1. Bezeichnung des Arzneimittels

Simva Dexcel 10 mg Filmtabletten

Simva Dexcel 20 mg Filmtabletten

Simva Dexcel 40 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

1 Filmtablette Simva Dexcel 10 mg enthält 10 mg Simvastatin.

1 Filmtablette Simva Dexcel 20 mg enthält 20 mg Simvastatin.

1 Filmtablette Simva Dexcel 40 mg enthält 40 mg Simvastatin.

Sonstige Bestandteile:

Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

Simva Dexcel 10 mg

ist eine pfirsichfarbene, ovale Filmtablette mit der Prägung „SST“ auf einer Seite und „10“ auf der anderen Seite.

Simva Dexcel 20 mg

ist eine hellbraune, ovale Filmtablette mit der Prägung „SST“ auf einer Seite und „20“ auf der anderen Seite.

Simva Dexcel 40 mg

ist eine lachsrosarote, ovale Filmtablette mit der Prägung „SST“ auf einer Seite und „40“ auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombi­nierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmako­logische Maßnahmen (z.B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten famili­ären Hypercholesterinämie. Simva Dexcel wird begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen
(z.B. LDL-Apherese) angewandt oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit mani­fester atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Choleste­rinwerte normal oder erhöht sind. Be­gleitend zur Korrektur anderer Risiko­faktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe 5.1).

_______________________________________

* Die für Simva Dexcel gemachten Angaben gelten für Simva Dexcel 10 mg/ 20 mg/ 40 mg.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Der Dosierungsbereich ist 5 mg - 80 mg Simvastatin pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen – falls er­forderlich – sollten in Abständen von min­destens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterin­ämie und hohem Risiko für kardiovasku­läre Komplikationen empfohlen.

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipid­senkende Diät einhalten, die er auch wäh­rend der Therapie mit Simva Dexcel fort­setzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg bis 20 mg Simvastatin ein­mal täglich als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20 mg bis
40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosis­anpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterin­ämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Dosis von Simva Dexcel ent­weder 40 mg Simvastatin einmal täglich als Einzeldosis am Abend eingenommen oder 80 mg Simvastatin auf 3 Gaben pro Tag verteilt, d.h. 20 mg, 20 mg und
40 mg am Abend. Simva Dexcel sollte bei diesen Patienten begleitend zu ande­ren lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maß­nahmen nicht zur Verfügung stehen, an­gewendet werden.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simva Dexcel für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 mg bis 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzel­dosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchge­führt werden.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arznei­mitteln

Simva Dexcel ist allein oder zusammen mit Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simva Dexcel sollte min­destens 2 Stunden vor oder mindestens
4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Gemfi­brozil, andere Fibrate (außer Fenofibrat) oder lipidsenkende Dosen von Niacin (Nikotinsäure; ≥1 g/Tag) gleichzeitig mit Simva Dexcel einnehmen, sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil gleichzeitig mit Simva Dexcel einnehmen, sollte eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe 4.4 und 4.5.)

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunk­tionsstörung ist in der Regel keine Dosis­anpassung erforderlich. Bei Patien­ten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreati­nin-Clearance unter 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig er­wogen und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosis­anpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugend­lichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-Sta­dium II und darüber, Mädchen: mindes­tens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit hetero­zygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterin­senkende Diät einhalten, die auch wäh­rend der Therapie mit Simvastatin fortge­setzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 - 40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behand­lung von Kindern dem jeweiligen empfoh­lenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

• Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder einem der sonsti­gen Bestandteile

• aktive Lebererkrankung oder unklare andauernde Erhöhung der Serum-Transaminasen

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6)

• gleichzeitige Anwendung von poten­ten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraco­nazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithro­mycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Kindern und Jugend­lichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozy­goter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Sta­dium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht.

Die mit Simvastatin behandelten Patien­ten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten ent­sprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jun­gen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Mens­truationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1).

Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hinge­wiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht.

Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter
10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-In­hibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder
-schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert.

Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen aufgrund von Myoglobin­urie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdo­myolyse ist dosisabhängig. In klinischen Studien, in denen die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arz­neimittel ausgeschlossen wurden, lag die Häufigkeit annähernd bei 0,03% unter
20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei 0,4% unter 80 mg Simvastatin.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vor­liegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte er­schwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünf­fache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5 - 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin ein­gestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufge­fordert werden, unklare Muskelschmer­zen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht.

Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situa­tionen vor Behandlungsbeginn Bestim­mungen der CK durchgeführt werden:

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzuset­zen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchti­gungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Norm­wertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiag­nose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behand­lung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils nied­rigsten Dosis und bei engmaschiger Über­wachung in Erwägung gezogen werden.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Ein­griffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendig­keit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des Myo­pathierisikos aufgrund von Arzneimittel­wechselwirkungen (siehe auch 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhab­domyolyse ist signifikant erhöht bei gleich­zeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie
z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromy­cin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil und Ciclosporin (siehe 4.2).

Das Risiko einer Myopathie und Rhab­domyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten, Niacin in lipidsenkenden Dosen
(≥1 g/Tag) oder bei gleichzeitiger Anwen­dung von Amiodaron oder Verapamil mit höheren Simvastatindosen (siehe 4.2 und 4.5). Auch bei Kombination von Diltiazem und 80 mg Simvastatin besteht ein leicht erhöhtes Risiko.

Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoco­nazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythro­mycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit Itracona­zol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithro­mycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin wäh­rend der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht ange­bracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhi­bitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Vera­pamil und Diltiazem (siehe 4.2 und 4.5).

Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin ver­mieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclo­sporin, Gemfibrozil oder lipidsenkenden Dosen von Niacin (≥1 g/Tag) sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die kombinier­te Anwendung von Simvastatin und Gem­fibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht überwiegt. Vor Gabe von anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Niacin oder Ciclosporin mit
10 mg Simvastatin pro Tag sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfol­gen (siehe 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser Arzneimittel bei Monothera­pie eine Myopathie verursachen kann.

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte ver­mieden werden, sofern der klinische Nut­zen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe 4.2 und 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Ge­wichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Über­einstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchtern-blutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, wurden in klini­schen Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen be-obachtet. Nach Unterbrechung oder Be­endigung der Therapie fielen die Trans­aminasenwerte gewöhnlich wieder lang­sam auf die Ausgangswerte ab.

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestim­mung vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Beson­dere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transamina­sen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchge­führt werden. Wenn die Transaminasen­erhöhungen weiter fortschreiten, insbe­sondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und per­sistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.

Das Arzneimittel sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheb­lichem Maße Alkohol zu sich nehmen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßi­ge Erhöhungen der Serum-Transamina­sen beobachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Ab­weichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häu­fig vorübergehend und nicht von irgend­welchen Symptomen begleitet; ein Ab­bruch der Therapie war nicht erforderlich.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Simva Dexcel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkun­gen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während ge­meinsamer Gabe mit Fibraten und Niacin (Nikotinsäure; ≥1 g/Tag) erhöht. Mit Gem­fibrozil besteht außerdem eine pharmako­kinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten Pharmakokinetische Wechselwirkungen sowie 4.2 und 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzel­substanzen hinausgeht. Für andere Fibra­te stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

CYP3A4-Wechselwirkungen

Simvastatin ist ein Substrat von Cyto­chrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.

Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromy­cin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibito­ren und Nefazodon. Die gleichzeitige An­wendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatin (aktiver Beta­hydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazo­don ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Teli­thromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe 4.2 und 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdo­myolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe 4.2 und 4.4). Daher sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten. Ob­wohl der Mechanismus noch nicht voll­ständig geklärt ist, vergrößert Ciclosporin die AUC der Simvastatinsäure, was ver­mutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hem­mung zurückzuführen ist.

Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, mög­licherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe 4.2 und 4.4).

Amiodaron und Verapamil

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdo­myolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe 4.2 und 4.4). In einer laufenden klinischen Studie wurde bei 6% der Pa­tienten, die 80 mg Simvastatin und Amio­daron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine ca. 1%ige Erhöhung des Myopathierisikos bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Simvastatin und Verapamil erhielten. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Vera­pamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron oder Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Diltiazem

Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine ca. 1%ige Erhöhung des Myopathierisikos bei Pa­tienten, die 80 mg Simvastatin und Diltia­zem einnahmen. Unter einer Dosierung von 40 mg Simvastatin wurde das Myopa­thierisiko nicht durch die gleichzeitige Einnahme mit Diltiazem erhöht (siehe 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher
40 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss großer Mengen von Grape­fruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleich­zeitiger Anwendung von Simvastatin führ­te zu einer 7fachen Erhöhung der Expo­sition mit der Simvastatinsäure. Der Ge­nuss von 240 ml Grapefruitsaft am Mor­gen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20 mg - 40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulan­zien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der Inter­national Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhun­gen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einneh­men, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrom­binzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Pro­thrombinzeit anschließend in den Zeitab­ständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üb­lich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehal­ten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Verände­rungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Wirkungen von Simvastatin auf die Phar­makokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentra­tionen von über CYP 3A4 metabolisierter Substanzen erwartet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simva Dexcel ist während der Schwan­gerschaft kontraindiziert (siehe 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht unter­sucht. Mit Simvastatin wurden keine kon­trollierten klinischen Studien mit schwan­geren Frauen durchgeführt. Es liegen sel­tene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor.

Eine Analyse bisheriger Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwand­ten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein er­höhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Risikoerhöhung um das 2,5fache oder mehr im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simva Dexcel oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenom­men hatten, von der in der Gesamt­population beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vor­stufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Lang­zeitrisiko haben. Simva Dexcel darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simva Dexcel muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist (siehe 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arznei­mittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund des Potenzials für schwerwie­gende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen, darf Simva Dexcel von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und das Bedienen von Maschi­nen

Simva Dexcel hat keine oder zu vernach­lässigende Auswirkungen auf die Ver­kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teil­nahme am Straßenverkehr oder dem Be­dienen von Maschinen ist jedoch zu be­rücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufge­führten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzi­denzraten in groß angelegten, plazebo­kontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie HPS und 4S mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Neben­wirkungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse be­richtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Plazebo ent­sprachen oder darunter lagen, und ähn­liche Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten“ eingeord­net.

In HPS (siehe 5.1) erhielten 20.536 Pa­tienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von
5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8% vs. Plazebo-Gruppe 5,1%). Myopathie trat bei weniger als 0,1% der mit 40 mg Simvastatin behandelten Pa­tienten auf. Die Häufigkeit der Trans­aminasenerhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Test) betrug 0,21% (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09% (n = 9) bei den mit Plazebo be­handelten Patienten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Paräs­thesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmer­zen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbre­chen, Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse (siehe 4.4), Myalgie, Mus­kelkrämpfe

Allgemeine Erkrankungen und Be­schwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, lupusähnliches Syndrom, Poly­myalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophi­lie, Beschleunigung der Blutsenkungsge­schwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Ur­tikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichts­rötung, Dyspnoe und allgemeines Krank­heitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Trans­aminasen (ALT, AST, -GT) (siehe 4.4 „Wirkungen auf die Leber“), der alkalischen Phospha­tase und der CK-Werte im Se­rum (siehe 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume

• Gedächtnisverlust

• Störung der Sexualfunktion

• Depressionen

• in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Sta­dium II und darüber, Mädchen: mindes­tens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit hetero­zygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Ver­träglichkeitsprofil der mit Simvastatin be­handelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich.

Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine aus­reichenden Daten vor. (siehe 4.2, 4.4 und 5.1).

4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenom­mene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeer­scheinungen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.

Im Fall einer Überdosierung sollten symp­tomatische und unterstützende Maßnah­men ergriffen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10AA01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden Betahydroxysäure hydro­lysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein potenter Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methyl­glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduk­tase; hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins kataly­siert.

Sowohl bei normalen als auch bei er­höhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterin­spiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Re­zeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer ver­minderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resul­tiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko für eine koronare Herz­krankheit (KHK) oder bestehende koro­nare Herzkrankheit

In der Heart-Protection-Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patienten (40 - 80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit KHK, anderen Gefäßverschlusskrank­heiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie erhielten über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Pa­tienten 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten Plazebo. Bei Studien­beginn hatten 6.793 (33%) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25%) hatten Werte zwischen
116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680
(42%) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Plazebo das Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9%] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507 [14,7%] Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18% beruht (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%];
p = 0,0005; absolute Risikoreduktion
1,2%). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombi­nierter Endpunkt aus nicht letalem Myo­kardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27% (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erfor­derliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30% (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare revaskularisierende Eingriffe um 16% (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25%
(p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30% (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen ein­schließlich peripherer revaskularisieren­der Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21% (p = 0,0293). Die Risiko­reduktion durch Simvastatin war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Frauen und Männern, älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie, und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cho­lesterin unter 3,0 mmol/l bei Studienein­schluss.

In der Scandinavian-Simvastatin-Survival-Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamt­mortalität bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) sowie Gesamtcholesterinausgangswerten von 212 - 309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l) unter­sucht. In dieser multizentrischen, rando­misierten, doppelblinden, plazebokon­trollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Be­handlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20 - 40 mg/Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2,223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30% (absolute Risikoreduktion
3,3%). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42% (absolute Risikoreduktion 3,5%) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwer­wiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestä­tigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden um 34%. Des Weiteren redu­zierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle und transito­rische ischämische Attacken) um 28%. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied.

Primäre Hypercholesterinämie und ge­mischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10 mg, 20 mg,
40 mg und 80 mg Simvastatin pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30%, 38%, 41% und 47%. In Stu­dien zur gemischten Hypercholesterin­ämie führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Sen­kungen der Triglyzeride um 28% bzw.
33% (Plazebo 2%) und zu mittleren An­stiegen von HDL-Cholesterin um 13% bzw. 16% (Plazebo 3%).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrol­lierten Studie erhielten 175 Patienten
(99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen
10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter
14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Aus­gangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese erhielten
40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakon­zentrationen von LDL-Cholesterin, Trigly­zeriden und Apo B signifikant. Die Er­gebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungs­bereich: 64,0 - 289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei
207,8 mg/dl (Schwankungsbereich:
128,0 - 334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um
36,8% (Plazebo: 1,1% Anstieg im Ver­gleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4% (Plazebo: 0,5%) und der mittleren Triglyzeridwerte um7,9 % (Plazebo:
3,2%) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3% (Plazebo:
3,6%). Die positiven Langzeitauswirkun-
gen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosie­rungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholes­terinämie wurden nicht untersucht. Es lie­gen auch keine Daten zur Langzeitwir­kung der Simvastatin-Therapie im Kindes­alter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin, ein inaktives Lacton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Beta­hydroxysäure, einem potenten Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut re­sorbiert und unterliegt einem ausge­prägten First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxy­säure nach einer oralen Simvastatindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5% der Dosis. Die maximalen Inhi­bitorkonzentrationen im Plasma traten ca. 1 - 2 Stunden nach der Einnahme auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Resorption.

Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe 4.3 und 4.5). Die im menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahy­droxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13% der Radioaktivität im Urin und 60% in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxy­säure-Metaboliten betrug seine Halb­wertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durch­schnittlich 0,3% der i. v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.

Die Untersuchung der pharmakokineti­schen Eigenschaften wurde an Erwach­senen durchgeführt. Für Kinder und Jungendliche liegen keine pharmakokine­tischen Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Tierstudien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wie­derholt verabreichten Dosen, Genotoxi­zität und Kanzerogenität lassen sich keine Risiken für den Patienten ableiten, die nicht aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fort­pflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Simva Dexcel 10 mg

Kern:

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke (Maisstärke)

mikrokristalline Cellulose

Ascorbinsäure

Citronensäure-Monohydrat

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Überzug:

Carnaubawachs

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Simva Dexcel 20 mg

Kern:

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke (Maisstärke)

mikrokristalline Cellulose

Ascorbinsäure

Citronensäure-Monohydrat

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Überzug:

Carnaubawachs

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Simva Dexcel 40 mg

Kern:

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterte Stärke (Maisstärke)

mikrokristalline Cellulose

Ascorbinsäure

Citronensäure-Monohydrat

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Überzug:

Carnaubawachs

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Simva Dexcel beträgt 3 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Behältnis von Simva Dexcel ist eine mit Aluminiumfolie versiegelte ACLAR-überzogene PVC-Blisterpackung oder eine mit Aluminiumfolie versiegelte PVDC/PVD-Blisterpackung.

Packungsgrößen

Simva Dexcel 10 mg

Faltschachteln mit

30 Filmtabletten (N 1)

50 Filmtabletten (N 2)

100 Filmtabletten (N 3)

Simva Dexcel 20 mg

Faltschachteln mit

30 Filmtabletten (N 1)

50 Filmtabletten (N 2)

100 Filmtabletten (N 3)

Simva Dexcel 40 mg

Faltschachteln mit

30 Filmtabletten (N 1)

50 Filmtabletten (N 2)

100 Filmtabletten (N 3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Dexcel Pharma GmbH

Carl-Zeiss-Straße 2

D-63755 Alzenau

Telefon: (06023) 9480 - 0

Telefax: (06023) 9480 - 50

8. Zulassungsnummern

Simva Dexcel 10 mg: 74739.00.00

Simva Dexcel 20 mg: 74740.00.00

Simva Dexcel 40 mg: 74741.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulas­sung / Verlängerung der Zulas­sung

Simva Dexcel 10 mg: 12. Februar 2009

Simva Dexcel 20 mg: 12. Februar 2009

Simva Dexcel 40 mg: 12. Februar 2009

10. Stand der Information

Oktober 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig