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Simvastatin Accord 80 Mg Filmtabletten

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SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS


1. Bezeichnung des Arzneimittels

Simvastatin Accord 10 mg Filmtabletten

Simvastatin Accord 20 mg Filmtabletten

Simvastatin Accord 40 mg Filmtabletten

Simvastatin Accord 80 mg Filmtabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simvastatin Accord 10 mg:

Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.

Simvastatin Accord 20 mg:

Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.

Simvastatin Accord 40 mg:

Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.

Simvastatin Accord 80 mg:

Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Jede 10 mg Tablette enthält 70 mg Lactose-Monohydrat

Jede 20 mg Tablette enthält 140 mg Lactose-Monohydrat

Jede 40 mg Tablette enthält 280 mg Lactose-Monohydrat

Jede 80 mg Tablette enthält 560 mg Lactose-Monohydrat


3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

10 mg:

Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "CS" auf der einen

Seite und der Ebene auf der anderen Seite.

20 mg:

Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "CT" auf der einen

Seite und der Ebene auf der anderen Seite.

40 mg:

Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "CU" auf der

einen Seite und der Ebene auf der anderen Seite.

80 mg:

Hellrosa, Kapsel geformt und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "CV" auf

der einen Seite und der Ebene auf der anderen Seite.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie als Adjuvans

zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.B.

körperliche Betätigung, Gewichtsreduktion) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie als

Adjuvans zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDLApherese)

oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit

manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes

mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind, sowie als Adjuvans

zur Korrektur anderer Risikofaktoren und anderer kardioprotektiver Therapie

(siehe Abschnitt 5.1).


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Der Dosierungsbereich liegt zwischen 5 mg und 80 mg pro Tag, verabreicht als

orale Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten in

Abständen von mindestens 4 Wochen bis zu einem Maximum von 80 mg/Tag

als Einzeldosis am Abend durchgeführt werden. Die 80-mg-Dosis wird nur für

Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für

kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, sofern die Behandlungsziele nicht

durch niedrigere Dosen erreicht werden konnten und der zu erwartende Nutzen

die möglichen Risiken nicht übersteigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete cholesterinsenkende Standarddiät befolgen,

die er auch während der Therapie mit Simvastatin Accord einhalten sollte. Die

übliche Anfangsdosis beträgt 10–20 mg/Tag, verabreicht als Einzeldosis am

Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden muss (um mehr

als 45 %), können mit einer Dosis von 20–40 mg/Tag als Einzeldosis am Abend

beginnen. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben

durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die

empfohlene Dosis entweder 40 mg/Tag als Einzeldosis am Abend oder 80

mg/Tag Simvastatin verteilt auf 3 Gaben von 20 mg morgens, 20 mg mittags

und 40 mg abends. Simvastatin Accord sollte bei diesen Patienten als Adjuvans

zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese) angewendet

werden oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin Accord für Patienten mit hohem Risiko für

eine koronare Herzkrankheit (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20

bis 40 mg/Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse

Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlicher Betätigung begonnen

werden. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben

durchgeführt werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin Accord ist allein oder zusammen mit Gallensäure-

Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvastatin sollte entweder

> 2 Stunden vor oder > 4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure-

Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (außer

Fenofibrat) gleichzeitig mit Simvastatin Accord einnehmen, sollte die Dosis von

Simvastatin 10 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Patienten, die Amiodaron oder

Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin Accord einnehmen, sollte die Dosis von

Simvastatin nicht mehr als 20 mg/Tag betragen.

Bei Patienten, die Diltiazem oder Amlodipin gleichzeitig mit Simvastatin

einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin nicht mehr als 40 mg/ Tag

betragen (siehe Abschnitte 4.4. und 4.5).

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen

keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30

ml/min) sind Dosen über 10 mg/Tag sorgfältig abzuwägen und falls für

notwendig erachtet mit Vorsicht anzuwenden.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-

Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im

Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer

Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als

Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie

mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der

Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die

empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist

individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem

jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und 5.1).

Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen

durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.


4.3 Gegenanzeigen

 Überempfindlichkeit gegen Simvastatin oder einen der sonstigen

Bestandteile

 Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte andauernde Erhöhung der

Serumtransaminasen

 Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

 Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Itraconazol,

Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer [z.B.

Nelfinavir], Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon

(siehe Abschnitt 4.5).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer ruft Simvastatin gelegentlich eine

Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -

schwäche und einem Kreatinkinase (CK)-Wert über dem Zehnfachen der

oberen Grenze des Normbereichs (ULN) manifestiert. Gelegentlich äußert sich

die Myopathie in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes

Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem

Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktasehemmender

Aktivität im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist das Risiko einer

Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. Daten aus klinischen Studien, in

denen 41.413 Patienten und davon 24.747 (etwa 60 %), die in den Studien mit

einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren mit Simvastatin

behandelt wurden, ergaben eine Häufigkeit der Myopathie unter 20, 40 und 80

mg Simvastatin pro Tag von annähernd 0,03 %, 0,08 % bzw. 0,31 %. In diesen

Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende

Arzneimittel ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten

hatten, mit 80 mg/ Tag Simvastatin behandelt (medianes Follow-up 6.7 Jahre)

wurden, lag das Vorkommen von Myophatien bei ca. 1,0% im Vergleich zu

Patienten, die 20 mg täglich erhalten hatten. Ungefähr die Hälfte dieser

Myopathien trat im ersten Behandlungsjahr auf. In den darauffolgenden Jahren

betrug die Inzidenz von Myopathien ca. 0,1% (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Messung der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei

Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen

werden, da dies die Interpretation der Werte erschwert. Wenn die

Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Messung

innerhalb von 5–7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die eine Therapie mit Simvastatin beginnen oder deren

Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie

aufgeklärt und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -

empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ist

Vorsicht geboten. Um einen Referenz-Ausgangswert festzulegen, sollte in

folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn der CK-Spiegel gemessen

werden:

 ältere Patienten (> 65 Jahre)

 Frauen

 Nierenfunktionsstörung

 unkontrollierte Hypothyreose

 hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der

Familienanamnese

 muskuläre Symptome unter der Behandlung mit einem Statin oder Fibrat in

der Anamnese

 Alkoholmissbrauch

In derartigen Situationen ist das Risiko der Behandlung gegen den möglichen

Nutzen abzuwägen und eine klinische Überwachung zu empfehlen. Falls bei

einem Patienten bereits früher eine Muskelerkrankung unter einem Fibrat oder

Statin aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser

Klasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn die CK-Spiegel vor Beginn

der Behandlung deutlich erhöht sind (> 5 x ULN), sollte nicht mit der Therapie

begonnen werden.

Während der Therapie

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche

oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Sind diese

Spiegel ohne körperliche Anstrengung deutlich erhöht (> 5 x ULN), ist die

Therapie abzusetzen. Wenn schwere muskuläre Symptome auftreten und

tägliche Beschwerden verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in

Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte < 5 x ULN betragen. Bei

Verdacht auf eine Myopathie aus irgendeinem anderen Grund sollte die

Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Spiegel auf normale Werte

zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder die Therapie

mit einem anderen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und unter

engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine höhere Rate von Myophatien wurde bei Patienten beobachtet, die auf eine

Dosis von 80 mg eingestellt waren (siehe Abschnitt 5.1). Periodische CKSpiegel-

Messungen werden empfohlen, da sie für die Identifizierung von

subklinischen Myopathiefällen.nützlich sind. Allerdings gibt es keine Sicherheit

dafür, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindern kann.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor einem elektiven großen

operativen Eingriff sowie bei Eintritt eines schweren klinischen oder

chirurgischen Zustandes vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des durch Arzneimittelwechselwirkungen

bedingten Myopathierisikos (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Simvastatin mit starken Hemmern von CYP3A4 (wie z.B.

Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin,

Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer [z,B. Nelfinavir],

Nefazodon sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol signifikant erhöht

(siehe Abschnitt 4.2).

Auch bei gleichzeitiger Anwendung anderer Fibrate oder bei gleichzeitiger

Anwendung von Amiodaron oder Verapamil mit Simvastatin in höheren Dosen

ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht (siehe Abschnitte 4.2

und 4.5). Bei Kombination von Diltiazem oder Amlodipin mit Simvastatin besteht

ebenfalls ein erhöhtes Risiko (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Außerdem kann

das Risiko einer Myopathie, einschl. Rhadomyolyse, bei gleichzeitiger

Anwendung von Fusidinsäure mit Statinen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Was die CYP3A4-Hemmer betrifft, ist daher eine gleichzeitige Anwendung von

Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIVProteasehemmern

[z,B. Nelfinavir], Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin

und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine

Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol,

Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist, muss die

Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln

unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit

bestimmten anderen weniger starken CYP3A4-Hemmern kombiniert wird:

Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Der Konsum von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin

vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol oder Gemfibrozil sollte

die Dosis von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten. Die kombinierte

Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil ist zu vermeiden, sofern der

Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht überwiegt. Der

Nutzen einer kombinierten Anwendung von 10 mg Simvastatin pro Tag mit

anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Ciclosporin oder Danazol ist sorgfältig

gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abzuwägen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da

jedes dieser Arzneimittel bereits bei alleiniger Gabe eine Myopathie

verursachen kann.

Die kombinierte Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 20 mg pro

Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der

klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die kombinierte Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg pro

Tag mit Diltiazem oder Amlodipin ist zu vermeiden, sofern der klinische Nutzen

das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und

4.5).

In seltenen Fällen wurde das Auftreten einer Myopathie/ Rhabdomyolyse bei

gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoA Reduktasehemmern und

lipidsenkenden Dosen (> 1 g/ Tag) von Niacin (Nikotinsäure) beobachtet, wobei

jedes dieser Arzneimittel bereits bei alleiniger Gabe eine Myopathie

verursachen kann.

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Ärzte, die eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und

lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/ Tag) von Niacin (Nikotinsäure) oder anderen

Niacin-enthaltenden Produkten in Erwägung ziehen, sollten sorgfältig den

möglichen Nutzen gegen die möglichen Risiken gegeneinander abwägen und

die Patienten engmaschig auf etwaige Zeichen und Symptome von

Muskelschmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche kontrollieren vor allem in den

ersten Monaten der Therapie und wenn die Dosis eines dieser Arzneimittel

erhöht wurde.

In einer Zwischenanalyse einer laufenden klinischen Studie beobachtete ein

unabhängiges Kommitte, das die Sicherheit überprüfte, eine unerwartet hohe

Inzidenz einer Myopathie bei chinesischen Patienten, die Simvastatin 40 mg

und Nikotinsäure/ Laropiprant 2000 mg/40 mg einnahmen. Daher sollte Vorsicht

angewendet werden, wenn chinesische Patienten mit Simvastatin (vor allem mit

Dosen von 40 mg und höher) und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/ Tag) von

Niacin (Nikotinsäure) oder Niacin-enthaltenden Arzneimitteln behandelt werden.

Da das Risiko einer Myophatie mit Statinen dosisabhängig ist, ist die

Anwendung von Simvastatin 80 mg mit lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/Tag)

von Niacin (Nikotinsäure) oder Niacin-enthaltenden Arzneimitteln bei

chinesischen Patienten nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob ein erhöhtes

Risiko einer Myopathie auch bei anderen asiatischen Patienten auftritt, die

gleichzeitig mit Simvastatin und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/ Tag) von

Niacin (Nikotinsäure) oder anderen Niacin-enthaltenden Arzneimitteln behandelt

werden.

Wenn sich die Kombination von Fusidinsäure und Simvastatin als notwendig

erweist, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt

4.5). Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung

mit Simvastatin in Betracht zu ziehen.

Wirkungen auf die Leber

In klinischen Studien kam es bei einigen erwachsenen Patienten, die

Simvastatin erhielten, zu anhaltenden Erhöhungen (auf > 3 x ULN) der

Serumtransaminasen. Wurde bei diesen Patienten die Behandlung mit

Simvastatin unterbrochen oder beendet, gingen die Transaminasenwerte im

Allgemeinen wieder langsam auf die Ausgangswerte zurück.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach, falls klinisch

indiziert, Leberfunktionstests durchzuführen. Bei Patienten, bei denen die Dosis

auf 80 mg erhöht wird, sollten die Leberfunktionswerte zusätzlich vor der

Dosiserhöhung, drei Monate nach der Dosiserhöhung auf 80 mg und

anschließend regelmäßig (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr

bestimmt werden. Besonders ist auf diejenigen Patienten zu achten, bei denen

die Serumtransaminasenwerte ansteigen; bei diesen Patienten sollten die

Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden.

Wenn die Transaminasenwerte auf eine Progression hindeuten und

insbesondere, wenn sie auf 3 x ULN ansteigen und persistieren, sollte

Simvastatin abgesetzt werden.

Das Arzneimittel ist bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren,

mit Vorsicht anzuwenden.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin

mäßige Erhöhungen der Serumtransaminasen (< 3 x ULN) berichtet. Diese

Veränderungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf,

waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet

und erforderten keinen Abbruch der Therapie.

Interstitielle Pneumopathie

Zu einigen Statinen wurde vor allem unter Langzeittherapie über seltene Fälle

von interstitieller Pneumopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den

Anzeichen der Erkrankung gehören Dyspnoe, Husten ohne Auswurf sowie eine

Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust und

Fieber). Im Falle des Verdachts auf eine interstitielle Pneumopathie ist die

Anwendung von Statinen abzubrechen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter

familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in

einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-

Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der

Menarche, untersucht.

Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf,

das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten

entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht

untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen

für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei

heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden

Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen

beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die

Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden

hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei

Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48

Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und

sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei

Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor

der Menarche untersucht.

.

Sonstiger Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.


Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei alleiniger Gabe

eine Myopathie verursachen können.

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während

der gleichzeitigen Gabe von Fibraten erhöht. Außerdem besteht eine

pharmakokinetische Wechselwirkung mit Gemfibrozil, die zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten unter

"Pharmakokinetische Wechselwirkungen" sowie Abschnitte 4.2 und 4.4). Es gibt

keine Hinweise, dass bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat

das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen

Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine ausreichenden

Daten zu Pharmakovigilanz und Pharmakokinetik zur Verfügung. In seltenen

Fällen trat bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und lipidsenkenden

Dosen (> 1 g/ Tag) von Niacin (siehe Abschnitt 4.4) eine Myopathie/

Rhabdomyolyse auf.


Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Empfehlungen für die Verordnung bei Anwendung von interagierenden

Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (weitere

Einzelheiten sind im Text beschrieben; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Arzneimittelwechselwirkungen, die mit einem erhöhten Risiko einer

Myopathie/Rhabdomyolyse verbunden sind

Interagierende Arzneimittel

Empfehlungen für die Verordnung

Starke CYP3A4-Hemmer:

Itraconazol

Ketoconazol

Erythromycin

Fluconazol

Posaconazol

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Proteasehemmer, (z.B. Nelfinavir)

Nefazodon

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin kontraindiziert

Gemfibrozil Vermeiden, aber falls notwendig, 10 mg

Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Ciclosporin

Danazol

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Amiodaron

Verapamil

20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Diltiazem

Amlodipin

40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Fusidinsäure Patienten engmaschig überwachen.

Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin in Betracht zu ziehen.

Grapefruitsaft Grapefruitsaft ist bei Einnahme von Simvastatin zu vermeiden


Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

Wechselwirkungen mit CYP3A4 betreffenden Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Starke Hemmer von

Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse

durch die Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität im Plasma

während der Behandlung mit Simvastatin. Zu diesen Hemmern zählen

Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIVProteasehemmer

und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol

führte zu einer mehr als 10-fachen Erhöhung der Exposition gegenüber

Simvastatinsäure (der aktive Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin

verursachte eine 11-fache Erhöhung der Exposition gegenüber

Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol,

HIV-Proteasehemmern, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und

Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol,

Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist,

muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit diesen

Arzneimitteln unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn

Simvastatin mit bestimmten anderen weniger starken CYP3A4-Hemmern

kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und

4.4).


Ciclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung

von Ciclosporin insbesondere mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher sollte die Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag

bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten, nicht überschritten werden.

Der Mechanismus ist zwar noch nicht vollständig geklärt, aber es hat sich

gezeigt, dass Ciclosporin die AUC des HMG-CoA-Hemmers vergrößert. Die

Zunahme der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine

CYP3A4-Hemmung zurückzuführen.


Danazol

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von

Danazol und höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und

4.4).


Gemfibrozil

Gemfibrozil vergrößert die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache,

möglicherweise durch Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).


Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung

von Amiodaron mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt

4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg

Simvastatin und Amiodaron erhielten, eine Myopathie berichtet. Die Dosis von

Simvastatin sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron behandelt

werden, 20 mg täglich nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das

erhöhte Risiko einer Myophatie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Calciumkanale-Blocker


Verapamil

Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin

behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer Myopathie/ Rhabdomylose.

In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Gabe von

Verapamil zu einer 2,3-fachen Zunahme der Exposition gegenüber

Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung

zurückzuführen ist. Daher sollte die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die

gleichzeitig Verapamil erhalten, 20 mg pro Tag nicht überschreiten, sofern der

klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht

überwiegt.


Diltiazem

Patienten, die gleichzeitig mit Diltiazem und 80 mg Simvastatin behandelt

werden, haben ein erhöhtes Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse

(siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die 40 mg Simvastatin einnahmen, war das

Myopathierisiko bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem nicht erhöht (siehe

Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige

Gabe von Diltiazem zu einer 2,7-fachen Zunahme der Exposition gegenüber

Simvastatinsäure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen

ist. Daher sollte die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig

Diltiazem erhalten, 40 mg pro Tag nicht überschreiten, sofern der klinische

Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht

überwiegt.


Amlodipin

Patienten, die gleichzeitig mit Simvastatin 80 mg und Amlodipin behandelt

werden, haben ein erhöhtes Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer

Myophathie war bei Patienten, die Simvastatin 40 mg gleichzeitig mit Amlodipin

eingenommen haben, nicht erhöht.


In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Gabe von

Amlodipin zu einer 1,6-fachen Zunahme der Exposition gegenüber

Simvastatinsäure. Daher sollte die Dosis von 40 mg Simvastatin bei Patienten,

die gleichzeitig mit Amlodipin behandelt werden, nicht überschritten werden,

sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und

Rhabdomyolyse nicht überwiegt.


Niacin (Nikotinsäure)

In seltenen Fällen wurde über Myopathie/ Rhabdomyolyse unter Simvastatin

und gleichzeitiger Anwendung von lipidmodifizierenden Dosen (> 1g/Tag) von

Niacin (Nikotinsäure) berichtet. In einer pharmakokinetischen Studie führte die

gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Nikotinsäure retard 2 g mit Simvastatin

20 mg zu einem mäßigen Anstieg der AUC von Simvastatin und

Simvastatinsäure und zu einer Cmax der Plasmakonzentrationen von

Simvastatinsäure.


Fusidinsäure

Das Risiko einer Mypoathie kann bei gleichzeitiger Gabe von Fusidinsäure mit

Statinen einschließlich Simvastatin erhöht sein. Einzelfälle einer

Rhabdomyolyse wurden unter Simvastatin berichtet. Möglicherweise ist eine

vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin in Betracht zu

ziehen. Wenn sich die Kombination von Fusidinsäure und Simvastatin als

notwendig erweist, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).


Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen von

Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von

Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition gegenüber

Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die

Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenfalls zu einer 1,9-fachen

Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft ist daher während der Behandlung

mit Simvastatin zu vermeiden.


Colchicin

Bei gleichzeitiger Gabe von Colchicin und Simvastatin wurde über Myopathie

berichtet; es liegen allerdings nur begrenzte Daten vor.


Rifampicin

Da Rifampicin P450 3A4 induziert, sollte bei Patienten, die sich einer

Langzeittherapie mit Rifampicin unterziehen (z.B. Behandlung von Tuberkulose)

und gleichzeitig mit Simvastatin behandelt werden, der

Plasmacholesterinspiegel kontrolliert werden. Geeignete Anpassungen der

Simvastatindosen sollten in Betracht gezogen werden, um eine

zufriedenstellende Reduktion der Lipidspiegel sicherzustellen. In einer

pharmakokinetischen Studie bei gesunden Freiwilligen zeigte sich eine

Erniedrigung der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für

Simvastatinsäure um 93% bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin hat keine hemmende Wirkung auf das Cytochrom P450 3A4. Daher ist

auch kein Einfluss von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von

Substanzen zu erwarten, die über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden.


Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, eine mit gesunden Probanden und eine mit

Patienten mit Hypercholesterinämie, führten 20–40 mg Simvastatin pro Tag zu

einer mäßigen Verstärkung der Wirkung von Antikoagulanzien vom Cumarintyp.

Die Prothrombinzeit, angegeben als International Normalized Ratio (INR),

erhöhte sich in der Studie mit den Probanden von einem Ausgangswert von 1,7

auf 1,8 und in der Studie mit den Patienten von 2,6 auf 3,4. INR-Erhöhungen

wurden in sehr seltenen Fällen berichtet. Bei Patienten, die Antikoagulanzien

vom Cumarintyp einnehmen, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der

Behandlung mit Simvastatin und ausreichend häufig während der frühen

Therapie bestimmt werden, um sicherzugehen, dass keine signifikanten

Veränderungen der Prothrombinzeit auftreten. Wenn eine stabile

Prothrombinzeit festgestellt wurde, kann die Prothrombinzeit anschließend in

Zeitabständen kontrolliert werden, die üblicherweise für Patienten unter

Antikoagulanzien vom Cumarintyp empfohlen werden. Wird die Dosis von

Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte das gleiche Vorgehen

wiederholt werden. Bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, führte

Simvastatin nicht zu Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin Accord ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht

nachgewiesen. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien

an Schwangeren durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale

Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoAReduktasehemmern

vor. Bei einer Analyse von etwa 200 prospektiv untersuchten Schwangerschaften, die im ersten Trimenon gegenüber Simvastatin oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer exponiert waren, war jedoch die Inzidenz kongenitaler Anomalien mit

der vergleichbar, die in der Allgemeinbevölkerung beobachtet wird. Diese

Anzahl der Schwangerschaften war statistisch ausreichend, um eine 2,5-fache

oder größere Zunahme kongenitaler Anomalien im Vergleich zur Hintergrundinzidenz auszuschließen.

Obwohl es keine Hinweise gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei

Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMGCoA-

Reduktasehemmer eingenommen haben, von der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin die fetalen Spiegel von Mevanolat senken, das eine Vorstufe in der Biosynthese von Cholesterin ist.

Da die Atherosklerose ein chronischer Prozess ist, dürfte das Absetzen lipidsenkender Arzneimittel während der Schwangerschaft normalerweise kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin Accord darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin Accord muss für die Dauer der Schwangerschaft oder so lange unterbrochen werden, bis eine Schwangerschaft definitiv ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitte 4.3 und

5.3).


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch

übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übertreten und da die

Möglichkeit schwerwiegender nachteiliger Wirkungen beim Säugling besteht,

dürfen Frauen, die Simvastatin Accord einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen

(siehe Abschnitt 4.3).


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Simvastatin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten Schwindel berichtet wurde.


4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der folgenden Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer

Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand

einer Bewertung der Inzidenzraten in groß angelegten, plazebokontrollierten,

klinischen Langzeitstudien einschließlich der HP-Studie und der 4S-Studie mit

20.536 bzw. 4.444 Patienten (siehe Abschnitt 5.1) eingestuft. In der HP-Studie

wurden nur schwerwiegende Nebenwirkungen sowie Myalgie und Anstiege der

Serumtransaminasen und des CK-Wertes erfasst. In der 4S-Studie wurden alle

unten aufgeführten Nebenwirkungen dokumentiert. Bei Inzidenzraten, die in

diesen Studien unter Simvastatin geringer oder ähnlich waren wie die unter

Plazebo, sowie bei Spontanberichten von Ereignissen mit möglichem

Kausalzusammenhang mit der Therapie wurde die Häufigkeit der

Nebenwirkungen als "selten" eingestuft.

In der HP-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 20.536 Patienten entweder 40 mg

Simvastatin pro Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267) erhielten, waren

die Sicherheitsprofile der mit 40 mg Simvastatin und der mit Plazebo

behandelten Patienten über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren

vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden

Gruppen ebenfalls vergleichbar (4,8 % bei den mit 40 mg Simvastatin

behandelten Patienten im Vergleich zu 5,1 % bei den mit Plazebo behandelten

Patienten). Die Inzidenz der Myopathie war bei den mit 40 mg Simvastatin

behandelten Patienten < 0,1 %. Erhöhte Transaminasen (> 3 x ULN, bestätigt

durch eine Wiederholung des Tests) traten bei 0,21 % (n = 21) der mit 40 mg

Simvastatin und bei 0,09 % (n = 9) der mit Plazebo behandelten Patienten auf.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten

zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten

nicht abschätzbar)


Laboruntersuchungen:

Selten: Erhöhung der Serumtransaminasen (Alanineaminotransferase, Aspartataminotransferase,

γ-Glutamyltranspeptidase (siehe Abschnitt 4.4 „Wirkungen auf

die Leber“), erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der CK-Werte im Serum

(siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Alpträume, Depression

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Sehr selten: Gedächntisverlust, interstitielle Pneumopathie (vor allem unter


Langzeittherapie – siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit,

Erbrechen, Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne

akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

In einer klinischen Studie wurde bei Patienten, die mit Simvastatin 80 mg/ Tag

behandelt wurden, häufig eine Myopathie beobachtet, im Vergleich zu

Patienten, die mit 20 mg/ Tag (1,0% vs 0,02%) behandelt wurden.

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems:

Gelegentlich: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom berichtet,

das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Angioödem,

lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis,

Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSG, Arthritis und Arthralgie,

Urtikaria, Photosensibilität, Fieber, Hitzewallung, Dyspnoe und Unwohlsein.


Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Gelbsucht

Sehr selten: Leberversagen


Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Schlaflosigkeit


Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-

Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im

Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger

Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor. (Siehe

Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).


4.9 Überdosierung

Bisher wurden einige Fälle einer Überdosierung berichtet. Die höchste

eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Alle Patienten erholten sich

ohne Folgen. Für eine Überdosierung gibt es keine spezifische Therapie. In

diesem Fall sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen

werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer,

ATC-Code: C10A A01

Nach oraler Einnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zu

der entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert, die ein starker

Hemmer der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoAReduktase)

ist. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevanolat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Simvastatin senkt nachweislich sowohl normale als auch erhöhte LDL-CKonzentrationen.

LDL wird aus Lipoprotein sehr geringer Dichte (very low density lipoprotein, VLDL) gebildet und überwiegend durch die hohe Affinität zum LDL-Rezeptor abgebaut. Der Mechanismus der LDL-senkenden Wirkung von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Reduktion der Konzentration des VLDL-Cholesterins (VLDL-C) als auch auf einer Induktion

der LDL-Rezeptoren, was zu einer verminderten Bildung und einem verstärkten

Abbau von LDL-C führt. Apolipoprotein B nimmt unter der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Darüber hinaus bewirkt Simvastatin einen mäßigen Anstieg von HDL-C und eine Abnahme der Plasmatriglyzeride. Als Folge dieser Veränderungen kommt es zu einer Abnahme der Verhältnisse von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und von LDL- zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare

Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Wirkungen einer Therapie mit

Simvastatin an 20.536 Patienten (40–80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie

sowie mit koronarer Herzkrankheit, anderen arteriellen Verschlusskrankheiten

oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie wurden 10.269 Patienten mit

40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten mit Plazebo über einen

mittleren Zeitraum von 5 Jahren behandelt. Vor Studienbeginn hatten 6.793

Patienten (33 %) LDL-C-Werte unter 116 mg/dl, 5.063 (25 %) Werte zwischen

116 mg/dl und 135 mg/dl und 8.680 (42 %) Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin pro Tag reduzierte das Gesamtmortalitätsrisiko im Vergleich zu Plazebo signifikant (1.328 [12,9 %] bei den mit Simvastatin behandelten Patienten versus 1.507 [14,7 %] bei den Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf eine Reduktion der koronaren Todesrate um 18 % zurückzuführen war (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der nicht

kardiovaskulären Todesfälle war nicht statistisch signifikant. Simvastatin senkte

auch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse (zusammengesetzter Endpunkt

aus nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001).

Simvastatin reduzierte die Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen

(einschließlich Bypass-OP oder perkutane transluminale Koronarangioplastie)

sowie von peripheren und anderen nicht koronaren

Revaskulisierungsmaßnahmen um 30 % (p < 0,0001) bzw. um 16 % (p =

0,006). Das Schlaganfallrisiko wurde durch Simvastatin um 25 % (p < 0,0001)

gesenkt, was der Senkung des Risikos ischämischer Schlaganfälle um 30 % (p

< 0,0001) zuzuschreiben war. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe

der Diabetiker das Risiko der Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen

einschließlich peripherer Revaskularisierungsmaßnahmen (chirurgischer

Eingriff oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder

Beinulzera um 21 % (p = 0,0293). Die anteilige Reduktion der Ereignisrate war

in jeder untersuchten Subgruppe ähnlich, d.h. bei Patienten ohne KHK, aber mit

zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, bei Männern

und Frauen, bei Patienten über oder unter 70 Jahren bei Studienbeginn sowie

mit und ohne Hypertonie und namentlich auch bei Patienten mit LDLCholesterin-

Werten unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde die Wirkung einer

Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit KHK

und Ausgangswerten des Gesamtcholesterins von 212–309 mg/dl (5,5–8,0

mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,

plazebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder

vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) für eine mittlere Behandlungsdauer von

5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder mit 20–40 mg

Simvastatin pro Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) behandelt.

Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % reduziert (absolute Risikoreduktion 3,5 %). Außerdem verringerte Simvastatin das Risiko, schwerwiegende koronare Ereignisse (KHK-Tod plus im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %. Darüber hinaus reduzierte Simvastatin das Risiko tödlicher oder nicht tödlicher

zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall und transitorische ischämische

Attacken) um 28 %. Bei der nicht kardiovaskulären Mortalität ergab sich zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied.

Die Studie zum Beleg der zusätzlichen Reduktion von Cholesterin und

Homocystein (SEARCH) führte den Effekt einer Behandlung mit Simvastatin 80 mg versus 20 mg (medianes Follow-up 6.7 Jahre) auf einen größeren Einfluss auf das Gefäßsystem (MVEs: definiert als fatale koronare Herzerkrankung, nichtfataler Herzinfarkt (MI), koronare Revaskularisation, nicht-fataler oder fataler Schlaganfall oder periphere Revaskularisation) an 12064 Patienten zurück, die in der Vergangenheit einen Herzinfarkt erlitten hatten. Es zeigte sich dabei kein signifikanter Unterschied des Auftretens eines MVE zwischen beiden Gruppen:


Simvastatin 20 mg (n = 1553; 25.7 %) versus Simvastatin 80 mg (n = 1477; 24.5 %); RR 0.94, 95 % CI: 0,88 to 1,01.

Der absolut Unterschied des LDL-C-Wertes zwischen den beiden Gruppen im Verlauf der Studie betrug 0,35 ± 0,01 mmol/l. Mit Ausnahme der Inzidenz einer Myopathie, die ungefähr 1.0 % für Patienten der Simvastatin 80 mg-Gruppe betrug im Vergleich zu 0.02 % für Patienten der 20 mg-Gruppe, war das Sicherheitsprofil in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Ungefähr die Hälfte dieser Myopathien trat im ersten Behandlungsjahr auf. Das Auftreten einer Myopathie in jedem darauffolgenden Jahr lag bei ungefähr 0,1%.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte Hypercholesterinämie.

In Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von 10, 20, 40 und 80 mg

Simvastatin pro Tag an Patienten mit Hypercholesterinämie verglichen wurden,

betrugen die mittleren Abnahmen von LDL-C 30, 38, 41 bzw. 47 %. In Studien

an Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie, die 40 mg oder 80 mg

Simvastatin erhielten, lagen die mittleren Abnahmen der Triglyzeride bei 28 %

bzw. 33 % (Plazebo 2 %) und die mittleren Anstiege von HDL-C bei 13 % bzw.

16 % (Plazebo 3 %).


Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99

Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach

der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1

Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen

Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo.

Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-

Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit

einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich

als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den

nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen

Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie

ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin,

Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung

nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie.

Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der

Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl

(Schwankungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-

Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand

ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme

von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um

36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B

um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 %

(Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 %

(Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf

kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern

mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es

liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im

Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im

Erwachsenenalter vor.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo schnell zu der entsprechenden

Betahydroxysäure, einem starkem Hemmer der HMG-CoA-Reduktase,

hydrolysiert wird. Die Hydrolyse findet überwiegend in der Leber statt; im

humanen Plasma verläuft sie sehr langsam. Die Untersuchung der

pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für

Kinder und Jungendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem extensiven

First-pass-Effekt in der Leber, der von der Durchblutung der Leber abhängig ist.

Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der

Betahydroxysäure im systemischen Kreislauf betrug nach oraler Gabe von

Simvastatin weniger als 5 % der Dosis. Die maximale Plasmakonzentration des

aktiven Hemmers wird etwa 1–2 Stunden nach Gabe von Simvastatin erreicht.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Pharmakokinetische Untersuchungen von Einzel- und Mehrfachgaben von

Simvastatin ergaben, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels

nicht zu einer Kumulation führt.


Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind zu > 95 % an Plasmaproteine

gebunden.


Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die

Hauptmetaboliten von Simvastatin im humanen Plasma sind die

Betahydroxysäure sowie vier weitere aktive Metaboliten. Nach oraler Gabe von

radioaktiv markiertem Simvastatin an Menschen wurden innerhalb von 96

Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes

wiedergefunden. Die in den Fäzes wiedergefundene Menge entspricht den über

die Galle ausgeschiedenen resorbierten Anteilen des Arzneimittels sowie dem

nicht resorbierten Arzneimittel. Nach intravenöser Injektion des

Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit im Mittel 1,9

Stunden. Nur durchschnittlich 0,3 % der IV Dosis wurden im Urin als Hemmer

ausgeschieden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen tierexperimentellen Studien zur

Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum

kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine anderen

Gefahren für den Menschen erkennen als jene, die aufgrund des

pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. Bei Ratten und

Kaninchen führte Simvastatin in maximal tolerierten Dosen nicht zu fetalen

Missbildungen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder

neonatale Entwicklung.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Butylhydroxyanisol (E 320)

Ascorbinsäure

Citronensäure-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur)

Filmüberzug:

Hypromellose

Hyprolose

Titandioxid (E 171)

Talkum.

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in PVC/PE/PVdC/Aluminium oder PVC/PVdC/Aluminium

-Blisterpackungen mit 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 und 100 Tabletten verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den

nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Vereinigtes Königreich

Mitvertreiber:

Bendalis GmbH

Keltenring 17

82041 Oberhaching


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Simvastatin Accord 10 mg: 72507.00.00

Simvastatin Accord 20 mg: 72508.00.00

Simvastatin Accord 40 mg: 72509.00.00

Simvastatin Accord 80 mg: 72510.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

08.06.2009


10. STAND DER INFORMATION

01/ 2012


11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig