Simvastatin Accord 80 Mg Filmtabletten
alt informationenSUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Simvastatin Accord 10 mg Filmtabletten
Simvastatin Accord 20 mg Filmtabletten
Simvastatin Accord 40 mg Filmtabletten
Simvastatin Accord 80 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Simvastatin Accord 10 mg:
Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin.
Simvastatin Accord 20 mg:
Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin.
Simvastatin Accord 40 mg:
Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin.
Simvastatin Accord 80 mg:
Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
Jede 10 mg Tablette enthält 70 mg Lactose-Monohydrat
Jede 20 mg Tablette enthält 140 mg Lactose-Monohydrat
Jede 40 mg Tablette enthält 280 mg Lactose-Monohydrat
Jede 80 mg Tablette enthält 560 mg Lactose-Monohydrat
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
10 mg:
Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "CS" auf der einen
Seite und der Ebene auf der anderen Seite.
20 mg:
Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "CT" auf der einen
Seite und der Ebene auf der anderen Seite.
40 mg:
Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "CU" auf der
einen Seite und der Ebene auf der anderen Seite.
80 mg:
Hellrosa, Kapsel geformt und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "CV" auf
der einen Seite und der Ebene auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hypercholesterinämie
Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie als Adjuvans
zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.B.
körperliche Betätigung, Gewichtsreduktion) allein nicht ausreichen.
Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie als
Adjuvans zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDLApherese)
oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.
Kardiovaskuläre Prävention
Zur Senkung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit
manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes
mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind, sowie als Adjuvans
zur Korrektur anderer Risikofaktoren und anderer kardioprotektiver Therapie
(siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Der Dosierungsbereich liegt zwischen 5 mg und 80 mg pro Tag, verabreicht als
orale Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten in
Abständen von mindestens 4 Wochen bis zu einem Maximum von 80 mg/Tag
als Einzeldosis am Abend durchgeführt werden. Die 80-mg-Dosis wird nur für
Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für
kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, sofern die Behandlungsziele nicht
durch niedrigere Dosen erreicht werden konnten und der zu erwartende Nutzen
die möglichen Risiken nicht übersteigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Hypercholesterinämie
Der Patient sollte eine geeignete cholesterinsenkende Standarddiät befolgen,
die er auch während der Therapie mit Simvastatin Accord einhalten sollte. Die
übliche Anfangsdosis beträgt 10–20 mg/Tag, verabreicht als Einzeldosis am
Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden muss (um mehr
als 45 %), können mit einer Dosis von 20–40 mg/Tag als Einzeldosis am Abend
beginnen. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben
durchgeführt werden.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die
empfohlene Dosis entweder 40 mg/Tag als Einzeldosis am Abend oder 80
mg/Tag Simvastatin verteilt auf 3 Gaben von 20 mg morgens, 20 mg mittags
und 40 mg abends. Simvastatin Accord sollte bei diesen Patienten als Adjuvans
zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese) angewendet
werden oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.
Kardiovaskuläre Prävention
Die übliche Dosis von Simvastatin Accord für Patienten mit hohem Risiko für
eine koronare Herzkrankheit (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20
bis 40 mg/Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse
Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlicher Betätigung begonnen
werden. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben
durchgeführt werden.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Simvastatin Accord ist allein oder zusammen mit Gallensäure-
Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvastatin sollte entweder
> 2 Stunden vor oder > 4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure-
Anionenaustauschers erfolgen.
Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (außer
Fenofibrat) gleichzeitig mit Simvastatin Accord einnehmen, sollte die Dosis von
Simvastatin 10 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Patienten, die Amiodaron oder
Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin Accord einnehmen, sollte die Dosis von
Simvastatin nicht mehr als 20 mg/Tag betragen.
Bei Patienten, die Diltiazem oder Amlodipin gleichzeitig mit Simvastatin
einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin nicht mehr als 40 mg/ Tag
betragen (siehe Abschnitte 4.4. und 4.5).
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen
keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30
ml/min) sind Dosen über 10 mg/Tag sorgfältig abzuwägen und falls für
notwendig erachtet mit Vorsicht anzuwenden.
Anwendung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)
Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-
Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im
Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer
Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als
Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie
mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der
Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.
Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die
empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist
individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem
jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und 5.1).
Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen
durchgeführt werden.
Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Simvastatin oder einen der sonstigen
Bestandteile
Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte andauernde Erhöhung der
Serumtransaminasen
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Itraconazol,
Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer [z.B.
Nelfinavir], Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon
(siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myopathie/Rhabdomyolyse
Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer ruft Simvastatin gelegentlich eine
Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -
schwäche und einem Kreatinkinase (CK)-Wert über dem Zehnfachen der
oberen Grenze des Normbereichs (ULN) manifestiert. Gelegentlich äußert sich
die Myopathie in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes
Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem
Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktasehemmender
Aktivität im Plasma erhöht.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist das Risiko einer
Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. Daten aus klinischen Studien, in
denen 41.413 Patienten und davon 24.747 (etwa 60 %), die in den Studien mit
einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren mit Simvastatin
behandelt wurden, ergaben eine Häufigkeit der Myopathie unter 20, 40 und 80
mg Simvastatin pro Tag von annähernd 0,03 %, 0,08 % bzw. 0,31 %. In diesen
Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende
Arzneimittel ausgeschlossen.
In einer klinischen Studie, in der Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten
hatten, mit 80 mg/ Tag Simvastatin behandelt (medianes Follow-up 6.7 Jahre)
wurden, lag das Vorkommen von Myophatien bei ca. 1,0% im Vergleich zu
Patienten, die 20 mg täglich erhalten hatten. Ungefähr die Hälfte dieser
Myopathien trat im ersten Behandlungsjahr auf. In den darauffolgenden Jahren
betrug die Inzidenz von Myopathien ca. 0,1% (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Messung der Kreatinkinase
Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei
Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen
werden, da dies die Interpretation der Werte erschwert. Wenn die
Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Messung
innerhalb von 5–7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
Vor Beginn der Therapie
Alle Patienten, die eine Therapie mit Simvastatin beginnen oder deren
Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie
aufgeklärt und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -
empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.
Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ist
Vorsicht geboten. Um einen Referenz-Ausgangswert festzulegen, sollte in
folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn der CK-Spiegel gemessen
werden:
ältere Patienten (> 65 Jahre)
Frauen
Nierenfunktionsstörung
unkontrollierte Hypothyreose
hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der
Familienanamnese
muskuläre Symptome unter der Behandlung mit einem Statin oder Fibrat in
der Anamnese
Alkoholmissbrauch
In derartigen Situationen ist das Risiko der Behandlung gegen den möglichen
Nutzen abzuwägen und eine klinische Überwachung zu empfehlen. Falls bei
einem Patienten bereits früher eine Muskelerkrankung unter einem Fibrat oder
Statin aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser
Klasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn die CK-Spiegel vor Beginn
der Behandlung deutlich erhöht sind (> 5 x ULN), sollte nicht mit der Therapie
begonnen werden.
Während der Therapie
Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche
oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Sind diese
Spiegel ohne körperliche Anstrengung deutlich erhöht (> 5 x ULN), ist die
Therapie abzusetzen. Wenn schwere muskuläre Symptome auftreten und
tägliche Beschwerden verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in
Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte < 5 x ULN betragen. Bei
Verdacht auf eine Myopathie aus irgendeinem anderen Grund sollte die
Therapie abgesetzt werden.
Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Spiegel auf normale Werte
zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder die Therapie
mit einem anderen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und unter
engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.
Eine höhere Rate von Myophatien wurde bei Patienten beobachtet, die auf eine
Dosis von 80 mg eingestellt waren (siehe Abschnitt 5.1). Periodische CKSpiegel-
Messungen werden empfohlen, da sie für die Identifizierung von
subklinischen Myopathiefällen.nützlich sind. Allerdings gibt es keine Sicherheit
dafür, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindern kann.
Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor einem elektiven großen
operativen Eingriff sowie bei Eintritt eines schweren klinischen oder
chirurgischen Zustandes vorübergehend unterbrochen werden.
Maßnahmen zur Verringerung des durch Arzneimittelwechselwirkungen
bedingten Myopathierisikos (siehe auch Abschnitt 4.5)
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger
Anwendung von Simvastatin mit starken Hemmern von CYP3A4 (wie z.B.
Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin,
Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer [z,B. Nelfinavir],
Nefazodon sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol signifikant erhöht
(siehe Abschnitt 4.2).
Auch bei gleichzeitiger Anwendung anderer Fibrate oder bei gleichzeitiger
Anwendung von Amiodaron oder Verapamil mit Simvastatin in höheren Dosen
ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht (siehe Abschnitte 4.2
und 4.5). Bei Kombination von Diltiazem oder Amlodipin mit Simvastatin besteht
ebenfalls ein erhöhtes Risiko (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Außerdem kann
das Risiko einer Myopathie, einschl. Rhadomyolyse, bei gleichzeitiger
Anwendung von Fusidinsäure mit Statinen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).
Was die CYP3A4-Hemmer betrifft, ist daher eine gleichzeitige Anwendung von
Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIVProteasehemmern
[z,B. Nelfinavir], Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin
und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine
Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol,
Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist, muss die
Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln
unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit
bestimmten anderen weniger starken CYP3A4-Hemmern kombiniert wird:
Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Der Konsum von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin
vermieden werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol oder Gemfibrozil sollte
die Dosis von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten. Die kombinierte
Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil ist zu vermeiden, sofern der
Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht überwiegt. Der
Nutzen einer kombinierten Anwendung von 10 mg Simvastatin pro Tag mit
anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Ciclosporin oder Danazol ist sorgfältig
gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abzuwägen (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.5).
Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da
jedes dieser Arzneimittel bereits bei alleiniger Gabe eine Myopathie
verursachen kann.
Die kombinierte Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 20 mg pro
Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der
klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.5).
Die kombinierte Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 40 mg pro
Tag mit Diltiazem oder Amlodipin ist zu vermeiden, sofern der klinische Nutzen
das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und
4.5).
In seltenen Fällen wurde das Auftreten einer Myopathie/ Rhabdomyolyse bei
gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoA Reduktasehemmern und
lipidsenkenden Dosen (> 1 g/ Tag) von Niacin (Nikotinsäure) beobachtet, wobei
jedes dieser Arzneimittel bereits bei alleiniger Gabe eine Myopathie
verursachen kann.
´
Ärzte, die eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und
lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/ Tag) von Niacin (Nikotinsäure) oder anderen
Niacin-enthaltenden Produkten in Erwägung ziehen, sollten sorgfältig den
möglichen Nutzen gegen die möglichen Risiken gegeneinander abwägen und
die Patienten engmaschig auf etwaige Zeichen und Symptome von
Muskelschmerzen, Empfindlichkeit und Schwäche kontrollieren vor allem in den
ersten Monaten der Therapie und wenn die Dosis eines dieser Arzneimittel
erhöht wurde.
In einer Zwischenanalyse einer laufenden klinischen Studie beobachtete ein
unabhängiges Kommitte, das die Sicherheit überprüfte, eine unerwartet hohe
Inzidenz einer Myopathie bei chinesischen Patienten, die Simvastatin 40 mg
und Nikotinsäure/ Laropiprant 2000 mg/40 mg einnahmen. Daher sollte Vorsicht
angewendet werden, wenn chinesische Patienten mit Simvastatin (vor allem mit
Dosen von 40 mg und höher) und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/ Tag) von
Niacin (Nikotinsäure) oder Niacin-enthaltenden Arzneimitteln behandelt werden.
Da das Risiko einer Myophatie mit Statinen dosisabhängig ist, ist die
Anwendung von Simvastatin 80 mg mit lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/Tag)
von Niacin (Nikotinsäure) oder Niacin-enthaltenden Arzneimitteln bei
chinesischen Patienten nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob ein erhöhtes
Risiko einer Myopathie auch bei anderen asiatischen Patienten auftritt, die
gleichzeitig mit Simvastatin und lipidmodifizierenden Dosen (> 1 g/ Tag) von
Niacin (Nikotinsäure) oder anderen Niacin-enthaltenden Arzneimitteln behandelt
werden.
Wenn sich die Kombination von Fusidinsäure und Simvastatin als notwendig
erweist, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt
4.5). Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung
mit Simvastatin in Betracht zu ziehen.
Wirkungen auf die Leber
In klinischen Studien kam es bei einigen erwachsenen Patienten, die
Simvastatin erhielten, zu anhaltenden Erhöhungen (auf > 3 x ULN) der
Serumtransaminasen. Wurde bei diesen Patienten die Behandlung mit
Simvastatin unterbrochen oder beendet, gingen die Transaminasenwerte im
Allgemeinen wieder langsam auf die Ausgangswerte zurück.
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach, falls klinisch
indiziert, Leberfunktionstests durchzuführen. Bei Patienten, bei denen die Dosis
auf 80 mg erhöht wird, sollten die Leberfunktionswerte zusätzlich vor der
Dosiserhöhung, drei Monate nach der Dosiserhöhung auf 80 mg und
anschließend regelmäßig (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr
bestimmt werden. Besonders ist auf diejenigen Patienten zu achten, bei denen
die Serumtransaminasenwerte ansteigen; bei diesen Patienten sollten die
Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden.
Wenn die Transaminasenwerte auf eine Progression hindeuten und
insbesondere, wenn sie auf 3 x ULN ansteigen und persistieren, sollte
Simvastatin abgesetzt werden.
Das Arzneimittel ist bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren,
mit Vorsicht anzuwenden.
Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin
mäßige Erhöhungen der Serumtransaminasen (< 3 x ULN) berichtet. Diese
Veränderungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf,
waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet
und erforderten keinen Abbruch der Therapie.
Interstitielle Pneumopathie
Zu einigen Statinen wurde vor allem unter Langzeittherapie über seltene Fälle
von interstitieller Pneumopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den
Anzeichen der Erkrankung gehören Dyspnoe, Husten ohne Auswurf sowie eine
Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust und
Fieber). Im Falle des Verdachts auf eine interstitielle Pneumopathie ist die
Anwendung von Statinen abzubrechen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)
Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter
familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in
einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-
Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der
Menarche, untersucht.
Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf,
das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten
entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht
untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen
für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei
heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden
Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen
beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die
Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden
hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei
Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48
Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und
sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei
Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor
der Menarche untersucht.
.
Sonstiger Bestandteil
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären
Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-
Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei alleiniger Gabe
eine Myopathie verursachen können.
Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während
der gleichzeitigen Gabe von Fibraten erhöht. Außerdem besteht eine
pharmakokinetische Wechselwirkung mit Gemfibrozil, die zu erhöhten
Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten unter
"Pharmakokinetische Wechselwirkungen" sowie Abschnitte 4.2 und 4.4). Es gibt
keine Hinweise, dass bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat
das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen
Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine ausreichenden
Daten zu Pharmakovigilanz und Pharmakokinetik zur Verfügung. In seltenen
Fällen trat bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und lipidsenkenden
Dosen (> 1 g/ Tag) von Niacin (siehe Abschnitt 4.4) eine Myopathie/
Rhabdomyolyse auf.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Die Empfehlungen für die Verordnung bei Anwendung von interagierenden
Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (weitere
Einzelheiten sind im Text beschrieben; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Arzneimittelwechselwirkungen, die mit einem erhöhten Risiko einer
Myopathie/Rhabdomyolyse verbunden sind
Interagierende Arzneimittel
Empfehlungen für die Verordnung
Starke CYP3A4-Hemmer:
Itraconazol
Ketoconazol
Erythromycin
Fluconazol
Posaconazol
Clarithromycin
Telithromycin
HIV-Proteasehemmer, (z.B. Nelfinavir)
Nefazodon
Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin kontraindiziert
Gemfibrozil Vermeiden, aber falls notwendig, 10 mg
Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
Ciclosporin
Danazol
Andere Fibrate (außer Fenofibrat)
10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
Amiodaron
Verapamil
20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
Diltiazem
Amlodipin
40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten
Fusidinsäure Patienten engmaschig überwachen.
Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin in Betracht zu ziehen.
Grapefruitsaft Grapefruitsaft ist bei Einnahme von Simvastatin zu vermeiden
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin
Wechselwirkungen mit CYP3A4 betreffenden Inhibitoren
Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Starke Hemmer von
Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse
durch die Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität im Plasma
während der Behandlung mit Simvastatin. Zu diesen Hemmern zählen
Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIVProteasehemmer
und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol
führte zu einer mehr als 10-fachen Erhöhung der Exposition gegenüber
Simvastatinsäure (der aktive Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin
verursachte eine 11-fache Erhöhung der Exposition gegenüber
Simvastatinsäure.
Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol,
HIV-Proteasehemmern, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und
Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol,
Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist,
muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit diesen
Arzneimitteln unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn
Simvastatin mit bestimmten anderen weniger starken CYP3A4-Hemmern
kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und
4.4).
Ciclosporin
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung
von Ciclosporin insbesondere mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher sollte die Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag
bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten, nicht überschritten werden.
Der Mechanismus ist zwar noch nicht vollständig geklärt, aber es hat sich
gezeigt, dass Ciclosporin die AUC des HMG-CoA-Hemmers vergrößert. Die
Zunahme der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine
CYP3A4-Hemmung zurückzuführen.
Danazol
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von
Danazol und höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und
4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil vergrößert die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache,
möglicherweise durch Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4).
Amiodaron
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung
von Amiodaron mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt
4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg
Simvastatin und Amiodaron erhielten, eine Myopathie berichtet. Die Dosis von
Simvastatin sollte daher bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron behandelt
werden, 20 mg täglich nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das
erhöhte Risiko einer Myophatie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.
Calciumkanale-Blocker
Verapamil
Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin
behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer Myopathie/ Rhabdomylose.
In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Gabe von
Verapamil zu einer 2,3-fachen Zunahme der Exposition gegenüber
Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung
zurückzuführen ist. Daher sollte die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die
gleichzeitig Verapamil erhalten, 20 mg pro Tag nicht überschreiten, sofern der
klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht
überwiegt.
Diltiazem
Patienten, die gleichzeitig mit Diltiazem und 80 mg Simvastatin behandelt
werden, haben ein erhöhtes Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse
(siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die 40 mg Simvastatin einnahmen, war das
Myopathierisiko bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem nicht erhöht (siehe
Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige
Gabe von Diltiazem zu einer 2,7-fachen Zunahme der Exposition gegenüber
Simvastatinsäure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen
ist. Daher sollte die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig
Diltiazem erhalten, 40 mg pro Tag nicht überschreiten, sofern der klinische
Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht
überwiegt.
Amlodipin
Patienten, die gleichzeitig mit Simvastatin 80 mg und Amlodipin behandelt
werden, haben ein erhöhtes Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer
Myophathie war bei Patienten, die Simvastatin 40 mg gleichzeitig mit Amlodipin
eingenommen haben, nicht erhöht.
In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Gabe von
Amlodipin zu einer 1,6-fachen Zunahme der Exposition gegenüber
Simvastatinsäure. Daher sollte die Dosis von 40 mg Simvastatin bei Patienten,
die gleichzeitig mit Amlodipin behandelt werden, nicht überschritten werden,
sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und
Rhabdomyolyse nicht überwiegt.
Niacin (Nikotinsäure)
In seltenen Fällen wurde über Myopathie/ Rhabdomyolyse unter Simvastatin
und gleichzeitiger Anwendung von lipidmodifizierenden Dosen (> 1g/Tag) von
Niacin (Nikotinsäure) berichtet. In einer pharmakokinetischen Studie führte die
gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Nikotinsäure retard 2 g mit Simvastatin
20 mg zu einem mäßigen Anstieg der AUC von Simvastatin und
Simvastatinsäure und zu einer Cmax der Plasmakonzentrationen von
Simvastatinsäure.
Fusidinsäure
Das Risiko einer Mypoathie kann bei gleichzeitiger Gabe von Fusidinsäure mit
Statinen einschließlich Simvastatin erhöht sein. Einzelfälle einer
Rhabdomyolyse wurden unter Simvastatin berichtet. Möglicherweise ist eine
vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin in Betracht zu
ziehen. Wenn sich die Kombination von Fusidinsäure und Simvastatin als
notwendig erweist, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe
Abschnitt 4.4).
Grapefruitsaft
Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen von
Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von
Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition gegenüber
Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die
Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenfalls zu einer 1,9-fachen
Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft ist daher während der Behandlung
mit Simvastatin zu vermeiden.
Colchicin
Bei gleichzeitiger Gabe von Colchicin und Simvastatin wurde über Myopathie
berichtet; es liegen allerdings nur begrenzte Daten vor.
Rifampicin
Da Rifampicin P450 3A4 induziert, sollte bei Patienten, die sich einer
Langzeittherapie mit Rifampicin unterziehen (z.B. Behandlung von Tuberkulose)
und gleichzeitig mit Simvastatin behandelt werden, der
Plasmacholesterinspiegel kontrolliert werden. Geeignete Anpassungen der
Simvastatindosen sollten in Betracht gezogen werden, um eine
zufriedenstellende Reduktion der Lipidspiegel sicherzustellen. In einer
pharmakokinetischen Studie bei gesunden Freiwilligen zeigte sich eine
Erniedrigung der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für
Simvastatinsäure um 93% bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin.
Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Simvastatin hat keine hemmende Wirkung auf das Cytochrom P450 3A4. Daher ist
auch kein Einfluss von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von
Substanzen zu erwarten, die über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden.
Orale Antikoagulanzien
In zwei klinischen Studien, eine mit gesunden Probanden und eine mit
Patienten mit Hypercholesterinämie, führten 20–40 mg Simvastatin pro Tag zu
einer mäßigen Verstärkung der Wirkung von Antikoagulanzien vom Cumarintyp.
Die Prothrombinzeit, angegeben als International Normalized Ratio (INR),
erhöhte sich in der Studie mit den Probanden von einem Ausgangswert von 1,7
auf 1,8 und in der Studie mit den Patienten von 2,6 auf 3,4. INR-Erhöhungen
wurden in sehr seltenen Fällen berichtet. Bei Patienten, die Antikoagulanzien
vom Cumarintyp einnehmen, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der
Behandlung mit Simvastatin und ausreichend häufig während der frühen
Therapie bestimmt werden, um sicherzugehen, dass keine signifikanten
Veränderungen der Prothrombinzeit auftreten. Wenn eine stabile
Prothrombinzeit festgestellt wurde, kann die Prothrombinzeit anschließend in
Zeitabständen kontrolliert werden, die üblicherweise für Patienten unter
Antikoagulanzien vom Cumarintyp empfohlen werden. Wird die Dosis von
Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte das gleiche Vorgehen
wiederholt werden. Bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, führte
Simvastatin nicht zu Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Simvastatin Accord ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht
nachgewiesen. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien
an Schwangeren durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale
Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoAReduktasehemmern
vor. Bei einer Analyse von etwa 200 prospektiv untersuchten Schwangerschaften, die im ersten Trimenon gegenüber Simvastatin oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer exponiert waren, war jedoch die Inzidenz kongenitaler Anomalien mit
der vergleichbar, die in der Allgemeinbevölkerung beobachtet wird. Diese
Anzahl der Schwangerschaften war statistisch ausreichend, um eine 2,5-fache
oder größere Zunahme kongenitaler Anomalien im Vergleich zur Hintergrundinzidenz auszuschließen.
Obwohl es keine Hinweise gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei
Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMGCoA-
Reduktasehemmer eingenommen haben, von der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin die fetalen Spiegel von Mevanolat senken, das eine Vorstufe in der Biosynthese von Cholesterin ist.
Da die Atherosklerose ein chronischer Prozess ist, dürfte das Absetzen lipidsenkender Arzneimittel während der Schwangerschaft normalerweise kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin Accord darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin Accord muss für die Dauer der Schwangerschaft oder so lange unterbrochen werden, bis eine Schwangerschaft definitiv ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitte 4.3 und
5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch
übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übertreten und da die
Möglichkeit schwerwiegender nachteiliger Wirkungen beim Säugling besteht,
dürfen Frauen, die Simvastatin Accord einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen
(siehe Abschnitt 4.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen
Simvastatin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten Schwindel berichtet wurde.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der folgenden Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer
Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand
einer Bewertung der Inzidenzraten in groß angelegten, plazebokontrollierten,
klinischen Langzeitstudien einschließlich der HP-Studie und der 4S-Studie mit
20.536 bzw. 4.444 Patienten (siehe Abschnitt 5.1) eingestuft. In der HP-Studie
wurden nur schwerwiegende Nebenwirkungen sowie Myalgie und Anstiege der
Serumtransaminasen und des CK-Wertes erfasst. In der 4S-Studie wurden alle
unten aufgeführten Nebenwirkungen dokumentiert. Bei Inzidenzraten, die in
diesen Studien unter Simvastatin geringer oder ähnlich waren wie die unter
Plazebo, sowie bei Spontanberichten von Ereignissen mit möglichem
Kausalzusammenhang mit der Therapie wurde die Häufigkeit der
Nebenwirkungen als "selten" eingestuft.
In der HP-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 20.536 Patienten entweder 40 mg
Simvastatin pro Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267) erhielten, waren
die Sicherheitsprofile der mit 40 mg Simvastatin und der mit Plazebo
behandelten Patienten über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren
vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden
Gruppen ebenfalls vergleichbar (4,8 % bei den mit 40 mg Simvastatin
behandelten Patienten im Vergleich zu 5,1 % bei den mit Plazebo behandelten
Patienten). Die Inzidenz der Myopathie war bei den mit 40 mg Simvastatin
behandelten Patienten < 0,1 %. Erhöhte Transaminasen (> 3 x ULN, bestätigt
durch eine Wiederholung des Tests) traten bei 0,21 % (n = 21) der mit 40 mg
Simvastatin und bei 0,09 % (n = 9) der mit Plazebo behandelten Patienten auf.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten
zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar)
Laboruntersuchungen:
Selten: Erhöhung der Serumtransaminasen (Alanineaminotransferase, Aspartataminotransferase,
γ-Glutamyltranspeptidase (siehe Abschnitt 4.4 „Wirkungen auf
die Leber“), erhöhte alkalische Phosphatase, Anstieg der CK-Werte im Serum
(siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Selten: Anämie
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Alpträume, Depression
Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie
Sehr selten: Gedächntisverlust, interstitielle Pneumopathie (vor allem unter
Langzeittherapie – siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit,
Erbrechen, Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne
akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe
In einer klinischen Studie wurde bei Patienten, die mit Simvastatin 80 mg/ Tag
behandelt wurden, häufig eine Myopathie beobachtet, im Vergleich zu
Patienten, die mit 20 mg/ Tag (1,0% vs 0,02%) behandelt wurden.
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems:
Gelegentlich: erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Selten: Asthenie
Selten wurde über ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom berichtet,
das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Angioödem,
lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis,
Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSG, Arthritis und Arthralgie,
Urtikaria, Photosensibilität, Fieber, Hitzewallung, Dyspnoe und Unwohlsein.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Hepatitis/Gelbsucht
Sehr selten: Leberversagen
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr selten: Schlaflosigkeit
Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)
In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-
Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im
Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger
Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor. (Siehe
Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).
4.9 Überdosierung
Bisher wurden einige Fälle einer Überdosierung berichtet. Die höchste
eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Alle Patienten erholten sich
ohne Folgen. Für eine Überdosierung gibt es keine spezifische Therapie. In
diesem Fall sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen
werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer,
ATC-Code: C10A A01
Nach oraler Einnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zu
der entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert, die ein starker
Hemmer der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoAReduktase)
ist. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevanolat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.
Simvastatin senkt nachweislich sowohl normale als auch erhöhte LDL-CKonzentrationen.
LDL wird aus Lipoprotein sehr geringer Dichte (very low density lipoprotein, VLDL) gebildet und überwiegend durch die hohe Affinität zum LDL-Rezeptor abgebaut. Der Mechanismus der LDL-senkenden Wirkung von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Reduktion der Konzentration des VLDL-Cholesterins (VLDL-C) als auch auf einer Induktion
der LDL-Rezeptoren, was zu einer verminderten Bildung und einem verstärkten
Abbau von LDL-C führt. Apolipoprotein B nimmt unter der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Darüber hinaus bewirkt Simvastatin einen mäßigen Anstieg von HDL-C und eine Abnahme der Plasmatriglyzeride. Als Folge dieser Veränderungen kommt es zu einer Abnahme der Verhältnisse von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und von LDL- zu HDL-Cholesterin.
Hohes Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare
Herzkrankheit
In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Wirkungen einer Therapie mit
Simvastatin an 20.536 Patienten (40–80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie
sowie mit koronarer Herzkrankheit, anderen arteriellen Verschlusskrankheiten
oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie wurden 10.269 Patienten mit
40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten mit Plazebo über einen
mittleren Zeitraum von 5 Jahren behandelt. Vor Studienbeginn hatten 6.793
Patienten (33 %) LDL-C-Werte unter 116 mg/dl, 5.063 (25 %) Werte zwischen
116 mg/dl und 135 mg/dl und 8.680 (42 %) Werte über 135 mg/dl.
Die Therapie mit 40 mg Simvastatin pro Tag reduzierte das Gesamtmortalitätsrisiko im Vergleich zu Plazebo signifikant (1.328 [12,9 %] bei den mit Simvastatin behandelten Patienten versus 1.507 [14,7 %] bei den Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf eine Reduktion der koronaren Todesrate um 18 % zurückzuführen war (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der nicht
kardiovaskulären Todesfälle war nicht statistisch signifikant. Simvastatin senkte
auch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse (zusammengesetzter Endpunkt
aus nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001).
Simvastatin reduzierte die Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen
(einschließlich Bypass-OP oder perkutane transluminale Koronarangioplastie)
sowie von peripheren und anderen nicht koronaren
Revaskulisierungsmaßnahmen um 30 % (p < 0,0001) bzw. um 16 % (p =
0,006). Das Schlaganfallrisiko wurde durch Simvastatin um 25 % (p < 0,0001)
gesenkt, was der Senkung des Risikos ischämischer Schlaganfälle um 30 % (p
< 0,0001) zuzuschreiben war. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe
der Diabetiker das Risiko der Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen
einschließlich peripherer Revaskularisierungsmaßnahmen (chirurgischer
Eingriff oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder
Beinulzera um 21 % (p = 0,0293). Die anteilige Reduktion der Ereignisrate war
in jeder untersuchten Subgruppe ähnlich, d.h. bei Patienten ohne KHK, aber mit
zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, bei Männern
und Frauen, bei Patienten über oder unter 70 Jahren bei Studienbeginn sowie
mit und ohne Hypertonie und namentlich auch bei Patienten mit LDLCholesterin-
Werten unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.
In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde die Wirkung einer
Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit KHK
und Ausgangswerten des Gesamtcholesterins von 212–309 mg/dl (5,5–8,0
mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,
plazebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder
vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) für eine mittlere Behandlungsdauer von
5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder mit 20–40 mg
Simvastatin pro Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) behandelt.
Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % reduziert (absolute Risikoreduktion 3,5 %). Außerdem verringerte Simvastatin das Risiko, schwerwiegende koronare Ereignisse (KHK-Tod plus im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %. Darüber hinaus reduzierte Simvastatin das Risiko tödlicher oder nicht tödlicher
zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall und transitorische ischämische
Attacken) um 28 %. Bei der nicht kardiovaskulären Mortalität ergab sich zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied.
Die Studie zum Beleg der zusätzlichen Reduktion von Cholesterin und
Homocystein (SEARCH) führte den Effekt einer Behandlung mit Simvastatin 80 mg versus 20 mg (medianes Follow-up 6.7 Jahre) auf einen größeren Einfluss auf das Gefäßsystem (MVEs: definiert als fatale koronare Herzerkrankung, nichtfataler Herzinfarkt (MI), koronare Revaskularisation, nicht-fataler oder fataler Schlaganfall oder periphere Revaskularisation) an 12064 Patienten zurück, die in der Vergangenheit einen Herzinfarkt erlitten hatten. Es zeigte sich dabei kein signifikanter Unterschied des Auftretens eines MVE zwischen beiden Gruppen:
Simvastatin 20 mg (n = 1553; 25.7 %) versus Simvastatin 80 mg (n = 1477; 24.5 %); RR 0.94, 95 % CI: 0,88 to 1,01.
Der absolut Unterschied des LDL-C-Wertes zwischen den beiden Gruppen im Verlauf der Studie betrug 0,35 ± 0,01 mmol/l. Mit Ausnahme der Inzidenz einer Myopathie, die ungefähr 1.0 % für Patienten der Simvastatin 80 mg-Gruppe betrug im Vergleich zu 0.02 % für Patienten der 20 mg-Gruppe, war das Sicherheitsprofil in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Ungefähr die Hälfte dieser Myopathien trat im ersten Behandlungsjahr auf. Das Auftreten einer Myopathie in jedem darauffolgenden Jahr lag bei ungefähr 0,1%.
Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte Hypercholesterinämie.
In Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von 10, 20, 40 und 80 mg
Simvastatin pro Tag an Patienten mit Hypercholesterinämie verglichen wurden,
betrugen die mittleren Abnahmen von LDL-C 30, 38, 41 bzw. 47 %. In Studien
an Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie, die 40 mg oder 80 mg
Simvastatin erhielten, lagen die mittleren Abnahmen der Triglyzeride bei 28 %
bzw. 33 % (Plazebo 2 %) und die mittleren Anstiege von HDL-C bei 13 % bzw.
16 % (Plazebo 3 %).
Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)
In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99
Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach
der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1
Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen
Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo.
Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-
Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit
einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich
als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den
nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen
Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie
ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.
Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin,
Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung
nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie.
Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der
Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl
(Schwankungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-
Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).
Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand
ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme
von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um
36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B
um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 %
(Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 %
(Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf
kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.
Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern
mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es
liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im
Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im
Erwachsenenalter vor.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo schnell zu der entsprechenden
Betahydroxysäure, einem starkem Hemmer der HMG-CoA-Reduktase,
hydrolysiert wird. Die Hydrolyse findet überwiegend in der Leber statt; im
humanen Plasma verläuft sie sehr langsam. Die Untersuchung der
pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für
Kinder und Jungendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Resorption
Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem extensiven
First-pass-Effekt in der Leber, der von der Durchblutung der Leber abhängig ist.
Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der
Betahydroxysäure im systemischen Kreislauf betrug nach oraler Gabe von
Simvastatin weniger als 5 % der Dosis. Die maximale Plasmakonzentration des
aktiven Hemmers wird etwa 1–2 Stunden nach Gabe von Simvastatin erreicht.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.
Pharmakokinetische Untersuchungen von Einzel- und Mehrfachgaben von
Simvastatin ergaben, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels
nicht zu einer Kumulation führt.
Verteilung
Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind zu > 95 % an Plasmaproteine
gebunden.
Elimination
Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die
Hauptmetaboliten von Simvastatin im humanen Plasma sind die
Betahydroxysäure sowie vier weitere aktive Metaboliten. Nach oraler Gabe von
radioaktiv markiertem Simvastatin an Menschen wurden innerhalb von 96
Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes
wiedergefunden. Die in den Fäzes wiedergefundene Menge entspricht den über
die Galle ausgeschiedenen resorbierten Anteilen des Arzneimittels sowie dem
nicht resorbierten Arzneimittel. Nach intravenöser Injektion des
Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit im Mittel 1,9
Stunden. Nur durchschnittlich 0,3 % der IV Dosis wurden im Urin als Hemmer
ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen tierexperimentellen Studien zur
Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum
kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine anderen
Gefahren für den Menschen erkennen als jene, die aufgrund des
pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. Bei Ratten und
Kaninchen führte Simvastatin in maximal tolerierten Dosen nicht zu fetalen
Missbildungen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder
neonatale Entwicklung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Butylhydroxyanisol (E 320)
Ascorbinsäure
Citronensäure-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur)
Filmüberzug:
Hypromellose
Hyprolose
Titandioxid (E 171)
Talkum.
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen
erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Filmtabletten sind in PVC/PE/PVdC/Aluminium oder PVC/PVdC/Aluminium
-Blisterpackungen mit 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 und 100 Tabletten verpackt.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den
nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road
North Harrow
Middlesex HA1 4 HF
Vereinigtes Königreich
Mitvertreiber:
Bendalis GmbH
Keltenring 17
82041 Oberhaching
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Simvastatin Accord 10 mg: 72507.00.00
Simvastatin Accord 20 mg: 72508.00.00
Simvastatin Accord 40 mg: 72509.00.00
Simvastatin Accord 80 mg: 72510.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
08.06.2009
10. STAND DER INFORMATION
01/ 2012
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig