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Simvastatin Bluefish 10 Mg Filmtabletten


Fachinformation


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Simvastatin Bluefish 10 mg Filmtabletten

Simvastatin Bluefish 20 mg Filmtabletten

Simvastatin Bluefish 40 mg Filmtabletten

Simvastatin Bluefish 80 mg Filmtabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Filmtablette enthält 10 mg Simvastatin

Jede Filmtablette enthält 20 mg Simvastatin

Jede Filmtablette enthält 40 mg Simvastatin

Jede Filmtablette enthält 80 mg Simvastatin


Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat

Eine Filmtablette enthält 70 mg Lactose-Monohydrat.

Eine Filmtablette enthält 140 mg Lactose-Monohydrat.

Eine Filmtablette enthält 280 mg Lactose-Monohydrat.

Eine Filmtablette enthält 560 mg Lactose-Monohydrat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Filmtablette.


Simvastatin Bluefish 10 mg Tabletten:

Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „A“ auf einer Seite und „01“ auf der anderen Seite.


Simvastatin Bluefish 20 mg Tabletten:

Hellrosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „A“ auf einer Seite und „02“ auf der anderen Seite.


Simvastatin Bluefish 40 mg Tabletten:

Rosa, runde und bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „A“ auf einer Seite und „03“ auf der anderen Seite.


Simvastatin Bluefish 80 mg Tabletten:

Rosa, kapselförmige und bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „A“ auf einer Seite und „04“ auf der anderen Seite.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Hypercholesterinämie

Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie oder kombinierten (gemischten) Dyslipidämie begleitend zu einer Diät, wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen (z. B. körperliches Training, Gewichtsabnahme) allein nicht ausreichen.


Zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie begleitend zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder wenn solche Maßnahmen nicht geeignet sind.


Kardiovaskuläre Prävention


Zur Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei Patienten mit manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind. Begleitend zur Korrektur anderer Risikofaktoren und kardioprotektiver Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Der Dosierungsbereich ist 5-80 mg pro Tag, oral als Einzeldosis am Abend. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden, bis zu einer Höchstdosis von 80 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die Dosis zu 80 mg wird nur für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen empfohlen.


Hypercholesterinämie

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit Simvastatin Bluefish fortsetzen sollte. Die übliche Anfangsdosis beträgt 10-20 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Patienten, deren LDL-Cholesterin stark gesenkt werden soll (um mehr als 45 %), können mit einer Dosis von 20-40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend beginnen. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.


Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Basierend auf den Ergebnissen einer kontrollierten klinischen Studie beträgt die empfohlene Dosis von Simvastatin entweder 40 mg pro Tag am Abend oder 80 mg pro Tag auf 3 Gaben verteilt, d. h. 20 mg, 20 mg und 40 mg am Abend. Simvastatin sollte bei diesen Patienten begleitend zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese), oder wenn solche Maßnahmen nicht möglich sind, angewendet werden.


Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosis von Simvastatin für Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK, mit oder ohne Hyperlipidämie) beträgt 20 bis 40 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Die medikamentöse Therapie kann gleichzeitig mit Diät und körperlichem Training begonnen werden. Dosisanpassungen – falls erforderlich – sollten wie oben beschrieben durchgeführt werden.


Begleittherapie

Simvastatin Bluefish ist allein oder zusammen mit Gallensäureabsorptionshemmern wirksam. Die Einnahme muss mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Gabe eines Gallensäureabsorptionshemmers erfolgen.


Bei Patienten, die Cyclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder andere Fibrate (außer Fenofibrat) mit Simvastatin Bluefish einnehmen, darf eine Dosis von 10 mg Simvastatin Bluefish pro Tag nicht überschritten werden. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil gleichzeitig mit Simvastatin Bluefish einnehmen, darf eine Dosis von 20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).


Dosierung bei Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich.


Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten Dosen über 10 mg pro Tag sorgfältig erwogen, und, falls erforderlich, mit Vorsicht verordnet werden.


Anwendung bei älteren Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Über die Anwendung des Präparates bei Kindern liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Daher wird Simvastatin Bluefish nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Die übliche empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche, im Alter zwischen 10 und 17 Jahren) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt zu Beginn der Behandlung 10 mg pro Tag als Einzeldosis am Abend. Kinder und Jugendliche sollten vor Beginn der Therapie mit Simvastatin eine cholesterinsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Simvastatin fortgesetzt werden sollte.


Der empfohlene Dosierungsbereich liegt bei 10-40 mg Simvastatin pro Tag; die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg pro Tag. Die jeweilige Dosis ist individuell gemäß den Empfehlungen zur Behandlung von Kindern dem jeweiligen empfohlenen Therapieziel anzupassen (siehe 4.4 und 5.1). Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen durchgeführt werden.


Die Erfahrung mit Simvastatin bei Kindern im vorpubertären Alter ist begrenzt.


4.3 Gegenanzeigen



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Myopathie/Rhabdomyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Simvastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) über das Zehnfache des oberen Normwertes äußert.


Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.


Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer Datenbank klinischer Studien, in welcher 41.050 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, 24.747 davon (etwa 60 %) über einen Zeitraum von mindestens 4 Jahren, lag die Häufigkeit annähernd bei 0,02 % unter 20 mg, bei 0,08 % unter 40 mg und bei 0,53 % unter 80 mg. Bei diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.


Messungen der Kreatininkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.


Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Simvastatin eingestellt werden oder deren Simvastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.


Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, müssen in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:


In solchen Fällen muss das Risiko einer Behandlung gegen einen möglichen Nutzen abgewogen werden; eine klinische Überwachung wird empfohlen. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit einem Fibrat oder Statin aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.


Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und tägliche Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.


Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.


Die Therapie mit Simvastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.


Maßnahmen zur Verringerung des Myopathierisikos aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“)


Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist signifikant erhöht bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit potenten Inhibitoren von CYP3A4 (wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Nefazodon) sowie mit Gemfibrozil, Ciclosporin und Danazol (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).


Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist ebenfalls erhöht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Fibraten oder bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil mit höheren Simvastatindosen (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).


Auch bei Kombination von Diltiazem und 80 mg Simvastatin besteht ein leicht erhöhtes Risiko. Das Myopathierisiko einschließlich Rhabdomyolyse kann durch gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure mit Statinen erhöht sein (siehe„Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).


Folglich ist hinsichtlich der CYP3A4-Inhibitoren eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Außerdem ist Vorsicht angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil, Diltiazem (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).


Gleichzeitiger Genuss von Grapefruitsaft muss während der Behandlung mit Simvastatin vermieden werden.


Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol oder Gemfibrozil sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die kombinierte Anwendung von Simvastatin mit Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination nicht überwiegt.

Vor Gabe von anderen Fibraten (außer Fenofibrat), Niacin, Ciclosporin oder Danazol mit 10 mg Simvastatin pro Tag sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“)


Bei der Verordnung von Fenofibrat oder Niacin (≥1g/Tag) mit Simvastatin ist Vorsicht angebracht, da jedes dieser Arzneimittel bei Monotherapie eine Myopathie verursachen kann.


Die Kombination von Simvastatin in höheren Dosen als 20 mg pro Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).


Wenn eine Kombinationsbehandlung unabdingbar ist, müssen Patienten, die mit Fusidinsäure und Simvastatin behandelt werden, engmaschig überwacht werden (siehe „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Es kann eine vorübergehende Einstellung der Behandlung mit Simvastatin erwogen werden.


Wirkungen auf die Leber

Bei einigen erwachsenen Patienten, die Simvastatin erhielten, sind in klinischen Studien persistierende Erhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert) der Serum-Transaminasen aufgetreten. Nach Unterbrechung oder Absetzen der Therapie mit Simvastatin fielen die Transaminasenwerte bei diesen Patienten gewöhnlich wieder langsam auf die Ausgangswerte ab.


Leberfunktionstests werden vor Beginn der Behandlung empfohlen und danach, wenn klinisch angezeigt. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 80 mg eingestellt wurden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor der Dosiserhöhung, 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 80 mg und danach regelmäßig (z. B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte denjenigen Patienten gelten, die erhöhte Transaminasen entwickeln; bei diesen Patienten sollten die Bestimmungen umgehend wiederholt und dann häufiger durchgeführt werden.


Wenn die Transaminasenerhöhungen weiter fortschreiten, insbesondere wenn sie bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte Simvastatin abgesetzt werden.


Das Produkt sollte mit Vorsicht bei Patienten eingesetzt werden, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen.


Wie bei anderen Lipidsenkern wurden unter der Therapie mit Simvastatin mäßige Erhöhungen der Serum-Transaminasen beobachtet (auf weniger als den dreifachen oberen Normwert). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Simvastatin auf, waren häufig vorübergehend und nicht von irgendwelchen Symptomen begleitet; ein Abbruch der Therapie war nicht erforderlich.


Interstitielle Pneumopathie

Zu einigen Statinen wurde vor allem unter Langzeittherapie über Einzelfälle von interstitieller Pneumopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Anzeichen der Erkrankung gehören Dyspnoe, Husten ohne Auswurf sowie Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust, Fieber). Im Falle des Verdachts auf eine interstitielle Pneumopathie ist die Anwendung von Statinen abzubrechen.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter zwischen 10 und 17 Jahren wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei heranwachsenden Jungen, Tanner-Stadium II und darüber, sowie bei Mädchen, mindestens 1 Jahr nach der Menarche, untersucht. Die mit Simvastatin behandelten Patienten wiesen ein Nebenwirkungsprofil auf, das im Allgemeinen dem Profil der mit Plazebo behandelten Patienten entsprach. Dosierungen über 40 mg wurden an dieser Population nicht untersucht.In dieser limitierten kontrollierten Studie gab es keine Anzeichen für Auswirkungen auf das Größenwachstum oder die sexuelle Entwicklung bei heranwachsenden Jungen und Mädchen, ebenso wenig wurden Veränderungen an der Dauer des Menstruationszyklus bei Mädchen beobachtet (siehe 4.2, 4.8 und 5.1). Heranwachsende Mädchen sollten für die Dauer der Therapie mit Simvastatin auf geeignete Verhütungsmethoden hingewiesen werden (siehe 4.3 und 4.6). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.


Sonstiger Bestandteil

Das Produkt enthält Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.


Pharmakodynamische Wechselwirkungen


Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können:


Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit Fibraten und Niacin (Nikotinsäure) (> 1 g/Tag) erhöht. Mit Gemfibrozil besteht außerdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zur Pharmakovigilanz und Pharmakokinetik zur Verfügung.


Pharmakokinetische Wechselwirkungen


In der folgenden Tabelle sind für den verschreibenden Arzt Empfehlungen für interagierende Arzneimittel zusammengefasst (weitere Einzelheiten sind im Text enthalten; siehe auch „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“, „Gegenanzeigen“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe

Verordnungsempfehlungen

Potente CYP3A4-Inhibitoren:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol, Fluconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir)

Nefazodon

Kontraindiziert mit Simvastatin

Gemfibrozil

Zu vermeiden, falls aber notwendig, 10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Andere Fibrate (außer Fenofibrat)

10 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Amiodaron

Verapamil

20 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Diltiazem

40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschreiten

Fusidinsäure

Die Patienten sind engmaschig zu überwachen. Es kann eine vorübergehende Einstellung der Behandlung mit Simvastatin erwogen werden.

Grapefruitsaft

Während der Einnahme von Simvastatin Grapefruitsaft vermeiden


Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin


Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P4503A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P4503A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin. Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir) und Nefazodon. Die gleichzeitige Gabe von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatinsäure (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.


Eine gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, und Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden.

Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil, Diltiazem (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Ciclosporin

Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Daher sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, vergrößert Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktasehemmern. Die Vergrößerung der AUC für Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf die Hemmung von CYP3A4 zurückzuführen.


Danazol

Das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Gabe von Danazol mit höheren Dosen von Simvastatin erhöht (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Gemfibrozil

Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Amlodipin

In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe von Amlodipin zu einer 1,4-fachen Erhöhung der Spitzenkonzentration (Cmax) und einer 1,3-fachen Erhöhung der gesamten Exposition (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)) der aktiven Metaboliten von Simvastatin, ohne seine cholesterinsenkende Wirkung zu beeinträchtigen. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht bekannt.


Amiodaron und Verapamil

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron oder Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). In einer laufenden klinischen Studie wurde bei 6 % der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron erhielten, über eine Myopathie berichtet.


Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine ca. 1%ige Myopathieinzidenz bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Simvastatin und Verapamil erhielten. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe mit Verapamil zu einer 2,3-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron oder Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.


Diltiazem

Eine Analyse der verfügbaren Daten aus klinischen Studien zeigte eine ca. 1%ige Myopathieinzidenz bei Patienten, die 40 mg oder 80 mg Simvastatin und Diltiazem erhielten. Unter einer Dosierung von 40 mg Simvastatin wurde das Myopathierisiko nicht durch die gleichzeitige Einnahme mit Diltiazem erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe mit Diltiazem zu einer 2,7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.


Fusidinsäure

Gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen, einschließlich Simvastatin kann das Myopathierisiko erhöhen. Es sind Einzelfälle einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang Simvastatin gemeldet worden. Es kann eine vorübergehende Einstellung der Behandlung mit Simvastatin erwogen werden. Wenn eine Kombinationsbehandlung unabdingbar ist, müssen Patienten, die mit Fusidinsäure und Simvastatin behandelt werden, engmaschig überwacht werden (siehe „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P4503A4. Genuss großer Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7-fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führten ebenso zu einer 1,9-fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.


Colchicin

Es liegen Berichte über eine Myopathie bei gleichzeitiger Gabe von Colchicin und Simvastatin vor, die Daten sind jedoch begrenzt.


Rifampicin

Da Rifampicin P450 3A4 induziert, sollten Patienten, die eine Langzeittherapie mit Rifampicin (z. B. Behandlung der Tuberkulose) zusammen mit Simvastatin erhalten, ihre Plasmacholesterinspiegel überwachen lassen. Eine entsprechende Anpassung der Simvastatindosierung kann notwendig sein, um eine zufriedenstellende Senkung der Lipidspiegel sicherzustellen. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden wurde die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Simvastatinsäure bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin um 93 % reduziert.


Wirkungen von Simvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Simvastatin übt keine inhibitorische Wirkung auf Cytochrom P4503A4 aus. Daher wird auch keine Wirkung von Simvastatin auf die Plasmakonzentrationen von über CYP3A4 metabolisierter Substanzen erwartet.


Orale Antikoagulanzien

In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20-40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate: Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind.


Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“).


Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Mit Simvastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor.

In einer Analyse von ca. 200 Schwangerschaften, die im ersten Trimenon gegenüber Simvastatin oder einem anderen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor exponiert waren, war die Inzidenz kongenitaler Anomalien jedoch vergleichbar der der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine 2,5-fache oder höhere Zunahme kongenialer Anomalien im Vergleich zu der für eine Gesamtpopulation erwarteten Häufigkeit ausschließen zu können.


Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Simvastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Simvastatin die fetalen Spiegel von Mevalonat senken, welches eine Vorstufe in der Biosynthese von Cholesterin ist.


Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Therapien während einer Schwangerschaft normalerweise kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Simvastatin darf daher nicht von Frauen angewendet werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Die Behandlung mit Simvastatin muss unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet oder definitiv ausgeschlossen ist(siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, und aufgrund des Potentials für schwerwiegende nachteilige Wirkungen bei Säuglingen, dürfen Frauen, die Simvastatin einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Simvastatin besitzt keinen oder zu vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.


4.8 Nebenwirkungen


Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurden, wurden anhand einer Bewertung der Inzidenzraten in großangelegten, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien wie (HPS) und der (4S) mit 20.536 bzw. 4.444 Patienten zugeordnet (siehe Abschnitt 5.1). In HPS wurden nur Myalgie und Anstiege der Serum-Transaminasen und des CK-Wertes sowie schwerwiegende Nebenwirkungen dokumentiert. In 4S wurden alle unten aufgelisteten Ereignisse berichtet. Inzidenzraten, die für Simvastatin in diesen Studien denen von Plazebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse mit möglichem Kausalzusammenhang zur Therapie wurden unter „selten“ eingeordnet.


In HPS (siehe Abschnitt 5.1) erhielten 20.536 Patienten entweder 40 mg Simvastatin/Tag (n = 10.269) oder Plazebo (n = 10.267). Das Sicherheitsprofil der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten war über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren mit dem der Plazebo-Gruppe vergleichbar. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (Simvastatin-Gruppe 4,8 % vs. Plazebo-Gruppe 5,1 %).Myopathie trat bei weniger als 0,1 % der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten auf.


Die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen (auf mehr als den dreifachen oberen Normwert; bestätigt durch eine Wiederholung des Tests) betrug 0,21 % (n = 21) bei den mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten und 0,09 % (n = 9) bei den mit Plazebo behandelten Patienten.


Die Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse sind wie folgt angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10),

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000),

sehr selten (< 1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Anämie


Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich:Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume;

Depressionen, Gedächtnisverlust


Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie, periphere Polyneuropathie


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten:Fälle von interstitieller Pneumopathie, vor allem unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Selten: Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis


Leber- und Gallenerkrankungen:

Selten: Hepatitis/Ikterus

Sehr selten: Leberversagen


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Selten: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Selten: Myopathie (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4), Myalgie, Muskelkrämpfe, Myositis, Polymyositis


Erkrankungen der Geschlechtsorgane:

Gelegentlich:Sexuelle Dysfunktion


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Selten: Asthenie


Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Angioödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumataica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, Arthritis und Arthralgie, Urtikaria, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und allgemeines Krankheitsgefühl.


Untersuchungen:

Selten: Erhöhungen der Serum-Transaminasen (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, γ-Glutamyltranspeptidase) (siehe Abschnitt 4.4 Wirkungen auf die Leber), der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte im Serum (siehe Abschnitt 4.4).


Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor. (Siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).


4.9 Überdosierung


Einige Fälle von Überdosierung wurden bisher berichtet. Die höchste eingenommene Dosis betrug 3,6 g. Bei keinem der Patienten kam es zu Folgeerscheinungen. Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung. In diesem Fall sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktasehemmer

ATC-Code: C10A A01


Nach oraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lalton, in der Leber zur entsprechenden aktiven Betahydroxysäure hydrolysiert. Diese ist ein potenter Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase). Hierbei handelt es sich um ein Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, einen frühen und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese des Cholesterins katalysiert.


Sowohl bei normalen als auch bei erhöhten Ausgangswerten führt Simvastatin zu einer Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. LDL entsteht aus very-low-density protein (VLDL) und wird überwiegend über den hoch affinen LDL-Rezeptor abgebaut. Der LDL-senkende Wirkmechanismus von Simvastatin beruht wahrscheinlich sowohl auf der Abnahme der Konzentration von VLDL-Cholesterin als auch auf einer Induktion von LDL-Rezeptoren, also sowohl auf einer verminderten Produktion als auch auf einem verstärkten Abbau von LDL-Cholesterin. Die Konzentration von Apolipoprotein B nimmt bei der Behandlung mit Simvastatin ebenfalls deutlich ab. Simvastatin bewirkt zudem einem mäßigen Anstieg des HDL-Cholesterins sowie eine Abnahme der Triglyzeride im Plasma. Insgesamt resultiert aus diesen Veränderungen eine Abnahme des Verhältnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und LDL- zu HDL-Cholesterin.


Hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder bestehende koronare Herzkrankheit


In der Heart Protection Study (HPS) wurden die Effekte einer Therapie mit Simvastatin an 20.536 Patienten (40-80 Jahre) mit oder ohne Hyperlipidämie, mit koronarer Herzkrankheit, anderen Gefäßverschlusskrankheiten oder Diabetes mellitus beurteilt. In dieser Studie wurden über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren 10.269 Patienten mit 40 mg Simvastatin pro Tag und 10.267 mit Plazebo behandelt. Bei Studienbeginn hatten 6.793 (33 %) Patienten LDL-Cholesterinwerte unter 116 mg/dl; 5.063 (25 %) hatten Werte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl; und 8.680 (42 %) hatten Werte über 135 mg/dl.


Die Behandlung mit 40 mg Simvastatin/Tag reduzierte im Vergleich zu Plazebo das Gesamtmortalitätsrisiko signifikant (1.328 [12,9 %] mit Simvastatin behandelte Patienten vs. 1.507 [14,7 %] Patienten unter Plazebo; p = 0,0003), was auf einer Reduktion der KHK-Mortalität um 18 % beruht (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolute Risikoreduktion 1,2 %). Die Senkung der Mortalitätsrate nicht kardiovaskulärer Ursache war nicht statistisch signifikant. Simvastatin senkte ebenfalls das Risiko für schwere koronare Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod durch KHK) um 27 % (p < 0,0001). Simvastatin reduzierte erforderliche gefäßchirurgische Eingriffe am Herzen (einschließlich Bypass-OP oder perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie) um 30 % (p < 0,0001) sowie erforderliche periphere und andere nicht koronare revaskulisierende Eingriffe um 16 % (p = 0,006). Simvastatin senkte das Risiko für Schlaganfälle um 25 % (p < 0,0001), was auf einer Senkung des Risikos für ischämische Schlaganfälle um 30 % (p < 0,0001) beruht. Zusätzlich senkte Simvastatin in der Subgruppe der Diabetiker das Risiko für die Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen einschließlich peripherer revaskulisierender Eingriffe (chirurgischer Eingriff oder Angioplastie), Amputation der unteren Extremitäten oder Geschwüre an den Beinen um 21 % (p = 0,0293). Die proportionale Risikoreduktion war für alle Subgruppen von Patienten vergleichbar, einschließlich Patienten ohne KHK, aber mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder peripherer Gefäßerkrankung, Männern und Frauen, älteren oder jüngeren Patienten als 70 Jahre bei Studienbeginn, mit und ohne Hypertonie, und auch besonders jene mit Ausgangswerten von LDL-Cholesterin unter 3,0 mmol/l bei Studieneinschluss.


In der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) wurde der Effekt einer Therapie mit Simvastatin auf die Gesamtmortalität bei 4.444 Patienten mit KHK sowie Gesamtcholesterinausgangswerten von 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) untersucht. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Patienten mit Angina pectoris oder vorangegangenem Myokardinfarkt (MI) über eine mittlere Behandlungsdauer von 5,4 Jahren mit Diät und Standardtherapie sowie entweder Simvastatin 20-40 mg/Tag (n = 2.221) oder Plazebo (n = 2.223) therapiert. Simvastatin senkte das Mortalitätsrisiko um 30 % (absolute Risikoreduktion 3,3 %). Das Risiko der KHK-Mortalität wurde um 42 % (absolute Risikoreduktion 3,5 %) reduziert. Ebenfalls verminderte Simvastatin das Risiko, ein schwerwiegendes koronares Ereignis (KHK-Mortalität oder im Krankenhaus bestätigter und stummer, nicht tödlicher MI) zu erleiden, um 34 %. Des Weiteren reduzierte Simvastatin das Risiko für tödliche oder nicht tödliche zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken) signifikant um 28 %. Hinsichtlich der nicht kardiovaskulären Mortalität gab es zwischen den beiden Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied.


Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Hypercholesterinämie

In Vergleichsstudien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Simvastatin an Patienten mit Hypercholesterinämie führte eine Behandlung mit 10, 20, 40 und 80 mg pro Tag zu mittleren Senkungen von LDL-Cholesterin um 30 %, 38 %, 41 % und 47 %. In Studien zur kombinierten (gemischten) Hyperlipidämie führte die Behandlung von 40 mg und 80 mg Simvastatin zu mittleren Senkungen der Triglyzeride um 28 % bzw. 33 % (Plazebo: 2 %) und zu mittleren Anstiegen von HDL-Cholesterin um 13 % bzw. 16 % (Plazebo: 3 %).


Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre)

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten 175 Patienten (99 Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, 76 Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (heFH) über einen Zeitraum von 24 Wochen (Basisstudie) randomisiert Simvastatin oder Plazebo. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie waren ein LDL--Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Ausgangswert zwischen 160 und 400 mg/dl sowie mindestens ein Elternteil mit einem LDL--Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinwert >189 mg/l. Die Dosierung von Simvastatin (täglich als Einzeldosis am Abend) betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. In einer 24-wöchigen Studienerweiterung wurden 144 Patienten zur Fortsetzung der Therapie ausgewählt. Diese erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.


Simvastatin verringerte die Plasmakonzentrationen von LDL--Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, Triglyzeriden und Apo B signifikant. Die Ergebnisse der Studienerweiterung nach der 48. Woche waren vergleichbar mit den Ergebnissen der Basisstudie. Nach 24-wöchiger Behandlung lag der mittlere LDL--Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinwert in der Gruppe, die Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielt, bei 124,9 mg/dl (Schwankungsbereich: 64,0-289,0 mg/dl), im Vergleich dazu in der Plazebo-Gruppe bei 207,8 mg/dl (Schwankungsbereich: 128,0-334,0 mg/dl).


Nach 24-wöchiger Behandlung mit Simvastatin (mit im 8-wöchigen Abstand ansteigenden Dosierungen von 10, 20 und 40 mg pro Tag) führte die Einnahme von Simvastatin zu einer Senkung des mittleren LDL--Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinwertes um 36,8 % (Plazebo: 1,1 % Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert), des Apo B um 32,4 % (Plazebo: 0,5 %) und der mittleren Triglyzeridwerte um 7,9 % (Plazebo: 3,2 %) sowie zu einer Erhöhung der HDL--High-Density- Lipoprotein-Cholesterinwerte um 8,3 % (Plazebo: 3,6 %). Die positiven Langzeitauswirkungen von Simvastatin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Kindern mit heFH sind nicht bekannt.


Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Simvastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter vor.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Simvastatin, ein inaktives Lakton, wird in vivo schnell zur entsprechenden Betahydroxysäure, einem potenten Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert. Die Hydrolyse findet vor allem in der Leber statt; im menschlichen Plasma verläuft sie sehr langsam.


Die Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften wurde an Erwachsenen durchgeführt. Für Kinder und Jungendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.


Resorption

Beim Menschen wird Simvastatin gut resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber – abhängig vom Blutfluss in der Leber. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Betahydroxysäure nach einer oralen Simvastatindosis betrug im systemischen Kreislauf weniger als 5 % der Dosis. Die maximale aktive Inhibitorkonzentration im Plasma tritt ca. 1-2 Stunden nach der Gabe von Simvastatin auf. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.


Die Pharmakokinetik bei einmaliger und mehrfacher Gabe von Simvastatin zeigte, dass die wiederholte Verabreichung des Arzneimittels nicht zu einer Akkumulation führt.


Verteilung

Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind beim Menschen zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.


Elimination

Simvastatin ist ein Substrat von CYP 3A4 (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.5). Die im menschlichen Plasma vorhandenen Hauptmetaboliten von Simvastatin umfassen die Betahydroxysäure sowie vier weitere wirksame Metaboliten. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten Simvastatins an Probanden wurden innerhalb von 96 Stunden 13 % der Radioaktivität im Urin und 60 % in den Fäzes wiedergefunden. Letztere Menge steht sowohl für resorbierte Anteile, die über die Galle ausgeschieden werden, als auch für nicht resorbierte Substanz. Nach intravenöser Injektion des Betahydroxysäure-Metaboliten betrug seine Halbwertszeit ca. 1,9 Stunden; nur durchschnittlich 0,3 % der i.v. Dosis wurden im Urin als Inhibitoren ausgeschieden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf konventionellen tierexperimentellen Studien zu Pharmakodynamik, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen sich keine anderen Risiken für den Patienten ableiten als jene, die aufgrund des pharmakologischen Mechanismus zu erwarten wären.In den höchsten von Ratten und Kaninchen vertragenen Dosen rief Simvastatin keine fetalen Missbildungen hervor und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern:


Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101 und 112)

Ascorbinsäure

Citronensäure-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)


Filmüberzug:


Opadry pink 20A54239 bestehend aus

Hyprolose

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) (Für 10 und 20 mg)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172) (Für 10, 20, 40 und 80 mg)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Die Tabletten sind in PVC/PE/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt.


Packungsgrößen:

10 mg, 20 mg, 40 mg: 30, 50 und 100 Filmtabletten

80 mg: 50 und 100 Filmtabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. Inhaber der Zulassung


Bluefish Pharmaceuticals AB

Torsgatan 11

111 23 Stockholm

Schweden


Mitvertrieb

Bluefish Pharma GmbH

Im Leuschnerpark 4

64347 Griesheim

Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412



8. Zulassungsnummern


10 mg: 72747.00.00

20 mg: 72748.00.00

40 mg: 72749.00.00

80 mg: 72750.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung


12. Mai 2009


10. Stand der Information


06/2010


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


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