Document: 23.09.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 30.06.2011   Fachinformation (deutsch)
• 23.09.2009   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin AURUS 10 mg, Filmtabletten

Simvastatin AURUS 20 mg, Filmtabletten

Simvastatin AURUS 40 mg, Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Simvastatin AURUS 10 mg:1 Filmtablette enthält als Wirkstoff 10 mg Simvastatin.

Simvastatin AURUS 20 mg:1 Filmtablette enthält als Wirkstoff 20 mg Simvastatin.

Simvastatin AURUS 40 mg:1 Filmtablette enthält als Wirkstoff 40 mg Simvastatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Simvastatin AURUS 10 mg:Weiße, längliche Filmtabletten mit Bruchrille und den Kennzeichnungen „SVT“ und „10“.

Simvastatin AURUS 20 mg:Weiße, längliche Filmtabletten mit Bruchrille und den Kennzeichnungen „SVT“ und „20“.

Simvastatin AURUS 40 mg:Weiße, längliche Filmtabletten mit Bruchrille und den Kennzeichnungen „SVT“ und „40“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären oder kombinierten Hyperlipidämie begleitend zu Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training und Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.

Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Simvastatin AURUS 10/ 20/ 40 mg wird begleitend zu Diät und anderen lipidsenkenen Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) angewandt oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.

Kardiovaskuläre Prävention

Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor Behandlungsbeginn mit Simvastatin müssen sekundäre Ursachen für die Hypercholesterinämie ausgeschlossen werden.

Es sollten geeignete diätetische Maßnahmen zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel ergriffen werden. Das Diätschema sollte auch während der Behandlung mit Simvastatin fortgesetzt werden.

Hypercholesterinämie

Die übliche Anfangsdosis beträgt 10 mg Simvastatin, einmal täglich als Einzeldosis am Abend. Gegebenenfalls kann eine Anfangsdosis von täglich 5 mg Simvastatin in Betracht gezogen werden.

Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einem Maximum von 80 mg Simvastatin einmal täglich.

Die Dosis sollte reduziert werden, wenn die LDL-Cholesterinkonzentrationen unter 75 mg/dl (1,94 mmol/l) bzw. die Gesamtserumcholesterinkonzentrationen unter 140 mg/dl (3,6 mmol/l) fallen.

Koronare Herzkrankheit

Patienten mit koronarer Herzkrankheit können mit einer Anfangsdosis von 20 mg Simvastatin einmal täglich am Abend therapiert werden.

Dosisanpassungen - falls erforderlich - sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Begleitmedikation

Simvastatin ist allein und in Kombination mit Gallensäuren-Ionenaustauschern wirksam.

Bei gleichzeitiger Gabe von Immunsuppressiva (wie z. B. Cyclosporin), Fibraten oder Niacin sollte eine maximale Dosis von 10 mg Simvastatin nicht überschritten werden. Da das Myopathierisiko mit höheren Dosierungen wesentlich ansteigt (s. 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen – Skelettmuskulatur).

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren, die in kontrollierten klinischen Studien Simvastatin erhielten, schien die Wirksamkeit ähnlich der in der übrigen Patientenpopulation zu sein; es zeigte sich kein offensichtlicher Anstieg in der Häufigkeit der klinischen oder labormäßig erfassten Nebenwirkungen.

Kinder

Die Anwendung von Simvastatin bei Kindern wird derzeit nicht empfohlen, weil Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen sind.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich, da Simvastatin nur in geringem Ausmaß renal eliminiert wird.

Art und Dauer der Anwendung

Simvastatin AURUS 10/20/40 mg sollen unzerkaut und mit reichlich Flüssigkeit (ca. 1 Glas Wasser) am Abend eingenommen werden.

Die Filmtabletten können entweder auf nüchternen Magen oder mit der Mahlzeit eingenommen werden.

Bei der Einnahme von Simvastatin AURUS handelt es sich um eine Langzeittherapie, d. h. günstige Behandlungseffekte bei der koronaren Herzkrankheit sind nicht vor Ablauf von mindestens einem Jahr zu erwarten.

Die Therapiedauer ist ärztlicherseits patientenindividuell zu bestimmen.

4.3 Gegenanzeigen

Simvastatin darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil dieser Arzneimittel,

• bei aktiver Lebererkrankung, ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen oder bei Cholestase,

• bei Myopathie,

• bei begleitender Therapie mit Ketoconazol, Itraconazol, HIV-Protease-Hemmstoffen, Delavirdin und Amiodaron,

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Skelettmuskulatur

Simvastatin und andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer können gelegentlich eine Myopathie hervorrufen, die sich in Muskelschmerzen oder –schwäche verbunden mit ausgeprägten Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) äußert. Dieses kann in seltenen Fällen zu einer Rhabdomyolyse, einem potentiell lebensbedrohlichen Zustand, ohne oder mit akutem Nierenversagen bedingt durch Myoglobinurie fortschreiten. Patienten, die eine Therapie mit Simvastatin beginnen, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder –schwäche umgehend mitzuteilen. Eine deutliche CK-Spiegel-Erhöhung sowie unklare Muskelschmerzen zeigen eine Myopathie an. Die Therapie mit Simvastatin muss abgesetzt werden, wenn die Diagnose bzw. Verdachtsdiagnose einer Myopathie gestellt ist. In den meisten Fällen, in denen die Behandlung sofort abgesetzt wurde, bildeten sich die muskuläre Symptomatik und die CK-Erhöhung zurück.

Die Inzidenz und Schwere der Myopathie können erhöht sein bei gleichzeitiger Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Substanzen, die in Monotherapie Myopathien hervorrufen können, wie Gemfibrozil und andere Fibrate und lipidsenkende Dosen von Niacin (Nikotinsäure, 1g/Tag). Die gemeinsame Gabe von Simvastatin und Gemfibrozil sollte auf Grund der pharmakokinetischen Interaktion vermieden werden (s. 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen”).

Der kombinierte Einsatz von Simvastatin mit den übrigen Fibraten oder Niacin (Nikotinsäure) sollte auf Patienten mit schwerer kombinierter Hyperlipidämie und hohem kardiovaskulären Risiko, bei denen bislang noch keine Muskelerkrankungen aufgetreten sind, beschränkt werden, wenn davon ausgegangen wird, dass der Nutzen einer weiteren Veränderung der Lipidkonzentrationen wahrscheinlich das erhöhte Risiko dieser Kombination überwiegt. Diese Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht eingesetzt werden und die Patienten sollten streng auf eine mögliche Myotoxizität hin überwacht werden. Das Hinzufügen dieser Substanzen zu HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erzeugt typischerweise keine zusätzliche Reduktion von LDL-Cholesterin, jedoch können weitere Reduktionen der Triglyceride und weitere Erhöhungen von HDL-Cholesterin erreicht werden.

Zusätzlich kann das Risiko einer Myopathie bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht sein.

Simvastatin wird – wie verschiedene andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer – durch das Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Bestimmte Substanzen, die in therapeutischen Dosen starke Inhibitoren dieses Metabolismus sind, können die Plasmaspiegel und damit die Aktivität dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmer anheben. Dadurch kann das Risiko für eine Myopathie ansteigen. Zu diesen Substanzen gehören Immunsuppressiva einschließlich Cyclosporin, der Calcium-Antagonist Verapamil, die Azol-Antimykotika Itraconazol und Ketoconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und das Antidepressivum Nefazodon.

Ärzte, die eine Kombinationstherapie mit Simvastatin und einem der Arzneimittel erwägen, die Wechselwirkungen mit Simvastatin zeigen, sollten die potentiellen Vorteile und Risiken der Therapie abwägen und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Muskelschmerzen, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche überwachen, vor allem während der ersten Behandlungsmonate sowie bei Dosissteigerung eines dieser Arzneimittel. Periodische Bestimmungen der CK können erwogen werden, jedoch ist nicht sicher, dass dieses Monitoring eine Myopathie verhindern kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Immunsuppressiva einschließlich Cyclosporin, Fibraten oder Niacin (Nikotinsäure) sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden, da das Myopathierisiko mit höheren Dosierungen wesentlich ansteigt (s. 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen” und 4.2 “Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Delavirdin und Amiodaron ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Verapamil, Erythromycin, Clarithromycin oder Nefazodon sollte vermieden werden. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin oder Clarithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer eingestellt werden.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, für die in therapeutischen Dosen eine starke inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 beschrieben ist, sollte vermieden werden, sofern der Nutzen einer Kombinationstherapie das erhöhte Risiko nicht überwiegt.

Ebenso sollte daher die Therapie mit Simvastatin einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. im Falle der Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen unterbrochen werden.

Andere Arzneimittel:

In einer laufenden klinischen Studie führte eine Kombination von 80 mg Simvastatin/Tag mit Amiodaron bei 6% der so behandelten Patienten zu einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (siehe Abschnitte 4.3 “Gegenanzeigen” und 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”). Daher ist die begleitende Therapie mit Amiodaron kontraindiziert.

Von den Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, hatten viele eine umfangreiche medizinische Vorgeschichte. Einige von ihnen hatten bereits eine Niereninsuffizienz, zumeist bedingt durch einen lange bestehenden Diabetes mellitus. Bei diesen Patienten sollte eine Dosisanpassung mit Vorsicht durchgeführt werden.

Leber

Vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin und danach in periodischen Abständen (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr oder ein Jahr nach der letzten Dosiserhöhung, werden bei allen Patienten Bestimmungen der Serum-Transaminasen empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg Simvastatin eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung nach 3 Monaten erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die während der Therapie Transaminasenanstiege entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und häufiger durchgeführt werden. Sollten die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie über das 3fache der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Die Arzneimittel sollten mit besonderer Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte aufweisen. Eine aktive Lebererkrankung oder ungeklärte Transaminasenerhöhungen sind Kontraindikationen für die Einnahme von Simvastatin.

Unter der Therapie mit Simvastatin wurden mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den 3fachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und von keinerlei Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich. Bei einigen wenigen Patienten trat ein ausgeprägter Anstieg der Serum-Transaminasen (über das 3fache des oberen Normalwerts) auf (gewöhnlich 3 - 12 Monate nach Beginn der Therapie), jedoch ohne Entwicklung einer Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen. Es gab keine Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion. Einige dieser Patienten wiesen bereits vor Therapiebeginn abnormale Leberfunktionswerte auf und/oder konsumierten beträchtliche Mengen Alkohol. Bei denjenigen Patienten, bei denen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte abgebrochen oder unterbrochen wurde, fielen die Transaminasenwerte danach langsam auf die Ausgangswerte ab.

Anwendung bei Kindern

Die Anwendung von Simvastatin bei Kindern wird derzeit nicht empfohlen, weil Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen sind.

Sonstiges

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Simvastatin AURUS 10/ 20/ 40 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gemfibrozil und andere Fibrate, Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosierungen (1g/Tag)

Diese Medikamente erhöhen das Risiko für eine Myopathie bei gemeinsamer Gabe mit Simvastatin (s. 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Skelettmuskulatur” und 4.8 “Nebenwirkungen”).

Die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin und Gemfibrozil führte bei gesunden Probanden zu einer leichten Erhöhung der Simvastatin-Konzentration sowie einer erheblichen Erhöhung der Konzentration des aktiven Metaboliten im Plasma, verglichen mit der gleichzeitigen Gabe von Placebo und Gemfibrozil.

CYP3A4-Wechselwirkungen

Simvastatin hat keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4; deshalb wird auch nicht erwartet, dass es die Plasmaspiegel anderer Medikamente, die über CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst.

Simvastatin ist jedoch ein Substrat für CYP3A4. Starke Inhibitoren von CYP3A4 können das Risiko für eine Myopathie erhöhen, indem sie durch die Erhöhung des Plasmaspiegels von Simvastatin die HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität erhöhen. Zu diesen Inhibitoren gehören Cyclosporin, Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren und Nefazodon (s. 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Skelettmuskulatur” und 4.8 “Nebenwirkungen”).

Grapefruchtsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A4 hemmen und die Plasmaspiegel von Medikamenten, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen können. Die Wirkung einer normalen Menge (ein 250ml-Glas pro Tag) ist minimal (13%-iger Anstieg des Plasmaspiegels der aktiven Substanzen und damit der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität, bestimmt an Hand der Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) und ohne klinische Bedeutung. Jedoch kann übermäßiger Genuss von Grapefruchtsaft (über 1 Liter pro Tag) durch Erhöhung des Plasmaspiegels von Simvastatin die HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität erhöhen und sollte deshalb vermieden werden.

Das Risiko einer Myopathie scheint bei gemeinsamer Therapie mit Verapamil – nicht jedoch mit anderen Calcium-Antagonisten – erhöht zu sein (s. 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Skelettmuskulatur”).

Propranolol

Bei gesunden Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Einzelgaben von Simvastatin und Propranolol beobachtet.

Digoxin

Die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin und Digoxin führte bei gesunden Probanden zu einer leichten Erhöhung (weniger als 0,3 ng/ml) der Digoxin-Konzentration im Plasma (Bestimmung durch Radioimmunoassay), verglichen mit der gleichzeitigen Gabe von Placebo und Digoxin.

Cumarin-Derivate

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führten 20 - 40 mg Simvastatin/ Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulantien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR)¹, erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4.

Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in engeren Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu vermeiden. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden.

Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Therapie mit Simvastatin und dem Auftreten von Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulantien einnahmen.

¹Die INR wird berechnet aus der gemessenen Prothrombinzeit, einem Bevölkerungs-spezifischen Normwert und einem Reagenz-spezifischen Referenzfaktor.

Weitere Arzneimittelwechselwirkungen

Amiodaron: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gemeinsamer Therapie mit Amiodaron. Bei einer Therapie mit Amiodaron darf daher keine Behandlung mit Simvastatin begonnen werden bzw. muss eine Therapie mit Simvastatin beendet werden (siehe Abschnitte 4.3 “Gegenanzeigen” sowie 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung / Skelettmuskulatur”).

Andere Begleitmedikationen

In klinischen Studien wurde Simvastatin gleichzeitig mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) - Hemmern, Betablockern, Calcium-Antagonisten (außer Verapamil), Diuretika und nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSARs) ohne Hinweis auf klinisch signifikante nachteilige Wechselwirkungen verabreicht.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft ist die Einnahme von Simvastatin kontraindiziert, da Cholesterin und andere Zwischenprodukte der Cholesterinbiosynthese essentielle Bestandteile der embryonalen und fetalen Entwicklung, einschließlich der Synthese von Steroiden und Zellmembranen sind.

Bisher liegen Erfahrungen mit ca. 100 Frauen vor, die versehentlich Simvastatin oder einen strukturverwandten HMG­CoA­Reduktase-Inhibitor in der Schwangerschaft eingenommen hatten; diese Fallzahl ist zu gering, um eine Einschätzung des Risikos vornehmen zu können (siehe auch 5.3 “Präklinische Daten zur Sicherheit”).

Simvastatin sollte gebärfähigen Frauen nur dann verabreicht werden, wenn bei diesen Patientinnen wirksame Maßnahmen zur Kontrazeption sichergestellt sind. Tritt während der Einnahme dieses Medikaments trotzdem eine Schwangerschaft ein, so muss Simvastatin abgesetzt werden; die Patientin ist über die möglichen Schädigungen des Embryos aufzuklären.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Wegen des möglichen Risikos schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Säuglingen, darf Simvastatin während der Stillzeit nicht angewendet werden. Sollte eine Therapie unverzichtbar sein, ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (10 %) 

Häufig (1 % bis <10 %) 

Gelegentlich (0,1 % bis <1 %) 

Selten (0,01 % bis <0,1 %) 

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt) 

Häufigtraten folgende Nebenwirkungen auf: Bauchschmerzen, Verstopfung und Blähungen.

Gelegentlichtraten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verdauungsstörungen, Sodbrennen, Hautausschlag, Schwindel, Schlaflosigkeit, Juckreiz, Alopezie, Muskelkrämpfe, Myalgien, Pankreatitis, Parästhesien, periphere Neuropathie, Anämie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myopathie, Rhabdomyolyse, Hepatitis, Ikterus sowie erektile Dysfunktion auf.

Seltenwurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: angioneurotisches Ödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe, allgemeines Krankheitsgefühl sowie Thrombozytopenie, Eosinophilie und Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit.

Ein ursächlicher Zusammenhang mit der Therapie mit Simvastatin ist bei den folgenden gemeldeten Nebenwirkungen nicht gesichert:

Depression, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Leukozytopenie, Purpura sowie vorübergehende arterielle Hypotonie.

Laborwerte

Selten wurden deutliche und persistierende Anstiege der Serum-Transaminasen beobachtet. Im Allgemeinen waren diese Abweichungen der Leberfunktionsparameter geringgradig und vorübergehend. Selten wurde über Erhöhung der alkalischen Phosphatase, der Gamma-Glutamyltransferase (-GT) und des Bilirubins berichtet. Anstiege des skelettmuskulären Anteils der Kreatinkinase (CK) wurden beobachtet (s. 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Skelettmuskulatur”).

4.9 Überdosierung

Einige Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Die maximal eingenommene Dosis betrug 450 mg Simvastatin. Bei keinem der Patienten kam es zu spezifischen Symptomen oder Folgeerscheinungen.

Es sollten allgemeine Maßnahmen ergriffen und die Leberwerte überwacht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: C 10 AA 01

HMG-CoA-Redukttasehemmer

Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus VLDL und wird überwiegend über spezifische LDL-Rezeptoren abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, d.h. sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Da jedes LDL nur jeweils ein Molekül Apolipoprotein B enthält und letzteres nur in geringfügigen Mengen in anderen Lipoproteinen vorkommt, kann angenommen werden, dass Simvastatin nicht nur zu einer Erniedrigung des Cholesteringehaltes, sondern auch zu einer mengenmäßigen Abnahme der LDL führt. Simvastatin bewirkt einen mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyceride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und von LDL- zu HDL-Cholesterin.

Simvastatin ist ein spezifischer Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, des Enzyms, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat katalysiert. Die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat wird durch Simvastatin in therapeutischen Dosen jedoch nicht vollständig verhindert, so dass genügend Mevalonat für körpereigene Synthesezwecke zur Verfügung steht. Da die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat einen frühen Schritt des Biosyntheseweges zum Cholesterin betrifft, ist die Akkumulation von potentiell toxischen Steroiden unter einer Therapie mit Simvastatin nicht zu erwarten. Zusätzlich wird HMG-CoA umgehend in Acetyl-CoA zurückverwandelt, welches an vielen Biosynthese-Prozessen im Körper beteiligt ist.

Klinische Studien bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit:

In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität (primäres Zielkriterium) bei 4.444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) so wie Gesamtcholesterin-Ausgangswerten von 212 - 309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l; Triglyceridwerte < 2,5 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder/und vorangegangenem (> 6 Monate) unkomplizierten Myokard-Infarkt über eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin (20 - 40 mg/Tag, n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) therapiert.

Simvastatin reduzierte das Gesamtmortalitätsrisiko um 30%, p = 0,0003 (182 Todesfälle in der Simvastatin-Gruppe vs. 256 Todesfälle in der Placebo-Gruppe). Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko ein schwerwiegendes koronares Ereignis (sekun­däres Zielkriterium: KHK - Mortalität oder im Krankenhaus bestätigte oder stumme nicht tödliche Myokardinfarkte) zu erleiden um 34%, p < 0,00001.

Für folgende Patienten existieren ungenügende Therapieerfahrungen, da diese nicht in die 4S-Studie eingeschlossen waren:

• ältere Patienten über 70 Jahre,

• Patienten mit kurz zurückliegendem Herzinfarkt (weniger als 6 Monate),

• Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz,

• Patienten mit Vorhofflimmern oder Patienten, welche medikamentös-antiarrhythmisch behandelt werden,

• Patienten mit hämodynamisch relevanten Herzklappenerkrankungen,

• Patienten mit instabiler Angina pectoris,

• Patienten mit vorausgegangenem Schlaganfall.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin wird synthetisch aus einem Fermentationsprodukt des Aspergillus terreus hergestellt.

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, zur entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert. Dieser Hauptmetabolit ist ein Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, die einen frühen und geschwindigkeits­bestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins katalysiert.

Absorption

Simvastatin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, unterliegt aber einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs beträgt weniger als 5%. Die maximalen Plasmakonzentrationen der aktiven Hemmstoffe wurden ca. 1 - 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Absorption.

Verteilung

Simvastatin und sein aktiven Metabolite werden zu 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Die im menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die aktive Betahydroxysäure L-654.969 sowie 4 weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe von radioaktivem Simvastatin wurden 13% im Urin und 60% in den Faeces ausgeschieden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz.

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bei einmaliger und multipler Gabe von Simvastatin zeigten, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.

In allen oben erwähnten pharmakokinetischen Studien traten die maximalen Inhibitorkonzentrationen zwischen 1,3 und 2,4 Stunden nach der Einnahme auf.

In einer klinischen Studie zeigte sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), dass nach Einmalgabe von Simvastatin die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa doppelt so hoch waren wie bei gesunden Probanden.

Bioverfügbarkeit

Es wurde ermittelt, dass beim Menschen weniger als 5 % der verabreichten Dosis von Simvastatin in Form von aktiven Inhibitoren im systemischen Kreislauf verfügbar ist.

Simvastatin AURUS 10 mg, 20 mg und 40 mg sind dosisproportionale Formulierungen.

Eine im Jahr 1999/2000 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 46 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Simvastatin

	Simvastatin AURUS 40 mg	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	6,90 5,74	9,23 7,26
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	0,67 – 6,00	0,67 – 4,00
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-): ng·h/ml	35,41 28,61	33,51 26,68

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere Simvastatin-Plasmaspiegelverläufe von Simvastatin AURUS 40 mg und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Betahydroxysäure

	Simvastatin AURUS 40 mg	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (Cmax): ng/ml	1,69 1,15	1,68 1,33
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): h	2,0 – 10,0	12,0 – 1,5
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-): ng·h/ml	19,72 9,02	18,33 8,99

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.

Mittlere Betahydroxysäure-Plasmaspiegelverläufe von Simvastatin AURUS 40 mg und einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die wiederholte Verabreichung hoher Dosen von Simvastatin führte bei verschiedenen Tierspezies zu toxischen Effekten, die auf eine übersteigerte pharmakologische Wirkung zurückzuführen sind. Zielorgane waren vor allem die Leber und das ZNS. In Studien am Hund traten im hohen Dosisbereich nach Gabe von Simvastatin vereinzelt Katarakte auf. Auf Basis der Serumspiegel scheint jedoch ein ausreichend hoher Sicherheitsabstand zur humantherapeutischen Dosis zu bestehen.

In einer Reihe von Studien zur genetischen Toxikologie (in-vitro und in-vivo) ergab sich kein Hinweis auf ein genotoxisches Potential.

In Langzeitstudien zur Erfassung eines tumorigenen Potentials an Nagern induzierte Simvastatin nach Verabreichung hoher Dosierungen Tumore in verschiedenen Organen (Maus: Leber, Lunge, Hardersche Drüse; Ratte: Leber, Schilddrüse). Simvastatin wird als nicht-genotoxisches Nagerkanzerogen angesehen. Da die erhöhten Tumorraten bei Nagern aber nur nach Gabe sehr hoher Dosierungen auftraten (15 - 30fache Blutspiegel im Vergleich zur Humantherapie) wird davon ausgegangen, dass diese Befunde keine Relevanz für die klinische Anwendung haben.

Simvastatin verursachte weder bei Ratten noch bei Kaninchen Missbildungen, jedoch zeigten sich bei der offenen Säureform von Simvastatin Skelettmissbildungen, die in ursächlichem Zusammenhang mit der biochemischen Wirkung der HMG-CoA-Reduktasehemmung durch Simvastatin stehen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Inhibierung der HMG­CoA-Reduktase - vermutlich durch eine herabgesetzte Verfügbarkeit von Mevalonsäure - zu Missbildungen führen kann.

Vereinzelt wurden eine Beeinträchtigung der Fertilität bei der Ratte und eine testikuläre Degeneration beim Hund nach Gabe von Simvastatin beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose, vorverkleisterte Stärke aus Mais, mikrokristalline Cellulose, Talkum, Hyprolose, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.) [E 320], Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt für alle Stärken 2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC / Aluminium Blister

Simvastatin AURUS 10/ 20 / 40 mg:

Originalpackungen mit 50 (N2), 100 (N3) Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

QUISISANA PHARMA Deutschland GmbH

Schiffgraben 13

D-30159 Hannover

Telefon: (0511) 473 919 0

Telefax: (0511) 473 919 29

Internet: www.quisisana-pharma.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Simvastatin AURUS 10 mg: 50645.01.00

Simvastatin AURUS 20 mg: 50645.02.00

Simvastatin AURUS 40 mg: 50645.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen

Simvastatin AURUS 10/ 20/ 40 mg: 27.02.2003

Datum der Verlängerung der Zulassung

Simvastatin AURUS 10/ 20/ 40 mg: 17.06.2008

10. STAND DER INFORMATION

09/2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig