoff umfassen konnte. Die Anwendung von Prostacyclin, Prostacyclinanaloga oder Endothelinantagonisten als Zusatzbehandlung war ebenso wenig gestattet wie eine Argininsupplementation. Patienten, die zuvor auf eine Therapie mit Bosentan nicht angesprochen hatten, waren von einer Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert. Für alle drei Sildenafil-Dosis-Gruppen zeigte sich im Vergleich zu den Patienten mit Placebo eine statistisch signifikante Erhöhung der 6-Minuten-Gehstrecke. Die relative Erhöhung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber Placebo betrug 45 Meter (p < 0,0001), 46 Meter (p < 0,0001) bzw. 50 Meter (p < 0,001) für Sildenafil 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg dreimal täglich. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung zwischen den einzelnen Dosen von Sildenafil. Bei Patienten mit einem Ausgangwert der 6-Minuten-Gehstrecke unter 325 Meter wurde eine verbesserte Wirksamkeit bei den höheren Dosen beobachtet (die Verbesserung gegenüber Placebo betrug 58 Meter, 65 Meter bzw. 87 Meter für 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg dreimal täglich).

Unter Berücksichtigung der WHO-Funktionsklassen konnte in der 20-mg-Dosis-Gruppe eine statistisch signifikante Erhöhung der 6-Minuten-Gehstrecke beobachtet werden: Für die Funktionsklassen II und III wurden gegenüber Placebo Erhöhungen um 49 Meter (p = 0,0007) und 45 Meter (p = 0,0031) gemessen.

Die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke war bereits nach 4 Wochen Behandlung eindeutig feststellbar und konnte auch über 8 und 12 Wochen aufrechterhalten werden. Die Therapieeffekte waren bei den verschiedenen Subgruppen vergleichbar, wobei die Subgruppen nach der Ätiologie (primäre PAH und pulmonale Hypertonie in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit), den verschiedenen WHO-Funktionsklassen, Geschlecht, Rasse, den geographischen Regionen, dem mittleren Pulmonalarteriendruck und dem pulmonalen Gefäßwiderstand definiert waren.

Bei allen Dosierungen von Sildenafil zeigten die Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) und des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) im Vergleich zu denen mit Placebo. Die placebokorrigierten Behandlungseffekte auf den mPAP betrugen -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) bzw. -5,1 mmHg (p < 0,0001) für dreimal täglich 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil. Die gegenüber Placebo relativen Behandlungseffekte auf den PVR betrugen -178 dyn.sec/cm⁵ (p = 0,0051), -195 dyn.sec/cm⁵ (p = 0,0017) bzw. -320dyn.sec/cm⁵ (p < 0,0001) für dreimal täglich 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil. Nach 12 Wochen mit dreimal täglich 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional größer (11,2 %, 12,9 % bzw. 23,3 %) als die Reduktion für den systemischen Gefäßwiderstand (7,2 %,

5,9 % bzw. 14,4 %). Der Einfluss von Sildenafil auf die Mortalität ist nicht bekannt.

Bei allen Sildenafil-Dosierungen ergab sich in Woche 12 bei einem größeren Prozentsatz der Patienten (nämlich bei 28 %, 36 % bzw. 42 % der Personen unter dreimal täglich 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg) eine Verbesserung um mindestens 1 WHO-Funktionsklasse im Vergleich zu 7 % unter Placebo. Die jeweilige Odds-Ratio betrug 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) bzw. 5,75 (p < 0,0001).

Langzeit-Überlebensdaten bei nicht vorbehandelten Patienten

Die Patienten der Zulassungsstudie konnten als Fortsetzung an einer offenen Langzeitstudie teilnehmen. Nach 3 Jahren erhielten 87 % der Patienten eine Dosierung von dreimal täglich 80 mg. In der Zulassungsstudie wurden insgesamt 207 Patienten mit Sildenafil behandelt, und ihre LangzeitÜberlebensrate wurde über mindestens 3 Jahre verfolgt. In dieser Patientenpopulation betrug die Kaplan-Meier-Schätzung für die 1-Jahres-, 2-Jahres- und 3-Jahres-Überlebensrate 96 %, 91 % und 82 %. Bei Patienten mit einer WHO-Funktionsklasse II zu Studienbeginn betrug die Überlebensrate nach 1, 2 und 3 Jahren 99 %, 91 % bzw. 84 % und bei Patienten mit einer WHO-Funktionsklasse III zu Studienbeginn 94 %, 90 % bzw. 81 %.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit PAH (bei Kombination mit Epoprostenol)

Es wurde eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 267 PAH-Patienten durchgeführt, die mit intravenös verabreichtem Epoprostenol eingestellt waren. Die Studienpopulation bestand sowohl aus Patienten mit primärer pulmonaler arterieller Hypertonie (212/267, 79 %) als auch aus Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit (55/267, 21 %). Die meisten Patienten entfielen zu Studienbeginn auf die WHO-Funktionsklassen II (68/267, 26 %) und III (175/267, 66 %), weniger Patienten waren der Funktionsklasse I (3/267, 1 %) oder IV (16/267, 6 %) zugeordnet, und bei einigen Patienten (5/267, 2 %) war die WHO-Funktionsklasse unbekannt. Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert: intravenös verabreichtes Epoprostenol plus Placebo oder plus Sildenafil (bei einer fixen Dosissteigerung von anfangs 20 mg, dann 40 mg und schließlich 80 mg jeweils dreimal täglich, entsprechend der Verträglichkeit).

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke in Woche 16 gegenüber dem Ausgangswert. Mit Sildenafil zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Erhöhung der 6-Minuten-Gehstrecke. Die mittlere placebokorrigierte Verlängerung der Gehstrecke unter Sildenafil betrug 26 Meter (95 %-KI: 10,8 bis 41,2; p = 0,0009). Bei Patienten mit einer Gehstrecke von > 325 Metern zu Studienbeginn war der Behandlungseffekt 38,4 Meter zugunsten von Sildenafil; bei Patienten mit einer Gehstrecke von < 325 Metern zu Studienbeginn war der Behandlungseffekt 2,3 Meter zugunsten von Placebo. Bei Patienten mit primärer PAH war der Behandlungseffekt 31,1 Meter im Vergleich zu 7,7 Metern bei Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit. Aufgrund der geringen Fallzahlen in den einzelnen randomisierten Untergruppen könnten diese Unterschiede auch zufällig sein.

Im Vergleich zu Placebo wurde bei den Patienten unter Sildenafil eine statistisch signifikante Senkung des mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) erreicht. Dabei war Sildenafil überlegen mit einer mittleren placebokorrigierten Senkung von -3,9 mmHg (95 %-KI: -5,7 bis -2,1; p = 0,00003). Ein sekundärer Endpunkt war die Zeit bis zum Eintreten einer klinischen Verschlechterung, die als die Zeitspanne von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines die Erkrankung verschlechternden Ereignisses definiert war (Tod, Lungentransplantation, Beginn einer Bosentan-Therapie oder eine klinische Verschlechterung, die eine Veränderung der Epoprostenol-Therapie notwendig machte). Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Sildenafil zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zum Eintreten einer klinischen Verschlechterung der PAH (p = 0,0074). In der PlaceboGruppe kam es bei 23 Personen zum Auftreten von die Erkrankung verschlechternden Ereignissen (17,6 %) im Vergleich zu 8 Personen in der Sildenafil-Gruppe (6,0 %).

Langzeit-Überlebensdaten aus der Studie bei bestehender Epoprostenol-Therapie Die an der Studie mit bestehender Epoprostenol-Therapie eingeschlossenen Patienten konnten als Fortsetzung an einer offenen Langzeitstudie teilnehmen. Nach 3 Jahren erhielten 68 % der Patienten eine Dosierung von dreimal täglich 80 mg. Zu Studienbeginn wurden insgesamt 134 Patienten mit Sildenafil behandelt, und ihre Langzeit-Überlebensdaten wurden über mindestens 3 Jahre verfolgt. In dieser Patientenpopulation betrugen die Kaplan-Meier-Schätzwerte der 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensrate 92 %, 81 % bzw. 74 %.

Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen Patienten mit PAH (bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan)

Es wurde eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 103 klinisch stabilen PAH-Patienten (WHO FK II und III) durchgeführt, die seit mindestens 3 Monaten eine Bosentan-Therapie erhalten hatten. Darunter waren Patienten mit primärer PAH und solche mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich) in Kombination mit Bosentan (62,5 bis 125 mg zweimal täglich) zugeordnet. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war eine Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigen, dass kein signifikanter Unterschied in der mittleren Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert zwischen Sildenafil 20 mg dreimal täglich (13,62 Meter [95 % KI : -3,89 bis +31,12]) und Placebo (14,08 Meter [95 % KI : -1,78 bis +29,95]) zu beobachten ist.

Unterschiede bei der 6-Minuten-Gehstrecke wurden beobachtet zwischen Patienten mit primärer PAH und PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit. Bei Patienten mit primärer PAH (67 Teilnehmer) betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert 26,39 Meter (95 % KI : 10,70 bis 42,08) in der Sildenafil-Gruppe und 11,84 Meter (95 % KI : -8,83 bis 32,52) in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit (36 Teilnehmer) betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert jedoch -18,32 Meter (95 %KI : -65,66 bis 29,02) in der Sildenafil-Gruppe und 17,50 Meter (95 % KI : -9,41 bis 44,41) in der Placebo-Gruppe.

Insgesamt waren die Nebenwirkungen in den beiden Behandlungsgruppen (Sildenafil plus Bosentan gegenüber Bosentan allein) grundsätzlich ähnlich und entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Sildenafil als Monotherapie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, parallelen Multizenterstudie mit verschiedenen Dosierungen wurden insgesamt 234 Personen im Alter von 1 bis 17 Jahren behandelt. Die Teilnehmer (38 % männlich und 62 % weiblich) hatten ein Körpergewicht > 8 kg und litten zu 33 % an primärer pulmonaler Hypertonie (PPH) oder einer PAH in Verbindung mit angeborenen Herzerkrankungen (systemisch-pulmonale Shunts 37 %, chirurgische Reposition 30 %).

63 der 234 Patienten (27 %) in dieser Studie waren jünger als 7 Jahre (niedrige Sildenafil-Dosis: n = 2; mittlere Sildenafil-Dosis: n = 17; hohe Sildenafil-Dosis: n = 28; Placebo: n = 16), und 171 der 234 Patienten (73 %) waren 7 Jahre oder älter (niedrige Sildenafil-Dosis: n = 40; mittlere SildenafilDosis: n = 38; hohe Sildenafil-Dosis: n = 49; Placebo: n = 44). Die meisten Personen waren als Ausgangwert in der WHO-Funktionsklasse I (75/234, 32 %) oder II (120/234, 51 %). Weniger Patienten waren Funktionsklasse III (35/234, 15 %) oder IV (1/234, 0,4 %). Bei einigen wenigen Patienten (3/234, 1,3 %) war die WHO-Funktionsklasse nicht bekannt.

Die Patienten waren nicht mit einer spezifischen PAH-Therapie vorbehandelt und die Anwendung von Prostacyclin, Prostacyclinanaloga sowie Endothelinrezeptorantagonisten waren in der Studie nicht erlaubt, ebenso wenig wie Argininsupplementierung, Nitrate, Alphablocker und starke CYP450-3A4-Hemmer.

Das primäre Ziel der Studie war, die Wirksamkeit von oralem Sildenafil auf die Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit bei Kindern in der Dauertherapie über 16 Wochen anhand des Cardiopulmonary-Exercise-Tests (CPET) bei den Teilnehmern, die von ihrer Entwicklung her dazu imstande waren (n = 115) zu prüfen. Die sekundären Endpunkte schlossen u. a. ein hämodynamisches Monitoring, Erfassung der Symptome, die WHO-Funktionsklasse, Veränderung der Begleitmedikation und die Erfassung der Lebensqualität mit ein.

Die Teilnehmer wurden entweder einer der drei Sildenafil-Gruppen zugeteilt (niedrige [10 mg], mittlere [10 bis 40 mg] oder hohe [20 bis 80 mg] Sildenafil-Dosen dreimal täglich) oder auf die Placebo-Gruppe. Die innerhalb einer Gruppe tatsächlich gegebene Dosis orientierte sich am Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.8). Der Anteil der Teilnehmer, die zu Beginn eine unterstützende Therapie (Antikoagulanzien, Digoxin, Calciumkanalblocker, Diuretika und/oder Sauerstoff) erhielten, war in der kombinierten Sildenafil-Gruppe (47,7 %) und in der Placebo-Gruppe (41,7 %) vergleichbar.

Der primäre Endpunkt war die durch CPET in den kombinierten Sildenafil-Gruppen erhobene, placebokorrigierte prozentuale Veränderung des maximalen VO2 in Woche 16 gegenüber dem Ausgangswert (siehe Tabelle 2). Insgesamt waren 106 von den 234 Teilnehmern (45 %) mittels CPET auswertbar. Es handelte sich hierbei um die Kinder, die 7 Jahre und älter und von ihrer Entwicklung her imstande waren, den Test durchzuführen. Bei den Kindern unter 7 Jahren (kombinierte SildenafilGruppe: n = 47; Placebo-Gruppe: n = 16) konnten nur die sekundären Endpunkte erhoben werden. Die durchschnittlichen Ausgangswerte für die maximale Sauerstoffaufnahme waren innerhalb der Sildenafil-Gruppen vergleichbar (17,37 bis 18,03 ml/kg/min) und in der Placebo-Gruppe geringfügig höher (20,02 ml/kg/min). Die Ergebnisse der Gesamtauswertung (kombinierte Dosis-Gruppe vs. Placebo) unterschieden sich nicht signifikant (p = 0,056; siehe Tabelle 2). Zwischen der mittleren Sildenafil-Dosis und Placebo betrug der berechnete Unterschied 11,33 % (95 %-KI: 1,72 bis 20,94; siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Placebokorrigierte prozentuale Veränderung des Peak-VO₂ gegenüber dem Ausgangswert in den aktiven Behandlungsgruppen

Behandlungsgruppe	Berechneter Unterschied	95%- Konfidenzintervall
Niedrige Dosis (n = 24)	3,81	-6,11 bis 13,73
Mittlere Dosis (n = 26)	11,33	1,72 bis 20,94
Hohe Dosis (n = 27)	7,98	-1,64 bis 17,60
Kombinierte Dosen (n = 77)	7,71 (p = 0,056)	-0,19 bis 15,60
Placebo-Gruppe: n = 29

Schätzwerte beruhend auf ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert der maximalen VO₂, Ätiologie und Gewichtsgruppe

Dosisabhängige Verbesserungen wurden beim pulmonalen Gefäßwiderstands-Index (PVRI) und dem durchschnittlichen pulmonalen arteriellen Druck (mPAP) beobachtet. Mit -18 % (95 %-KI: 2 % bis 32 %) und -27 % (95 %-KI: 14 % bis 39 %) gegenüber der Placebo-Gruppe ergab sich in den Sildenafil-Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis eine Verringerung des PVRI. Die Gruppe mit der niedrigen Dosis zeigte keine signifikanten Unterschiede gegenüber der Placebo-Gruppe (Unterschied: 2 %). Mit -3,5 mmHg (95 %-KI: -8,9 bis 1,9) und -7,3 mmHg (95 %-KI: -12,4 bis -2,1) gegenüber dem Ausgangswert ergab sich in den Sildenafil-Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis eine Veränderung des mPAP im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die Gruppe mit der niedrigen Dosis zeigte nur kleine Unterschiede gegenüber Placebo (Unterschied: 1,6 mmHg). Alle drei Sildenafil-Gruppen zeigten gegenüber Placebo eine Verbesserung des Herzindex von 10 %, 4 % und 15 % jeweils für die Gruppe mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis.

Gegenüber Placebo zeigte sich lediglich bei den Teilnehmern mit der hohen Sildenafil-Dosis eine signifikante Verbesserung der Funktionsklasse. Im Vergleich zu Placebo betrug die Odds-Ratio in den Sildenafil-Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis 0,6 (95 %-KI: 0,18 bis 2,01), 2,25 (95%-KI: 0,75 bis 6,69) und 4,52 (95 %-KI: 1,56 bis 13,10).

Daten der Langzeit-Anschlussstudie

Von den 234 pädiatrischen Patienten, die in der placebokontrollierten Kurzzeit-Studie behandelt wurden, haben 220 Patienten an der Langzeit-Anschlussstudie teilgenommen. Dabei wurden Teilnehmer aus der Placebo-Gruppe der Kurzzeit-Studie randomisiert einer Sildenafil-Behandlung zugeordnet; Patienten mit einem Gewicht < 20 kg wurden in die Gruppen mit mittlerer oder hoher Dosis (1:1) aufgenommen, während Patienten mit einem Gewicht > 20 kg in die niedrige, mittlere oder hohe Dosisgruppe (1:1:1) aufgenommen wurden. Von den insgesamt 229 Patienten, die Sildenafil erhielten, waren 55, 74 und 100 Patienten in den Gruppen mit niedriger, mittlerer bzw. hoher Dosis. Die Gesamtbehandlungsdauer während der Kurzzeit- und Langzeit-Studien, beginnend mit der Doppelverblindung für die einzelnen Patienten, lag zwischen 3 und 3.129 Tagen. In der Gruppe mit Sildenafil-Behandlung betrug die mittlere Dauer der Sildenafil-Behandlung 1.696 Tage (darin nicht enthalten die 5 Patienten, die in der doppelblinden Phase Placebo erhielten und nicht in der Langzeit-Anschlussstudie behandelt wurden).

In den Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis betrugen die Kaplan-Meier-Schätzwerte der 3-Jahres-Überlebensrate für die Patienten mit einem Gewicht > 20 kg bei Studienbeginn 94 %, 93 % und 85 %. In den Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis betrugen die Schätzwerte der Überlebensrate für die Patienten mit einem Gewicht < 20 kg bei Studienbeginn 94 % und 93 % (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Während der Studiendurchführung wurden insgesamt 42 Todesfälle gemeldet, entweder im Verlauf der Behandlung oder während der Nachbeobachtung des Überlebens. 37 Todesfälle traten auf, bevor das Datenüberwachungskomitees (Data Monitoring Committee) die Entscheidung gefällt hatte, die Dosis der Patienten auf eine niedrigere Dosierung zu reduzieren. Diese Entscheidung basierte auf einem beobachteten Ungleichgewicht der Sterblichkeit mit zunehmenden Sildenafil-Dosen. Von diesen 37 Todesfällen betrug die Anzahl (%) in der Gruppe mit niedriger Sildenafil-Dosis 5/55 (9,1 %), mit mittlerer Sildenafil-Dosis 10/74 (13,5 %) und mit hoher Sildenafil-Dosis 22/100 (22 %). Im Anschluss wurden 5 weitere Todesfälle gemeldet. Die Todesursachen wurden mit der PAH in Verbindung gebracht. Höhere als die empfohlenen Dosen dürfen bei pädiatrischen Patienten mit PAH nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ein Jahr nach Beginn der placebokontrollierten Studie wurde die maximale VO₂ bestimmt. Von den mit Sildenafil behandelten Personen, die von ihrer Entwicklung her imstande waren, den CPET durchzuführen, zeigte sich bei 59/114 Personen (52 %) gegenüber dem Zeitpunkt zu Beginn der Sildenafil-Behandlung keinerlei Verschlechterung der maximalen VO₂. In ähnlicher Weise hatte sich die WHO-Funktionsklasse bei 191 von 229 Personen (83 %), die Sildenafil erhalten hatten, bei der Beurteilung nach 1 Jahr unverändert erhalten oder verbessert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Sildenafil enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Neugeborenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Sildenafil wird rasch resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Median: 60 Minuten) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41 % (Streubreite: 25 bis 63 %). Nach dreimal täglicher oraler Einnahme von Sildenafil nehmen AUC und C_max dosisproportional über den Dosisbereich von 20 bis 40 mg zu. Nach oralen Dosen von 80 mg dreimal täglich wurde ein höherer als dosisproportionaler Anstieg der Plasmaspiegel von Sildenafil beobachtet. Bei Patienten mit PAH war die orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil nach einer Dosis von 80 mg dreimal täglich durchschnittlich 43 %

(90 %-KI: 27 % bis 60 %) höher als mit den niedrigeren Dosen.

Bei Einnahme von Sildenafil zusammen mit einer Mahlzeit ist die Resorptionsrate reduziert, die t_max verzögert sich im Mittel um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29 % verringert ist; allerdings war das Ausmaß der Resorption nicht signifikant beeinträchtigt (AUC verringerte sich um 11 %).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (V_ss) von Sildenafil beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Nach oraler Gabe einer 20-mg-Dosis dreimal täglich beträgt die mittlere maximale Gesamtplasmakonzentration von Sildenafil ca. 113 ng/ml. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender, N-demethylierter Metabolit sind zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.

Biotransformation

Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Das Profil der Phosphodiesterase-Selektivität dieses Metaboliten ist ähnlich jenem von Sildenafil, und er zeigt eine In-vitro-Hemmwirkung für PDE5, die rund 50 % derjenigen der Stammsubstanz beträgt. Der N-Demethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt, die terminale Halbwertszeit beträgt rund 4 Stunden. Bei Patienten mit PAH betragen die Plasmaspiegel des N-Demethyl-Metaboliten nach einer Gabe von 20 mg dreimal täglich etwa 72 % jener von Sildenafil (was einem Beitrag von 36 % zu den pharmakologischen Wirkungen von Sildenafil entspricht). Der weitere Effekt auf die Wirksamkeit ist nicht bekannt.

Elimination

Die gesamte Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer daraus resultierenden terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil nach Metabolisierung hauptsächlich über die Fäzes (rund 80 % der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Maße renal (rund 13 % der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Gesunde ältere Freiwillige (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Demethyl-Metaboliten ungefähr 90 % höher lagen als bei jüngeren gesunden Freiwilligen (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede in der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel von freiem Sildenafil bei rund 40 %.

Nierenfunktionsstörunsen

Bei Probanden mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30 bis 80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einer oralen Sildenafil-Einzeldosis von 50 mg unverändert. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC und C_max um 100 % bzw. 88 % im Vergleich zu Probanden gleichen Alters ohne eingeschränkte Nierenfunktion.

Zusätzlich waren die AUC und Cmax des N-Demethyl-Metaboliten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion signifikant um 200 % bzw. 79 % erhöht.

Leberfunktionsstörunsen

Bei Probanden mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85 %) und C_max (47 %) führte, im Vergleich zu Probanden gleichen Alters ohne eingeschränkte Leberfunktion. Zusätzlich waren AUC und Cmax für den N-Demethyl-Metaboliten bei Probanden mit Leberzirrhose im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion signifikant um 154 % bzw. 87 % erhöht. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientengruppen

Bei Patienten mit PAH waren die durchschnittlichen Plasmaspiegel im Steady State über den untersuchten Dosisbereich von 20 bis 80 mg dreimal täglich um 20 bis 50 % höher als bei gesunden Freiwilligen. Es zeigte sich eine Verdoppelung der Cmin im Vergleich zu gesunden Freiwilligen. Diese beiden Befunde lassen eine geringere Clearance und/oder eine höhere orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil bei Patienten mit PAH im Vergleich zu gesunden Freiwilligen vermuten.

Kinder und Jugendliche

Die Analyse des pharmakokinetischen Profils von Sildenafil bei den in klinische Studien mit Kindern eingeschlossenen Patienten zeigte, dass das Körpergewicht eine gute Vorhersage der Arzneimittelexposition bei Kindern erlaubt. Bei einem Körpergewicht von 10 bis 70 kg beträgt die Plasmahalbwertzeit von Sildenafil 4,2 bis 4,4 Stunden und zeigt dabei keine Unterschiede, die man als klinisch relevant einstufen könnte. Bei Patienten mit einem Gewicht von 70, 20 und 10 kg betrug die C_max nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Sildenafil 49, 104 und 165 ng/ml. Bei Patienten mit einem Gewicht von 70, 20 und 10 kg betrug die Cmax nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg Sildenafil 24, 53 und 85 ng/ml. Die C_ax betrug etwa 1 Stunde und war nahezu unabhängig vom Körpergewicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Jungtieren von Ratten, die prä- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren, zeigten sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgröße, ein geringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Effekte in präklinischen Studien wurden bei Expositionen beobachtet, die so weit über der maximalen Dosis beim Menschen lagen, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.

Im Tiermodell wurden bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Schadwirkungen mit möglicher Relevanz auf die klinische Anwendung beobachtet, die nicht ebenfalls in klinischen Studien aufgetreten sind.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern mikrokristalline Cellulose Calciumhydrogenphosphat Croscarmellose-Natrium Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Sepifilm 752 weiß (enthält Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Titandioxid (E 171), Macrogolstearat 2000 (Typ I)).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Transparent PVC 250 pm PVdC 120 g/m² + Aluminium 20 pm Blisterpackung, Faltschachtel. Packung mit 90 oder 300 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva Pharma GmbH Brüningstraße 50 65926 Frankfurt am Main

Mitvertrieb

Winthrop Arzneimittel GmbH

Brüningstraße 50

65926 Frankfurt am Main

und

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Industriepark Höchst, Gebäude K 703 65926 Frankfurt am Main

8.    ZUL ASSUN GSNUMMER(N)

96066.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Oktober 2016

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig.

Mat.-Nr.: 334027 20