1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Simvastatin bioeq pharma 10 mg Filmtabletten Simvastatin bioeq pharma 20 mg Filmtabletten Simvastatin bioeq pharma 40 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette Simvastatin bioeq pharma 10 mg enthält 10 mg Simvastatin; Jede Tablette enthält 65.73 mg Lactose-Monohydrat

Eine Filmtablette Simvastatin bioeq pharma 20 mg enthält 20 mg Simvastatin; Jede Tablette enthält 131.46 mg Lactose-Monohydrat Eine Filmtablette Simvastatin bioeq pharma 40 mg enthält 40 mg Simvastatin; Jede Tablette enthält 262.92 mg Lactose-Monohydrat

Sonstige Bestandteile:

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Simvastatin bioeq pharma 10 mg ist eine pfirsichfarbe, ovale, bikonvexe, auf einer Seite mit Bruchkerbe versehene Filmtablette;

Die 10 mg Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Simvastatin bioeq pharma 20 mg is eine braun gefärbte, ovale, bikonvexe, auf einer Seite mit Bruchkerbe versehene Filmtablette;

Die 20 mg Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Simvastatin bioeq pharma 40 mg is eine ziegelrot gefärbte, ovale, bikonvexe Filmtablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Hypercholesterinämie

Behandlung der primären Hypercholesterinämie bzw. Mischformen der Dyslipidämie zusätzlich zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf Diät und andere nichtpharmakologische Behandlungsformen (z.B. Bewegungstraining, Gewichtsreduktion) nicht ausreichend ist.

Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zusätzlich zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Therapiearten (z.B. LDL-Apherese) bzw. wenn solche Behandlungsformen keine ausreichende Wirkung zeigen.

Kardiovaskuläre Prävention

Senkung der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer, kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus, sowohl bei normalen, wie auch erhöhten Cholesterinwerten, zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofaktoren und anderen kardioprotektiven Behandlungsmaßnahmen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Der Dosierungsbereich liegt bei 5 - 80 mg/Tag, die oral als Einmalgabe am Abend verabreicht werden. Dosierungsanpassungen sollten, sofern erforderlich, in Abständen von mindestens 4 Wochen erfolgen, bis zu einer Maximaldosis von 80 mg/Tag, die als Einmalgabe am Abend verabreicht wird. Die 80-mg-Dosis wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und einem hohen Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären Komplikationen empfohlen, die ihr Behandlungsziel mit einer niedrigeren Dosis nicht erreicht haben und wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung ihre potenziellen Risiken überwiegt (siehe 4.4 und 5.1.)

Hypercholesterinämie

Der Patient sollte auf eine cholesterinsenkende Standarddiät gesetzt werden und diese während der Behandlung mit Simvastatin auch beibehalten. Die normale Anfangsdosis beträgt 10 - 20 mg/Tag und wird als Einmalgabe am Abend verabreicht. Patienten, bei denen eine stärkere Senkung des LDL-C (mehr als 45 %) erforderlich ist, können mit 20 -40 mg/Tag beginnen, die als Einmalgabe am Abend eingenommen werden. Dosierungsanpassungen sind, sofern erforderlich, nach den obigen Angaben vorzunehmen.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Aufgrund der Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Studie liegt die empfohlene Dosierung für Simvastatin bei 40 mg/Tag abends bzw. 80 mg/Tag in 3 aufgeteilten Dosen von 20 mg, 20 mg und einer Abenddosis von 40 mg. Simvastatin sollte bei diesen Patienten als Zusatzmaßnahme zu anderen lipidsenkenden Behandlungsformen (z.B. LDL-Apherese) eingesetzt werden, bzw. wenn diese Behandlungsformen nicht zur Verfügung stehen.

Kardiovaskuläre Prävention

Bei Patienten mit einem hohen Risiko für das Auftreten einer koronaren Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) liegt die normale Dosierung von Simvastatin bei 20 bis 40 mg/Tag, die als Einmalgabe am Abend verabreicht wird. Die Arzneimitteltherapie kann gleichzeitig mit einer Diät und körperlichem Bewegungstraining begonnen werden. Dosierungsanpassungen sind, sofern erforderlich, nach den obigen Angaben vorzunehmen.

Gemeinsame Gabe mit anderen Arzneimitteln

Simvastatin ist sowohl allein, als auch in Kombination mit Anionenaustauschern wirksam. Die Dosis sollte entweder mehr als 2 Stunden vor oder mehr als 4 Stunden nach Verabreichung des Anionenaustauschers verabreicht werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Simvastatin Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (mit Ausnahme von Fenofibrat) einnehmen, darf die Dosis von Simvastatin 10 mg/Tag nicht überschreiten.Bei Patienten, die gleichzeitig mit Simvastatin Amiodaron oder Verapamil einnehmen, darf die Dosis von Simvastatin 20 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Patienten, die Diltiazem oder Amlodipin gleichzeitig mit Simvastatin einnehmen, sollte eine Dosis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. (Siehe 4.4 und 4.5).

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.) sind Dosierungen über 10 mg/Tag sorgfältig zu erwägen, und, sofern sie für erforderlich gehalten werden, mit Vorsicht anzuwenden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen; Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt. Anwendung bei älteren Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegenüber Simvastatin oder einem der sonstigen Bestandteile

•    Aktive Lebererkrankung oder unklare, anhaltend erhöhte Werte der Serum-Transaminasen

•    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

•    Gleichzeitige Verabreichung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verursacht Simvastatin gelegentlich das Auftreten einer Myopathie, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche mit einer die obere Normgrenze (ULN) um das Zehnfache übersteigenden Kreatinkinase (CK) äußern. Die Myopathie tritt manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit akutem oder ohne akutes Nierenversagen infolge einer Myoglobinurie auf, und es sind sehr selten Todesfälle aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie ist bei einer hohen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/ Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer Datenbank für klinischen Studien wurden 41.413 Patienten erfasst, die mit Simvastatin behandelt wurden, darunter 24.747 Patienten (ungefähr 60 %) in Studien mit einer medianen Beobachtungsdauer von mindestens 4 Jahre . Die Myopathiehäufigkeit lag annährend bei 0,03% unter 20 mg, bei 0,08% unter 40bmg und bei 0,61% unter 80 mg Simvastatin pro Tag. Bei diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht, und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte 80 mg Simvastatin pro Tag (mittlere Beobachtungsdauer 6,7 Jahre). Die Myophathiehaüfigkeit lag bei ca. 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten unter 20 mg pro Tag. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myophathiehaüfigkeit in den folgenden Jahren lag jeweils bei ca. 0,1% (Siehe 4.8 und 5.1).

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Kreatinkinase-Messung

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach anstrengender körperlicher Betätigung bzw. bei Vorliegen einer sonstigen plausiblen Alternativursache für eine CK-Erhöhung vorgenommen werden, da dies die Interpretation der Werte erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollten die Werte innerhalb von 5 bis 7 Tagen im Anschluss nochmals gemessen werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Behandlungsbeginn

Alle Patienten, die mit einer Simvastatin-Therapie beginnen, bzw. deren Dosierung mit Simvastatin angehoben werden soll, sind über das Risiko einer Myopathie zu informieren und dahingehend zu unterrichten, dass sie sich bei Auftreten von unklaren Muskelschmerzen, - empfindlichkeit oder -schwäche sofort melden.

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse ist besondere Vorsicht geboten. Zur Bestimmung eines Referenz-Ausgangswertes ist vor Beginn einer Behandlung in folgenden Fällen der CK-Wert zu ermitteln:

•    bei älteren Patienten (über 65 Jahre)

•    weibliche Patienten

•    bei Nierenfunktionsstörungen

•    einer nicht kontrollierten Hypothyreose

•    einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte für erblich bedingte muskuläre Funktionsstörungen

•    einer bereits in der Vorgeschichte aufgetretenen Muskeltoxizität unter Behandlung mit einem Statin oder Fibrat

•    Alkoholmissbrauch.

In diesen Fällen muss das Behandlungsrisiko abhängig vom möglichen Nutzen abgewogen werden und es wird eine klinische Überwachung empfohlen. Wenn ein Patient unter Behandlung mit einem Fibrat oder Statin zuvor bereits Muskelfunktionsstörungen aufwies, darf die Behandlung mit einem anderen Mittel dieser Arzneimittelklasse nur unter großer Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), darf die Therapie nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Wenn während der Behandlung mit einem Statin bei dem Patienten Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, müssen dessen CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte sich als signifikant erhöht herausstellen (> 5 x ULN), ohne dass eine anstrengende körperliche Betätigung vorausging, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und zu täglichem Unwohlsein führen, sollte eine Therapieunterbrechung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CK-Werte unter 5 x ULN liegen. Wenn aus einem anderen Grund ein Verdacht auf Myopathie vorliegt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn sich die Symptome bessern und die CK-Werte in den Normalbereich zurückkehren, kann bei der niedrigsten Dosierung und unter strenger Überwachung ein Neubeginn der Statinbehandlung oder die Einführung eines anderen Statins in Betracht gezogen werden.

Eine erhöhte Myopathierate wurde bei Patienten beobachtet, die auf die 80 mg-Dosis eingestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die CK-werte regelmässig zu überwachen, was bei der Identifizierung von Myopathien ohne klinische Symptöme von Nutzen sein könnte. Eine derartige Überwachung kann jedoch eine Myopathie nicht mit Gewissenheit verhindern.

Die Behandlung mit Simvastatin sollte vorübergehend für einige Tage ausgesetzt werden, wenn ein größerer chirurgischer Eingriff geplant ist und wenn ein akuter medizinischer Zustand oder chirurgischer Zustand eintritt.

Maßnahmen zur Senkung des Risikos einer Myopathie, die durch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ausgelöst wird (siehe auch Abschnitt 4.5)

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht, wenn Simvastatin gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z.

B. Nelfinavir), Nefazodon), bzw. auch mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol (siehe Abschnitt 4.2) verabreicht wird.

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist auch bei gleichzeitiger Anwendung anderer Fibrate oder von Amiodaron oder Verapamil mit höheren Dosen von Simvastatin, erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko ist bei Kombinationen von Diltiazem oder Amlodipin mit Simvastatin 80 mg erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann erhöht sein wenn Statinen gleichzeitig mit Fusidinsäure verabreicht wirden (siehe Abschnitt 4.5).

Daher ist, was die CYP3A4-Inhibitoren betrifft, die Verabreichung von Simvastatin gleichzeitig mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Wenn die Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidlich ist, muss die Behandlung mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Darüber hinaus ist Vorsicht geboten, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Die gleichzeitige Aufnahme von Grapefruitsaft und Simvastatin sollte vermieden werden.

Die Dosis an Simvastatin sollte 10 mg täglich bei Patienten nicht überschreiten, die gleichzeitig mit Ciclosporin, Danazol oder Gemfibrozil behandelt werden. Die kombinierte Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil ist zu vermeiden, sofern der Nutzen die erhöhten Risiken dieser Arzneimittelkombination voraussichtlich nicht überwiegt. Der Nutzen der kombinierten Anwendung von Simvastatin 10 mg täglich mit anderen Fibraten (mit Ausnahme von Fenofibrat), Ciclosporin oder Danazol muss sorgfältig gegen die möglichen Risiken dieser Kombinationen aufgewogen werden. (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Fenofibrat zusammen mit Simvastatin verordnet wird, da jeder Wirkstoff allein verabreicht schon zum Auftreten einer Myopathie führen kann.

Die kombinierte Gabe von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag zusammen mit Amiodaron oder Verapamil ist zu vermeiden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von Simvastatin mit Diltiazem oder Amlodipin in höheren Dosen als 40 mg pro Tag ist zu vermeiden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht; die alleinige Gabe jeder dieser Einzelsubstanzen kann bereits eine Myopathie auslösen.

Ärtze, die eine Kombinationstherapie mit Simvastin und Niacin (Nikotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) in Erwägung ziehen,sollten eine sorgfälltige NutzenRisiko-Analyse durchführen unde die Patienten sorgfältig auf jegliche Anzeichen uns Symptome von Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche der Muskulatur überwachen, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung sowie bei die Dosiserhöhung.

In einer laufenden klinischen Endpunktstudie zeigte eine Zwischenanalyse einer unabhängigen Sicherheitskommission, dass die Myopathiehäufigkeit bei chinesischen Patienten unter 40 mg Simvastatin zusammen mit Nicotinsäure/Laropiprant 2.000 mg/40 mg höher als erwartet war. Daher ist Vorsicht geboten, wenn chinesischen Patienten mit Simvastatin (insbesondere mit Dosen ab 40 mg) zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten behandelt werden. Da das Myopathierisiko unter Statinen dosisabhängig ist, wird die Anwendung von Simvastin 80 mg zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten nicht für chinesischen Patienten empfohlen. Es is nicht bekannt, ob ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin zusammen mit Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) oder niacinhaltigen Präparaten für andere asiatische Patienten besteht.

Wenn die Kombination erforderlich ist, müssen Patienten die mit Fusidinsäure und Simvastatin behandelt werden, sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Vorübergehende Suspension von der Behandlung mit Simvastatin kann erwogen werden.

Diabetes Mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, der eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Wirkungen auf die Leber

In klinischen Studien traten bei wenigen erwachsenen Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, persistierende Erhöhungen (bis zu > 3 x ULN) der Serum-Transaminasen auf. Wenn Simvastatin abgesetzt oder die Verabreichung bei diesen

Patienten unterbrochen wurde, kehrten die Transaminasewerte normalerweise langsam wieder zu den Ausgangswerten vor Therapiebeginn zurück.

Es wird empfohlen, vor und nach Behandlungsbeginn Leberfunktionsprüfungen durchzuführen, sofern dies klinisch angezeigt ist. Bei Patienten, die auf die 80-mg-Dosis eingestellt werden, ist vor Dosisanhebung ein weiterer Test durchzuführen, sowie 3 Monate nach Einstellen auf die 80-mg-Dosis und in periodischen Abständen im Anschluss daran (z.B. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahres. Patienten, die erhöhte Serum-Transaminase-Werte entwickeln, muss besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden, und bei diesen Patienten sind die Messungen sofort zu wiederholen und dann auch häufiger durchzuführen. Wenn die Transaminasewerte sich fortschreitend erhöhen, insbesondere, wenn sie auf einen Wert des 3fachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, muss Simvastatin abgesetzt werden.

Das Arzneimittel darf bei Patienten, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Wie bei anderen lipidsenkenden Wirkstoffen wurden nach Therapie mit Simvastatin mäßige (< 3 x ULN) Erhöhungen der Serum-Transaminase-Werte berichtet. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn mit Simvastatin auf, waren oft vorübergehend und nicht von Symptomen begleitet, sodass eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich war.

Interstitielle Pneumopathie

Zu einigen Statinen wurde vor allem unter Langzeittherapie über Einzelfälle von interstitieller Pneumopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Anzeichen der Erkrankung gehören Dyspnoe, Husten ohne Auswurf sowie Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust, Fieber). Im Falle des Verdachts auf eine interstitielle Pneumopathie ist die Anwendung von Statinen abzubrechen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.

Hilfsstoff

Dieses Medikament enthält Laktose. Patienten mit einer seltenen erblich bedingten Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktasemangel bzw. Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen dieses Medikament nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bereits bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie verursachen können Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse, ist während der gleichzeitigen Verabreichung mit Fibraten und Niacin (Nikotinsäure) (> 1g/ Tag) erhöht. Darüber hinaus besteht eine pharmakokinetische Interaktion mit Gemfibrozil, die zu erhöhten Simvastatin-Plasmawerten führt (siehe nachfolgende Pharmakokinetische Wechselwirkungen und die Abschnitte 4.2 und 4.4). Wenn Simvastatin und Fenofibrat gleichzeitig verabreicht werden, liegt kein Nachweis dafür vor, dass das Risiko einer Myopathie die Summe der Einzelrisiken für jeden Wirkstoff übersteigt. Für andere Fibrate liegen keine adäquaten Daten zur Arzneimittelüberwachung bzw. Pharmakokinetik vor. Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Feste Empfehlungen für interagierende Wirkstoffe sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details finden sich im Text; siehe auch Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Arzneimittel-Wechselwirkungen mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse

Wirkstoffe mit Wechselwirkungen	Verschreibungsempfehlungen
Potente CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol, Fluconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) Nefazodon	Bei Simvastatin kontraindiziert
Gemfibrozil	zu vermeiden, jedoch wenn notwendig, darf Simvastatin eine Tagesdosis von 10 mg nicht überschreiten
Ciclosporin Danazol Andere Fibrate (außer Fenofibrat)	nicht mehr als 10 mg Simvastatin pro Tag
Amiodaron Verapamil	nicht mehr als 20 mg Simvastatin pro Tag
Fusidinsäure	Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Vorübergehende Suspension von

	der Behandlung mit Simvastatin kann erwogen werden.
Diltiazem Amlodipin	nicht mehr als 40 mg Simvastatin pro Tag
Grapefruitsaft	während der Therapie mit Simvastatin keinen Grapefruitsaft trinken

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin Wechselwirkung bezüglich CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat des Cytochroms P450 3A4. Potente Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 steigern das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse, indem sie die Konzentration der Hemmwirkung der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Simvastatin-Therapie erhöhen. Diese Inhibitoren umfassen Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) und Nefazodon. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol führte zu einer um mehr als das Zehnfache erhöhten Freisetzung von Simvastatin-Säure (dem aktiven Beta-Hydroxysäure-Metaboliten). Telithromycin verursachte einen 11-fachen Anstieg der Freisetzung von Simvastatin-Säure.

Daher ist die Kombination mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert. Wenn eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidbar ist, muss die Behandlung mit Simvastatin während des Behandlungszeitraums unterbrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Simvastatin mit anderen, weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil, Diltiazem (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ciclosporin

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosporin, insbesondere bei höheren Simvastatin-Dosen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher darf die Dosis von Simvastatin bei Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin behandelt werden, 10 mg am Tag nicht übersteigen. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig bekannt ist, hat sich gezeigt, dass sich die AUC der HMG-CoA-Reduktasehemmer unter Ciclosporin erhöht. Die Steigerung im Bereich der AUC hinsichtlich der Simvastatin-Säure ist vermutlich teilweise auf die Hemmung von CYP3A4 zurückzuführen.

Danazol

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Danazol und höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil steigert die AUC von Simvastatin-Säure um das 1,9-fache, möglicherweise aufgrund der Hemmung des Glucuronidierungsweges (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 ).

Amiodaron

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet.Daher darf die Simvastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron behandelt werden, eine Tagesdosis von 20 mg

nicht übersteigen, es sei denn, der klinischen Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse.

Kalziumkanalblocker

•    Verapamil

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einem 2,3fachen Anstieg der Freisetzung von Simvastatinsäure, vermutlich aufgrund der Hemmung von CYP3A4. Daher sollte die Simvastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil behandelt werden eine Tagesdosis von 20 mg nicht übersteigen, es sei denn, der klinischen Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse.

•    Diltiazem

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe 4.4). Unter einer Dosierung von 40 mg Simvastatin wurde das Myopathierisiko nicht durch die gleitzeitige Einnahme von Diltiazem erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einem 2,7fachen Anstieg der Freisetzung von Simvastatinsäure, vermutlich aufgrund der Hemmung von CYP3A4. Daher sollte die Simvastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Diltiazem behandelt werden, eine Tagesdosis von 40 mg nicht übersteigen, es sei denn, der klinischen Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse.

•    Amlodipin

Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag nicht überschreiten, es sei denn, der klinischen Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse.

Niacin (Nicotinsäure)

Die kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpreparät mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cmax der Simvastatinsäure-Plasmakonzentration.

Fusidinsäure

Das Risiko einer Myopathie kann erhöht sein bei gleichzeitige Verabreichung von Fusidinsäure und Statinen, einschließlich Simvastatin. Einzelfällen von Rhabdomyolyse sind gemeldet mit Simvastatin. Vorübergehende Suspension von der Behandlung mit Simvastatin kann erwogen werden. Wenn notwendig, sollten Patienten die behandelt werden mit Fusidinsäure und Simvastatin sorgfältig uberwacht werden (siehe Abschitt (4.4).

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt das Cytochrom-System P450 3A4. Die gleichzeitige Aufnahme großer Mengen (über einen Liter am Tag) Grapefruitsaft und Simvastatin führte zu einer

11

7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Aufnahme von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und Simvastatin am Abend führte ebenfalls zu einem 1,9fachen Anstieg. Der Genuss von Grapefruitsaft während der Behandlung mit Simvastatin sollte daher vermieden werden.

Colchizin

Es gibt Berichte über Myopathie bei der gleichzeitigen Einnahme von Colchizin und Simvastatin; die Daten jedoch sind unzureichend.

Rifampizin

Da Rifampizin P450 3A4 verursacht, sollten Patienten, die langfristig Rifampizin (z. B. für die Behandlung einer Tuberkulose) zeitgleich mit Simvastatin einnehmen, regelmäßig ihre Plasma-Cholesterinwerte überprüfen lassen. Eventuell sollte die Simvastatin-Dosierung angepasst werden, um eine zufriedenstellende Senkung der Lipidwerte zu erreichen. In einer pharmakokinetischen Studie mit normalen Freiwilligen konnte die Plasmakonzentrationslinie (AUC) für Simvastatinsäure bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampizin um 93% gesenkt werden.

Orale Antikoagulanzien

Bei zwei klinischen Studien, eine an normalen Freiwilligen und die andere an Patienten mit Hypercholesterinämie, hat Simvastatin 20-40 mg/Tag die Wirkung von Antikoagulanzien auf Cumarin-Basis mäßig verstärkt: die Prothrombinzeit, die als Internationaler Normwert für die Blutgerinnungszeit (INR) angegeben wird, verlängerte sich von einem Ausgangswert von 1,7 auf einen Wert von 1,8 bei der Freiwilligenstudie, sowie von 2,6 auf 3,4 bei der Patientenstudie. Es wurde in sehr seltenen Fällen über eine erhöhte INR berichtet. Bei Patienten, die Antikoagulanzien auf Cumarin-Basis einnehmen, sollte vor Beginn der Simvastatin-Therapie und in ausreichenden Intervallen auch während der anfänglichen Behandlungszeit die Prothrombinzeit bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Abweichung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit nachgewiesen wurde, können die Prothrombinzeiten in den normalerweise für Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien auf CumarinBasis empfohlenen Abständen überwacht werden. Wenn die Dosis geändert bzw. Simvastatin abgesetzt wird, ist diese Vorgehensweise zu wiederholen. Ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Simvastatin und Blutungen oder Veränderung der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, konnte nicht festgestellt werden.

Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Simvastatin hat keine Hemmwirkung auf das Cytochrom-System P450 3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass sich Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen auswirkt, die über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Simvastatin an schwangeren Frauen durchgeführt.

Es gingen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ein. Jedoch zeigte sich bei einer Analyse von ungefähr 200 prospektiv untersuchten Schwangerschaften, bei denen es während des ersten Trimesters zur Exposition gegenüber Simvastatin oder einem anderen, eng verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer gekommen war, dass die Häufigkeit angeborener

Fehlbildungen derjenigen in der Gesamtpopulation vergleichbar war. Diese Anzahl von Schwangerschaften war statistisch ausreichend, um einen Anstieg der kongenitalen Anomalien um das 2,5-fache oder mehr über die Hintergrundhäufigkeit hinaus auszuschließen.

Obwohl es kein Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern von Patientinnen, die Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmer einnehmen, von derjenigen abweicht, die bei der Gesamtpopulation beobachtet wird, kann die Behandlung der Mutter mit Simvastatin eventuell die fötalen Spiegel der Mevalonsäure senken, welche eine Vorstufe in der Cholesterinbiosynthese darstellt. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und normalerweise dürfte sich die Unterbrechung lipidsenkender Arzneimitteltherapien während einer Schwangerschaft kaum auf das Langzeitrisiko auswirken, das mit der primären Hypercholesterinämie verbunden ist. Aus diesen Gründen darf Simvastatin nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss für die Dauer der Schwangerschaft unterbrochen werden, oder bis sicher festgestellt worden ist, dass die betreffende Frau nicht schwanger ist. (Siehe Abschnitte 4.3 und 5.3.)

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und da die Möglichkeit schwerwiegender nachteiliger Wirkungen bei Säuglingen besteht, dürfen Frauen, die Simvastatin einnehmen, ihre Kinder nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Simvastatin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch ist beim Fahren von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung in seltenen Fällen über Schwindel berichtet wurde.

4.8    Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben der folgenden Nebenwirkungen, von denen während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurde, sind auf Grundlage einer Bewertung ihrer Häufigkeitsraten in großen, placebo-kontrollierten, klinischen Langzeitstudien, einschließlich von HPS („Herz-Protektions-Studie") und 4S („Scandinavian Simvastatin Survival Study") an 20.536 bzw. 4.444 Patienten, kategorisiert worden (siehe Abschnitt 5.1). Bei HPS wurden nur schwerwiegende Nebenwirkungen, sowie Myalgie, erhöhte Serum-Transaminase- und CK-Werte aufgezeichnet. Bei 4S wurde von sämtlichen unten aufgeführten Nebenwirkungen berichtet. Wenn die Inzidenzraten für Simvastatin bei diesen Studien geringer oder im Vergleich ähnlich zu den bei Placebo beobachteten waren, und die Spontanmeldungen in einem ähnlichen Kausalzusammenhang standen, wurden diese Nebenwirkungen als „selten" eingestuft.

Bei HPS-Studien (siehe Abschnitt 5.1) mit 20.536 Patienten, die mit 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) bzw. Placebo (n = 10.267) behandelt wurden, waren die Sicherheitsprofile der Patienten, die mit Simvastatin 40 mg behandelt wurden, über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren vergleichbar mit den Profilen der mit Placebo behandelten Patienten. Die Abbruchraten, die auf Nebenwirkungen zurückzuführen waren, waren vergleichbar (4,8 % der mit Simvastatin 40 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 5,1 % der mit Placebo behandelten Patienten). Die Häufigkeit einer Myopathie lag < 0,1 % bei den mit Simvastatin 40 mg behandelten Patienten. Erhöhte Transaminasewerte (> 3 x ULN, bestätigt durch Wiederholungstest) traten bei 0,21 % (n = 21) der mit Simvastatin 40 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 0,09 % (n = 9) der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt eingeteilt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000) nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten; Anämie

Psychiatrische Erkrankungen Sehr Selten: Shlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems:

Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie Sehr selten: Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Selten; Verstopfung, Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie, Durchfall, Brechreiz, Erbrechen, Pankreatitis

Erkrankungen der Leber und Gallenblase:

Selten: Hepatitis/Ikterus Sehr selten: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes:

Selten: Ausschlag, Pruritus, Alopezie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie* (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe,

*Myopathie trad in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0%), im vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02%). Häufigkeit nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und Erscheinungen am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, welches u.a. mit einschloss: Angioödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSR, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, y-Glutamyl-Transpeptidase) (siehe Abschnitt 4.4 Wirkungen auf die

Leber), Erhöhung der alkalischen Phosphatase; Erhöhung der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:

-    Schlafstörungen, einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträumen

-    sexuelle Dysfunktion

-    Depression

-    aussergewönhliche Fälle von interstitieller Pneumopathie, vor allem unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)

-    Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker > 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.9 Überdosierung

Bis heute wurden nur einige wenige Fälle einer Überdosierung bekannt; die maximal eingenommene Dosis lag bei 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Im Fall einer Überdosierung besteht keine bestimmte Behandlungsempfehlung. In diesem Fall sind symptomatische und unterstützende Maßnahmen durchzuführen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer, ATC-Code: C10A A01

Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lacton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Beta-Hydroxysäure hydrolysiert, die ein wirksamer Hemmer der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase) ist. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einem frühen und anteilsregulierenden Schritt der Cholesterin-Biosynthese.

Es wurde gezeigt, dass Simvastatin sowohl normale, als auch erhöhte LDL-C-Konzentrationen senkt. LDL wird aus einem Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) gebildet und vornehmlich durch einen LDL-Rezeptor mit hoher Affinität katalysiert. Der Mechanismus der LDL-senkenden Wirkung von Simvastatin kann sowohl die Senkung der Konzentration von VLDL-Cholesterin (VLDL-C), als auch die Induktion eines LDL-Rezeptors betreffen, was zu einer verminderten Produktion und einem gesteigerten Katabolismus des LDL-C führt. Das Apolipoprotein B nimmt während der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls wesentlich ab. Darüber hinaus erhöht Simvastatin das HDL-C in mäßigem Umfang und senkt die TG im Plasma. Infolge dieser Veränderungen werden die Verhältnisse des Gesamtcholesterins zu HDL-C, sowie LDL- zu HDL-C gesenkt.

Hohes Risiko einer Koronaren Herzkrankheit (KHK) bzw. bestehende Koronare Herzkrankheit

In der Herz-Protektions-Studie (HPS) wurden die Wirkungen einer Therapie mit Simvastatin bei 20.536 Patienten (im Alter von 40 - 80 Jahren) mit oder ohne Hyperlipidämie und mit koronarer Herzkrankheit, anderen Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus bewertet. Bei dieser Studie wurden über eine mittlere Dauer von 5 Jahren 10.269 Patienten mit Simvastatin 40 mg/Tag und 10.267 Patienten mit Placebo behandelt. Zu Studienbeginn wiesen 6.793 Patienten (33 %) LDL-C-Werte von unter 116 mg/dl auf; 5.063 Patienten (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 Patienten (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.

Die Behandlung mit Simvastatin 40 mg/Tag im Vergleich zu Placebo senkte das Risiko der Gesamtmortalität signifikant (1328 [12,9 %] Patienten mit Simvastatin-Therapie gegenüber 1507 [14,7 %] Patienten mit Placebo-Therapie; p = 0,0003), aufgrund einer 18%-igen Minderung der Todesfälle aufgrund eines koronaren Herztods (587 [5,7 %] gegenüber 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikominderung 1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war statistisch nicht signifikant.

Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko schwerwiegender koronarer Ereignisse (ein kombinierter Endpunkt bestehend aus nichtfatalem MI bzw. Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte die Notwendigkeit zur Durchführung koronarer Revaskularisationsmaßnahmen (einschließlich von Koronararterien-Bypass-Operationen oder einer perkutanen, transluminalen Koronarangioplastik) bzw. peripherer sowie anderer nicht-koronarer Revaskularisationseingriffe um 30 % (p < 0,0001), bzw. 16 % (p = 0,006). Simvastatin verminderte das Risiko eines Schlaganfalls um 25 % (p < 0,0001), was auf eine 30%-ige Minderung beim ischämischen Schlaganfall zurückzuführen ist (p < 0,0001). Darüber hinaus reduzierte Simvastatin innerhalb der Untergruppe der Patienten mit Diabetes mellitus das Risiko zur Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen, einschließlich peripherer Revaskularisationseingriffe (Operation oder Angioplastik), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen, um 21 % (p = 0,0293). Die proportionale Senkung der Ereignisrate war bei jeder untersuchten Patientenuntergruppe ähnlich, einschließlich derjenigen ohne koronare Herzkrankheit, die jedoch zerebrovaskuläre Erkrankungen oder periphere Arterienerkrankungen aufwiesen, Männern wie Frauen, bei Studieneintritt unter oder über 70 Jahre alte Patienten, mit oder ohne Bluthochdruck, und insbesondere bei denjenigen mit einem LDL-Cholesterinwert von unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.

In der Skandinavischen Simvastatin-Survival-Studie (4S) wurde die Wirksamkeit einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit KHK und Gesamtcholesterinausgangswerten von 212 - 309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l) beurteilt. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder einem zurückliegenden Myocardinfarkt (MI) mit Diät, Standardtherapie und entweder Simvastatin 20 - 40 mg/Tag (n = 2.221) oder Placebo (n = 2.223) über eine mittlere Dauer von 5,4 Jahren behandelt. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko eines KHK-Todes war um 42 % vermindert (absolute Risikoreduktion 3,5 %). Simvastatin senkte außerdem das Risiko, schwerwiegende koronare Ereignisse zu erleiden (KHK-Tod plus im Krankenhaus verifizierter und stummer, nichtfataler MI) um 34 %. Darüber hinaus senkte Simvastatin signifikant das Risiko letaler, wie auch nicht-letaler zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall und transitorische, ischämische Attacken) um 28 %. Hinsichtlich der nicht-kardiovaskulären Mortalität bestand zwischen den Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied.

Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nich tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nich tödliche Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12.063 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse:

20 mg Simvastatin (n =1.553; 25.7 %) vs. 80 mg Simvastatin (n = 1.477; 24.5 %); RR 0,94, 95 % KI: 0,88 - 1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im verlauf der Studie LDL-C 0,35 ± 0,01 mmol/L. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.

Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte Hyperlipidämie In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin 10, 20, 40 und 80 mg täglich bei Patienten mit Hypercholesterinämie lag die durchschnittliche Minderung des LDL-C jeweils bei 30, 38, 41 bzw. 47 %. In Studien mit Patienten mit kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie unter Behandlung mit Simvastatin 40 mg und 80 mg betrug die mittlere Reduktion der Triglyceride 28 bzw. 33 % (Placebo: 2 %), und die mittlere Erhöhung des HDL-C lag bei 13 bzw. 16 % (Placebo: 3 %).

Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterinwert >189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.

Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL-Cholesterinwertes um 36,8 % (Plazebo:

1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Simvastatin ist ein inaktives Lacton, das in vivo leicht zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert wird, einem potenten Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hydrolyse findet hauptsächlich in der Leber statt; der Hydrolyse-Anteil im menschlichen Plasma ist sehr gering.

Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jungendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor

Absorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und durchläuft eine ausgeprägte Firstpass-Extraktion in der Leber. Die Extraktion in der Leber hängt vom hepatischen Blutfluss ab. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Es hat sich herausgestellt, dass die Verfügbarkeit der Beta-Hydroxysäure im systemischen Kreislauf nach einer oralen Dosis Simvastatin unter 5 % der Dosis lag. Die höchste Plasmakonzentration der aktiven Inhibitoren wird ungefähr 1 - 2 Stunden nach Verabreichung von Simvastatin erreicht.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme wirkt sich nicht auf die Resorption aus.

Die Pharmakokinetik von Einzel- und Mehrfachdosen von Simvastatin zeigte, dass nach mehrfacher Dosierung keine Akkumulation des Arzneimittels zu erkennen war.

Verteilung

Die Proteinbindung von Simvastatin und seines aktiven Metaboliten liegt bei > 95 %. Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Die Hauptmetaboliten von Simvastatin, die im menschlichen Plasma vorkommen, sind die Beta-Hydroxysäure und vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Verabreichung von radioaktivem Simvastatin an Menschen wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin ausgeschieden und 60 % über die Faeces. Die in den Faeces enthaltene Menge entspricht dem gallengängigen Anteil der Substanz, wie auch dem nicht resorbierten Arzneimittel. Nach einer intravenösen Injektion des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten lag dessen Halbwertszeit bei durchschnittlich 1,9 Stunden. Durchschnittlich nur 0,3 % der intravenösen Dosis wurden als Inhibitoren im Urin ausgeschieden.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller tierexperimenteller Studien zur Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Karzinogenität bestehen keine anderen Risiken für den Patienten, als die, die aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären. In den höchsten von Ratte und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Laktose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose (E 460) Vorverkleisterte Stärke (Mais) Butylhydroxyanisol (E 320)

Butylhydroxytoluen (E321)

Ascorbinsäure (E 300)

Citronensäure (E 330)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Talkum (E 553b)

Magnesiumstearat (E 470b)

Tablettenüberzug:

Hypromellose (E 464)

Eisen-oxid, rot (E 172)

Eisen-oxid, gelb (E 172)

Triethylcitrat (E 1505)

Titandioxid (E 171)

Talkum (E 553b)

Povidon K-30

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminiumblisterpackung(en).

Packungsgrößen: 10, 20, und 28 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen fur die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Straße 8-10 13435 Berlin Tel.: +49 30 71094-4200 Fax: +49 30 71094-4250

8. ZULASSUNGSNUMMER

Simvastatin bioeq pharma 10 mg Filmtabletten Simvastatin bioeq pharma 20 mg Filmtabletten Simvastatin bioeq pharma 40 mg Filmtabletten

70762.00. 00

70763.00. 00

70764.00. 00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

19.11.2012

10.    STAND DER INFORMATION

03/2015

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