Document: 17.11.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 19.12.2013   Fachinformation (deutsch)
• 17.11.2011   Fachinformation (deutsch)

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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. [...]

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Simvastatin Aurobindo 5 mg Filmtabletten

Simvastatin Aurobindo 10 mg Filmtabletten

Simvastatin Aurobindo 20 mg Filmtabletten

Simvastatin Aurobindo 40 mg Filmtabletten

Simvastatin Aurobindo 80 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 5/ 10/ 20/ 40/ 80 mg Simvastatin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat.

1 Filmtablette enthält 35/ 70/ 140/ 280/ 560 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Gelbe, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "A" auf der einen Seite und "15" auf der anderen Seite.

Simvastatin Aurobindo 10 mg Filmtabletten:

Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "A" auf der einen Seite und "01" auf der anderen Seite.

Simvastatin Aurobindo 20 mg Filmtabletten:

Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "A" auf der einen Seite und "02" auf der anderen Seite.

Simvastatin Aurobindo 40 mg Filmtabletten:

Rosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "A" auf der einen Seite und "03" auf der anderen Seite.

Simvastatin Aurobindo 80 mg Filmtabletten:

Rosa, kapselförmige und bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung "A" auf der einen Seite und "04" auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie als Adjuvans zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z.B. körperliche Betätigung, Gewichtsreduktion) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie als Adjuvans zu Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind, sowie als Adjuvans zur Korrektur anderer Risikofaktoren und anderer kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Der Dosierungsbereich liegt zwischen 5 mg und 80 mg pro Tag, verabreicht als orale Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen bis zu einem Maximum von 80 mg/Tag als Einzeldosis am Abend durchgeführt werden. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungszielmit einer

niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung ihre potenziellen Risiken überwiegt (siehe 4.4 und 5.1).

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete cholesterinsenkende Standarddiät befolgen, die er auch während der Therapie mit Simvastatin Aurobindo einhalten sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10–20 mg/Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden muss (um mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20–40 mg/Tag als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Dosis entweder 40 mg/Tag Simvastatin als Einzeldosis am Abend oder 80 mg/Tag Simvastatin verteilt auf 3 Gaben von 20 mg morgens, 20 mg mittags und 40 mg abends. Simvastatin Aurobindo sollte bei diesen Patienten als Adjuvans zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B. LDL-Apherese) angewendet werden oder wenn solche Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin Aurobindo für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 bis 40 mg/Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlicher Betätigung begonnen werden. Dosisanpassungen, falls erforderlich, sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin Aurobindo ist allein oder zusammen mit Gallensäure-Anionenaustauschern wirksam. Die Einnahme von Simvastatin sollte entweder > 2 Stunden vor oder > 4 Stunden nach der Einnahme eines Gallensäure-Anionenaustauschers erfolgen.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (außer Fenofibrat) gleichzeitig mit Simvastatin Aurobindo einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin Aurobindo 10 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin Aurobindo einnehmen, sollte die Dosis von Simvastatin Aurobindo nicht mehr als 20 mg/Tag betragen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Bei Patienten, die Diltiazem oder Amlodipin gleichzeitig mit Simvastatin Aurobindo einnehmen, sollte eine Dosis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. (Siehe 4.4 und 4.5.)

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sind Dosen über 10 mg/Tag sorgfältig abzuwägen und falls für notwendig erachtet mit Vorsicht anzuwenden.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach derMenarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin

eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit

Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10 – 40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen

sollten in Abständen von mindestens 4Wochen durchgeführt werden. Die Erfahrung mit Simvastatin Aurobindo bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Simvastatin oder einen der sonstigen Bestandteile

• Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte andauernde Erhöhung der Serumtransaminasen

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazole, Posaconazole, HIV-Proteasehemmer (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche und einem Kreatinkinase (CK)-Wert über dem Zehnfachen der oberen Grenze des Normbereichs (ULN) manifestiert. Gelegentlich äußert sich die Myopathie in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-hemmender Aktivität im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer Datenbank für klinische Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt

wurden, darunter 24.747 (ca. 60 %) in Studien mit einer medianen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahren. Die Myopathiehäufigkeit

lag annähernd bei 0,03 % unter 20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei

0,61 % unter 80 mg Simvastatin pro Tag. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myopathiehäufigkeit lag bei ca. 1,0 % im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete

sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden

Jahren lag jeweils bei ca. 0,1 %. (Siehe 4.8 und 5.1.)

Messung der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte die Messung innerhalb von 5–7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die eine Therapie mit Simvastatin beginnen oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen Referenz-Ausgangswert festzulegen, sollte in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn der CK-Spiegel gemessen werden:

• weibliche Patienten

• Nierenfunktionsstörung

• unkontrollierte Hypothyreose

• hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese

• muskuläre Symptome unter der Behandlung mit einem Statin oder Fibrat in der Anamnese

• Alkoholmissbrauch

In derartigen Situationen ist das Risiko der Behandlung gegen den möglichen Nutzen abzuwägen und eine klinische Überwachung zu empfehlen. Falls bei einem Patienten bereits früher eine Muskelerkrankung unter einem Fibrat oder Statin aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn die CK-Spiegel vor Beginn der Behandlung deutlich erhöht sind (> 5 x ULN), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Während der Therapie

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Spiegel gemessen werden. Sind diese Spiegel ohne körperliche Anstrengung deutlich erhöht (> 5 x ULN), ist die Therapie abzusetzen. Wenn schwere muskuläre Symptome auftreten und tägliche Beschwerden verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte < 5 x ULN betragen. Bei Verdacht auf eine Myopathie aus irgendeinem anderen Grund sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Spiegel auf normale Werte zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder die Therapie mit einem anderen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80-mg-Dosis eingestellt wurden (siehe 5.1). Es wird empfohlen, die CK-Werte regelmäßig zu überwachen, was bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptome von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissheit verhindern.

Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor einem elektiven großen operativen Eingriff sowie bei Eintritt eines schweren klinischen oder chirurgischen Zustandes vorübergehend unterbrochen werden.

Maßnahmen zur Verringerung des durch Arzneimittelwechselwirkungen bedingten Myopathierisikos (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit starken Hemmern von CYP3A4 (wie z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazole, Posaconazole Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer [z. B. Nelfinavir], Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Auch bei gleichzeitiger Anwendung anderer Fibrate oder bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil mit Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko ist bei Kombination von Diltiazem oder Amlodipin mit 80 mg Simvastatin erhöht (siehe 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure

und Statinen erhöht werden (siehe 4.5).

Was die CYP3A4-Hemmer betrifft, ist daher eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazole, Posaconazole, HIV-Proteasehemmern [z. B. Nelfinavir] Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazole, Posaconazole, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger starken CYP3A4-Hemmern kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Der Konsum von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol oder Gemfibrozil sollte die Dosis von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil ist zu vermeiden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht überwiegt. Der Nutzen einer kombinierten Anwendung von 10 mg Simvastatin pro Tag mit anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Ciclosporin oder Danazol ist sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei der Verordnung von Fenofibrat mit Simvastatin ist Vorsicht geboten, da jedes dieser Arzneimittel bereits bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen kann.

Die kombinierte Anwendung von Simvastatin in Dosen von mehr als 20 mg pro Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 40 mg pro Tag mit Diltiazem oder Amlodipin sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe 4.2 und 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nicotinsäure) in

lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in

lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) in Erwägung ziehen, sollten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchführen und die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen und Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei Dosiserhöhung.

In einer laufenden klinischen Endpunktstudie zeigte eine Zwischenanalyse einer unabhängigen Sicherheitskommission, dass die Myopathiehäufigkeit bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg zusammen mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg höher als erwartet war. Daher ist

Vorsicht geboten, wenn chinesische Patienten mit Simvastatin (insbesondere mit Dosen ab 40 mg) zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen

(≥1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten behandelt werden. Da das Myopathierisiko unter Statinen dosisabhängig ist, wird die Anwendung von Simvastatin 80 mg zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten nicht für chinesische Patienten empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten für andere asiatische Patienten besteht.

Wenn sich die Kombination von Fusidinsäure und Simvastatin als notwendig erweist, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin in Betracht zu ziehen.

Wirkungen auf die Leber

In klinischen Studien kam es bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, zu anhaltenden Erhöhungen (auf > 3 x ULN) der Serumtransaminasen. Wurde bei diesen Patienten die Behandlung mit Simvastatin unterbrochen oder beendet, gingen die Transaminasenwerte im Allgemeinen wieder langsam auf die Ausgangswerte zurück.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und danach, falls klinisch indiziert, Leberfunktionstests durchzuführen. Bei Patienten, bei denen die Dosis auf 80 mg erhöht wird, sollten die Leberfunktionswerte zusätzlich vor der Dosiserhöhung, drei Monate nach der Dosiserhöhung auf 80 mg und anschließend regelmäßig (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr bestimmt werden. Besonders ist auf diejenigen Patienten zu achten, bei denen die Serumtransaminasenwerte ansteigen; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden. Wenn die Transaminasenwerte auf eine Progression hindeuten und insbesondere, wenn sie auf 3 x ULN ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.

Das Arzneimittel ist bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren, mit Vorsicht anzuwenden.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der Serumtransaminasen (< 3 x ULN) berichtet. Diese Veränderungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet und erforderten keinen Abbruch der Therapie.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust, Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen

ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet

(siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer

der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Sonstiger Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie einschließlich einer Rhabdomyolyse ist während der gleichzeitigen Gabe von Fibraten erhöht. Außerdem besteht eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Gemfibrozil, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe unten unter "Pharmakokinetische Wechselwirkungen" sowie Abschnitte 4.2 und 4.4). Es gibt keine Hinweise, dass bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine ausreichenden Daten zu Pharmakovigilanz und Pharmakokinetik zur Verfügung.

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Empfehlungen für die Verordnung bei Anwendung von interagierenden Arzneimitteln sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Einzelheiten sind im Text beschrieben; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin

CYP3A4-WechselwirkungenSimvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Starke Hemmer von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität im Plasma während der Behandlung mit Simvastatin. Zu diesen Hemmern zählen Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als 10-fachen Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatinsäure (der aktive Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin verursachte eine 11-fache Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatinsäure.

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Proteasehemmern, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger starken CYP3A4-Hemmern kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin insbesondere mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher sollte die Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten, nicht überschritten werden. Der Mechanismus ist zwar noch nicht vollständig geklärt, aber es hat sich gezeigt, dass Ciclosporin die AUC des HMG-CoA-Hemmers vergrößert. Die Zunahme der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von Danazol und höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil vergrößert die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise durch Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.

Kalziumkanalblocker

Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung

von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung

von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe 4.4). Bei Patienten, die 40 mg Simvastatin einnahmen, war das Myopathierisiko bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem nicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Gabe von Diltiazem zu einer 2,7-fachen Zunahme der Exposition gegenüber Simvastatinsäure, was vermutlich auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Daher sollte die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem erhalten, 40 mg pro Tag nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendungmit Amlodipin zu einer ca. 1,6 fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse.

Niacin (Nicotinsäure)

Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen

Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure

als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mäßigen Erhöhung der

AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der C_max der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Mypoathie kann bei gleichzeitiger Gabe von Fusidinsäure mit Statinen einschließlich Simvastatin erhöht sein. Einzelfälle einer Rhabdomyolyse wurden unter Simvastatin berichtet. Möglicherweise ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Simvastatin in Betracht zu ziehen. Wenn sich die Kombination von Fusidinsäure und Simvastatin als notwendig erweist, müssen die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Der Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenfalls zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft ist daher während der Behandlung mit Simvastatin zu vermeiden.

Colchicin

Es liegen Berichte über eine Myopathie mit der gleichzeitigen Verabreichung von Colchicin und Simvastatin wurden aber die Daten sind begrenzt.

Rifampicin

Da Rifampicin ist ein Induktor von P450 3A4, Patienten Unternehmens langfristig Rifampicin-Therapie (z. B. Behandlung von Tuberkulose) gleichzeitig mit Simvastatin sollten ihre Plasma-Cholesterinspiegel haben, überwacht. Eine geeignete Anpassung der Dosis Simvastatin gerechtfertigt sein, um eine zufriedenstellende Senkung der Blutfettwerte zu gewährleisten. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden wurde die Fläche unter der Plasmakonzentration-Kurve (AUC) für Simvastatinsäure von 93 % bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin vermindert.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P450 3A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP3A4 metabolisierten Substanzen erwartet.

Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, eine mit gesunden Probanden und eine mit Patienten mit Hypercholesterinämie, führten 20–40 mg Simvastatin pro Tag zu einer mäßigen Verstärkung der Wirkung von Antikoagulanzien vom Cumarintyp. Die Prothrombinzeit, angegeben als International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich in der Studie mit den Probanden von einem Ausgangswert von 1,7 auf 1,8 und in der Studie mit den Patienten von 2,6 auf 3,4. INR-Erhöhungen wurden in sehr seltenen Fällen berichtet. Bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarintyp einnehmen, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin und ausreichend häufig während der frühen Therapie bestimmt werden, um sicherzugehen, dass keine signifikanten Veränderungen der Prothrombinzeit auftreten. Wenn eine stabile Prothrombinzeit festgestellt wurde, kann die Prothrombinzeit anschließend in Zeitabständen kontrolliert werden, die üblicherweise für Patienten unter Antikoagulanzien vom Cumarintyp empfohlen werden. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte das gleiche Vorgehen wiederholt werden. Bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, führte Simvastatin nicht zu Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin Aurobindo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit von Simvastatin bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien an Schwangeren durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktasehemmern vor. Bei einer Analyse von etwa 200 prospektiv untersuchten Schwangerschaften, die im ersten Trimenon gegenüber Simvastatin oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer exponiert waren, war jedoch die Inzidenz kongenitaler Anomalien mit der vergleichbar, die in der Allgemeinbevölkerung beobachtet wird. Diese Anzahl der Schwangerschaften war statistisch ausreichend, um eine 2,5-fache oder größere Zunahme kongenitaler Anomalien im Vergleich zur Hintergrundinzidenz auszuschließen.

Obwohl es keine Hinweise gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer eingenommen haben, von der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin die fetalen Spiegel von Mevanolat senken, das eine Vorstufe in der Biosynthese von Cholesterin ist. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft

im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin Aurobindo darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin Aurobindo muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv

ausgeschlossen ist. (Siehe 4.3 und 5.3.)

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und aufgrund

des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei Säuglingen darf

Simvastatin Aurobindo von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe 4.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Simvastatin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten Schwindel berichtet wurde.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der folgenden Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in groß angelegten, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien einschließlich der Heart Protection Study (HPS) und der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten (siehe Abschnitt 5.1) eingestuft. In der HPS-Studie wurden nur schwerwiegende Nebenwirkungen sowie Myalgie und Anstiege der Serumtransaminasen und des CK-Wertes erfasst. In der 4S-Studie wurden alle unten aufgeführten Nebenwirkungen dokumentiert. Bei Inzidenzraten, die in diesen Studien unter Simvastatin geringer oder ähnlich waren wie die unter Plazebo, sowie bei Spontanberichten von Ereignissen mit möglichem Kausalzusammenhang mit der Therapie wurde die Häufigkeit der Nebenwirkungen als "selten" eingestuft.

In der HPS-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin pro Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267) erhielten, waren die Sicherheitsprofile der mit 40 mg Simvastatin und der mit Plazebo behandelten Patienten über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar (4,8 % bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten im Vergleich zu 5,1 % bei den mit Plazebo behandelten Patienten). Die Inzidenz der Myopathie war bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten < 0,1 %. Erhöhte Transaminasen (> 3 x ULN, bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) traten bei 0,21 % (n = 21) der mit 40 mg Simvastatin und bei 0,09 % (n = 9) der mit Plazebo behandelten Patienten auf.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse

sind wie folgt angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT, AST, c-GT) (siehe 4.4 Wirkungen auf die Leber), Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe 4.4)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie

Gelegentlich: Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume, Gedächtnisverlust, Depressionen

Sehr selten: Gedächtnisstörungen

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen:

Sehr selten:interstitielle Lungenkrankheit.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie* (Einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe

* Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0 %), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02 %).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

Gelegentlich: Störung der Sexualfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Überempfindlichkeitssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Angioödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSG, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensibilität, Fieber, Hitzewallung, Dyspnoe und Unwohlsein.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Gelbsucht

Sehr selten: Leberversagen

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Insomnie

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n=175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin Aurobindo behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich.

Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung

sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine

ausreichenden Daten vor. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1.)

FO 4.9 Überdosierung

Bisher wurden einige Fälle einer Überdosierung berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g Simvastatin. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Für eine Überdosierung gibt es keine spezifische Therapie. In diesem Fall sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer

ATC-Code: C10A A01

Nach oraler Gabe wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zu der entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert, die ein starker Hemmer der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase) ist. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevanolat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins.

Simvastatin senkt nachweislich sowohl normale als auch erhöhte LDL-C-Konzentrationen. LDL wird aus Lipoprotein sehr geringer Dichte (very low density lipoprotein, VLDL) gebildet und überwiegend durch die hohe Affinität zum LDL-Rezeptor abgebaut. Der Mechanismus der LDL-senkenden Wirkung von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Reduktion der Konzentration des VLDL-Cholesterins (VLDL-C) als auch auf einer Induktion der LDL-Rezeptoren, was zu einer verminderten Bildung und einem verstärkten Abbau von LDL-C führt. Apolipoprotein B nimmt unter der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Darüber hinaus bewirkt Simvastatin einen mäßigen Anstieg von HDL-C und eine Abnahme der Plasmatriglyzeride. Als Folge dieser Veränderungen kommt es zu einer Abnahme der Verhältnisse von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und von LDL- zu HDL-Cholesterin.

Hohes Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit

In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Wirkungen einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patienten (40–80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie sowie mit koronarer Herzkrankheit, anderen arteriellen Verschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie wurden 10.269 Patienten mit 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 Patienten mit Plazebo über einen mittleren Zeitraum von 5 Jahren behandelt. Vor Studienbeginn hatten 6.793 Patienten (33 %) LDL-C-Werte unter 116 mg/dl, 5.063 (25 %) Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8.680 (42 %) Werte über 135 mg/dl.

Die Therapie mit 40 mg Simvastatin pro Tag reduzierte das Gesamtmortalitätsrisiko im Vergleich zu Plazebo signifikant (1.328 [12,9 %] bei den mit Simvastatin behandelten Patienten versus 1.507 [14,7 %] bei den Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf eine Reduktion der koronaren Todesrate um 18 % zurückzuführen war (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der nicht kardiovaskulären Todesfälle war nicht statistisch signifikant. Simvastatin senkte auch das Risiko schwerer koronarer Ereignisse (zusammengesetzter Endpunkt aus nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte die Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen (einschließlich Bypass-OP oder perkutane transluminale Koronarangioplastie) sowie von peripheren und anderen nicht koronaren Revaskulisierungsmaßnahmen um 30 % (p < 0,0001) bzw. um 16 % (p = 0,006). Das Schlaganfallrisiko wurde durch Simvastatin um 25 % (p < 0,0001) gesenkt, was der Senkung des Risikos ischämischer Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) zuzuschreiben war. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko der Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer Revaskularisierungsmaßnahmen (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputationen der unteren Extremitäten oder Beinulzera um 21 % (p = 0,0293). Die anteilige Reduktion der Ereignisrate war in jeder untersuchten Subgruppe ähnlich, d.h. bei Patienten ohne KHK, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, bei Männern und Frauen, bei Patienten über oder unter 70 Jahren bei Studienbeginn sowie mit und ohne Hypertonie und namentlich auch bei Patienten mit LDL-Cholesterin-Werten unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde die Wirkung einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit KHK und Ausgangswerten des Gesamtcholesterins von 212–309 mg/dl (5,5–8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) für eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder mit 20–40 mg Simvastatin pro Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) behandelt. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % reduziert (absolute Risikoreduktion 3,5 %). Außerdem verringerte Simvastatin das Risiko, schwerwiegende koronare Ereignisse (KHK-Tod plus im Krankenhaus bestätigter und stummer nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %. Darüber hinaus reduzierte Simvastatin das Risiko tödlicher oder nicht tödlicher zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall und transitorische ischämische Attacken) um 28 %. Bei der nicht kardiovaskulären Mortalität ergab sich zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and

Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare

Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12.064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1.553; 25,7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n=1.477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 – 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35±0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0 %und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02 % betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1 %.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte Hypercholesterinämie

In Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von 10, 20, 40 und 80 mg Simvastatin pro Tag an Patienten mit Hypercholesterinämie verglichen wurden, betrugen die mittleren Abnahmen von LDL-C 30, 38, 41 bzw. 47 %. In Studien an Patienten mit kombinierter Hypercholesterinämie, die 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhielten, lagen die mittleren Abnahmen der Triglyzeride bei 28 % bzw. 33 % (Plazebo 2 %) und die mittleren Anstiege von HDL-C bei 13 % bzw. 16 % (Plazebo 3 %).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder

Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDLCholesterinwert > 189 mg/dl. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen

10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40mg. In einer 24-öchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin Aurobindo verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48.Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie.

Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin Aurobindo in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0 – 289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0 – 334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin Aurobindo zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4% (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin Aurobindo auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt. Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo schnell zu der entsprechenden Betahydroxysäure, einem starkem Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hydrolyse findet überwiegend in der Leber statt; im humanen Plasma verläuft sie sehr langsam.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem extensiven First-pass-Effekt in der Leber, der von der Durchblutung der Leber abhängig ist. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure im systemischen Kreislauf betrug nach oraler Gabe von Simvastatin weniger als 5 % der Dosis. Die maximale Plasmakonzentration des aktiven Hemmers wird etwa 1–2 Stunden nach Gabe von Simvastatin erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Pharmakokinetische Untersuchungen von Einzel- und Mehrfachgaben von Simvastatin ergaben, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Kumulation führt.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind zu > 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die Hauptmetaboliten von Simvastatin im humanen Plasma sind die Betahydroxysäure sowie vier weitere aktive Metaboliten. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Simvastatin an Menschen wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Die in den Fäzes wiedergefundene Menge entspricht den über die Galle ausgeschiedenen resorbierten Anteilen des Arzneimittels sowie dem nicht resorbierten Arzneimittel. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit im Mittel 1,9 Stunden. Nur durchschnittlich 0,3 % der intravenösen Dosis wurden im Urin als Hemmer ausgeschieden.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine anderen Gefahren für den Menschen erkennen als jene, die aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. Bei Ratten und Kaninchen führte Simvastatin in maximal tolerierten Dosen nicht zu fetalen Missbildungen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Butylhydroxyanisol (E 320)

Ascorbinsäure (E 300)

Citronensäure-Monohydrat (E 330)

Mikrokristalline Cellulose (E 460a)

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (E 470B) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose (E 464)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Titandioxid (E 171)

Talkum (E 553b).

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O(E 172)

FilmüberzugSimvastatin Aurobindo 10 mg/ 20 mg Filmtabletten:

Hypromellose (E 464)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Titandioxid (E 171)

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O(E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Filmüberzug Simvastatin Aurobindo 40 mg/ 80 mg Filmtabletten:

Hypromellose (E 464)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Titandioxid (E 171)

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-oxid (E 172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

F.Y 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in PVC/PE/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen mit 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 und 100 Tabletten verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise

zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Aurobindo Pharma GmbH

Carl-von-Linde-Straße 38

85716 Unterschleißheim

F5 8. Zulassungsnummer(n)

72566.00.00

Simvastatin Aurobindo 10 mg Filmtabletten: 72567.00.00

Simvastatin Aurobindo 20 mg Filmtabletten: 72568.00.00

Simvastatin Aurobindo 40 mg Filmtabletten: 72569.00.00

Simvastatin Aurobindo 80 mg Filmtabletten: 72570.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der

Zulassung

27.03.2009

F10 10. Stand der Information

August 2010

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.